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Otulfi
Otulfi
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Otulfi: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Otulfi 130 mg concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 130 mg di ustekinumab in 26 mL (5 mg/mL).
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano, che lega interleuchina (IL)- 12/23, prodotto in una linea di cellule ovariche di criceto cinese, usando la tecnologia di DNA ricombinante.
Eccipiente(i) con effetti noti
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Questo medicinale contiene 10,4 mg di polisorbato 80 per ogni flaconcino da 26 ml equivalente a 0,4 mg/ml.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione La soluzione è limpida, da incolore a leggermente marrone‑gialla.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Malattia di Crohn nei pazienti adulti
Otulfi è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o ad un antagonista del TNFα.
Malattia di Crohn nei pazienti pediatrici
Otulfi è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di almeno 40 kg di peso affetti da malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo, che hanno avuto una risposta inadeguata o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o biologica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Otulfi concentrato per soluzione per infusione deve essere usato sotto la guida e la supervisione di medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Crohn.
Otulfi concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzato solo per la dose di induzione endovenosa.
Posologia
Adulti
Malattia di Crohn
Il trattamento con Otulfi deve essere iniziato con una singola dose per via endovenosa in base al peso corporeo. La soluzione per infusione deve essere composta dal numero di flaconcini di Otulfi 130 mg come specificato nella tabella 1 (vedere paragrafo 6.6 per la preparazione).
Tabella 1. Dose endovenosa iniziale di Otulfi
| Peso corporeo del paziente al momento della somministrazione | Dose raccomandataa | Numero di flaconcini di Otulfi 130 mg |
|---|---|---|
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg a ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
a Approssimativamente 6 mg/kg
La prima dose per via sottocutanea deve essere somministrata alla settimana 8 dopo la dose per via endovenosa. Per la posologia del successivo regime di dosaggio per via sottocutanea, vedere paragrafo 4.2 dell’RCP di Otulfi soluzione per iniezione in siringa preriempita.
Anziani (≥ 65 anni)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale ed epatica
Ustekinumab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla dose da somministrare.
Popolazione pediatrica
Malattia di Crohn nei pazienti pediatrici (pazienti di almeno 40 kg di peso)
Il trattamento con OTULFI deve essere iniziato con una singola dose per via endovenosa definita in base al peso corporeo. La soluzione per infusione deve essere composta utilizzando un numero di flaconcini di OTULFI 130 mg come specificato nella Tabella 2 (vedere paragrafo 6.6 per la preparazione).
Tabella 2 Dose endovenosa iniziale di OTULFI
| Peso corporeo del paziente al momento della somministrazione | Dose raccomandataa | Numero di flaconcini di OTULFI 130 mg |
|---|---|---|
| ≥ 40 kg a ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg a ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
a Circa 6 mg/kg
La prima dose per via sottocutanea deve essere somministrata alla settimana 8 dopo la dose per via endovenosa. Per la posologia del successivo regime di dosaggio per via sottocutanea, vedere paragrafo 4.2 dell’RCP di OTULFI soluzione per iniezione (flaconcino) e soluzione per iniezione in siringa preriempita.
La sicurezza e l’efficacia di ustekinumab per il trattamento della malattia di Crohn nei pazienti pediatrici con peso inferiore ai 40 kg al non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Otulfi 130 mg è esclusivamente per uso endovenoso. Deve essere somministrato in un periodo di almeno un’ora.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione attiva, clinicamente rilevante (per esempio tubercolosi attiva; vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.
Ustekinumab può aumentare il rischio di contrarre infezioni e di riattivare quelle latenti.
Negli studi clinici e in uno studio osservazionale post-marketing in pazienti affetti da psoriasi, sono state osservate gravi infezioni batteriche, fungine e virali nei pazienti in terapia con ustekinumab (vedere paragrafo 4.8).
In pazienti trattati con ustekinumab sono state riportate infezioni opportunistiche, inclusa la riattivazione della tubercolosi, altre infezioni batteriche opportunistiche (incluse infezione da micobatteri atipici, meningite da Listeria, polmonite da Legionella e nocardiosi), infezioni micotiche opportunistiche, infezioni virali opportunistiche (inclusa encefalite causata da herpes simplex 2) e infezioni parassitarie (inclusa toxoplasmosi oculare).
Occorre usare cautela, quando si prende in considerazione l’impiego di Otulfi in pazienti affetti da un’infezione cronica o con anamnesi positiva per infezione ricorrente (vedere paragrafo 4.3).
Prima di iniziare il trattamento con Otulfi, tutti i pazienti devono essere valutati per escludere la presenza di infezione da tubercolosi. Otulfi non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva (vedere paragrafo 4.3). È necessario iniziare il trattamento dell’infezione latente da tubercolosi prima di somministrare Otulfi. Occorre valutare l’opportunità di intraprendere una terapia anti- tubercolare prima di iniziare Otulfi, nei pazienti con un’anamnesi positiva per tubercolosi latente o attiva, nei quali non è possibile confermare un adeguato percorso terapeutico. I pazienti che sono in terapia con Otulfi, devono essere attentamente monitorati per individuare segni e sintomi di tubercolosi attiva, durante e dopo il trattamento.
È necessario informare i pazienti di richiedere una consulenza medica, se osservano segni e sintomi che possono essere indice di un’infezione in corso. Se un paziente sviluppa un’infezione grave, è necessario monitorarlo attentamente e Otulfi non deve essere somministrato fino a che l’infezione non si risolve.
Neoplasie
Gli immunosoppressori come ustekinumab possono aumentare il rischio di insorgenza di neoplasie. Alcuni pazienti, cui è stato somministrato ustekinumab in corso di studi clinici e in uno studio osservazionale post-marketing in pazienti affetti da psoriasi, hanno sviluppato neoplasie cutanee e non cutanee (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di neoplasie può essere più elevato nei pazienti affetti da psoriasi che sono stati trattati con altri medicinali biologici durante il decorso della loro malattia.
Non sono stati condotti studi clinici che hanno incluso pazienti con un’anamnesi positiva per neoplasie o in cui il trattamento con ustekinumab è continuato nonostante l’insorgenza di neoplasie in corso di studio. Occorre quindi usare cautela quando si prende in considerazione il trattamento con Otulfi in questi pazienti.
Tutti i pazienti, in particolare quelli con una età superiore ai 60 anni, pazienti con una storia clinica di prolungata terapia immunosoppressiva o con una storia di trattamento PUVA, devono essere monitorati per la comparsa di carcinoma cutaneo (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni di ipersensibilità sistemica e respiratoria
Sistemica
Nell’esperienza post-marketing sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi, in alcuni casi anche alcuni giorni dopo il trattamento. Si sono verificati anafilassi ed angioedema. Nel caso in cui si manifestino una reazione anafilattica o altre reazioni di ipersensibilità gravi, deve essere istituita una terapia adeguata e deve essere interrotta la somministrazione di Otulfi (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni correlate all’infusione
Nell’ambito degli studi clinici sono state osservate reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.8). In ambito post-commercializzazione sono state riportate gravi reazioni correlate all’infusione, comprese reazioni anafilattiche all’infusione medesima. Se si osserva una reazione grave o potenzialmente letale, deve essere istituto un trattamento adeguato e l’uso di ustekinumab deve essere interrotto.
Respiratoria
Durante l’uso post-approvazione di ustekinumab sono stati riportati casi di alveolite allergica, polmonite eosinofila e polmonite organizzata non infettiva. In seguito alla somministrazione da una a tre dosi, le manifestazioni cliniche includevano tosse, dispnea e infiltrati interstiziali. Esiti gravi hanno incluso insufficienza respiratoria e ospedalizzazione prolungata. Sono stati riportati miglioramenti dopo l’interruzione di ustekinumab e anche, in alcuni casi, dopo la somministrazione di corticosteroidi. Se è stata esclusa un’infezione e la diagnosi è confermata, interrompere l’uso di ustekinumab e istituire un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.8).
Eventi cardiovascolari
In uno studio osservazionale post-marketing sono stati osservati eventi cardiovascolari compresi infarto miocardico e accidente cerebrovascolare in pazienti affetti da psoriasi esposti a ustekinumab. I fattori di rischio per le malattie cardiovascolari devono essere valutati regolarmente durante il trattamento con Otulfi.
Si raccomanda di non somministrare vaccini virali o batterici vivi (come il bacillo di Calmette e Guérin, BCG) in concomitanza con il trattamento con Otulfi. Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti cui siano stati somministrati recentemente vaccini virali o batterici vivi. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da vaccini vivi in pazienti in trattamento con ustekinumab. Prima di somministrare un vaccino virale o batterico vivo, il trattamento con Otulfi deve essere interrotto per almeno 15 settimane dopo l’ultima somministrazione e può essere ripreso non prima di 2 settimane dopo la vaccinazione. Il medico che prescrive la terapia, è tenuto a consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del vaccino, per avvalersi di ulteriori dati e indicazioni in merito all’uso concomitante di agenti immunosoppressivi post-vaccinazione.
La somministrazione di vaccini vivi (come il vaccino BCG) a bambini esposti a ustekinumab in utero non è raccomandata per dodici mesi dopo la nascita o fino a quando i livelli sierici di ustekinumab del bambino non sono rilevabili (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). In caso di un chiaro beneficio clinico per il singolo bambino, la somministrazione di un vaccino vivo può essere presa in considerazione prima, se i livelli sierici di ustekinumab del bambino non sono rilevabili. I pazienti in terapia con Otulfi possono essere trattati contemporaneamente con vaccini inattivati o non vivi.
Il trattamento a lungo termine con Otulfi non sopprime la risposta immunitaria umorale al polisaccaride pneumococcico o al vaccino contro il tetano (vedere paragrafo 5.1).
Terapia immunosoppressiva concomitante
La sicurezza e l’efficacia di ustekinumab in associazione ad altri immunosoppressori, compresi gli agenti biologici o la fototerapia, non sono state valutate negli studi sulla psoriasi. Negli studi clinici sull’artrite psoriasica, l’uso concomitante di MTX non ha dimostrato influenzare la sicurezza o l’efficacia di ustekinumab. Negli studi sulla malattia di Crohn, l’uso concomitante di immunosoppressori o di corticosteroidi non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di ustekinumab. È necessario usare cautela quando si prende in considerazione l’uso concomitante di altri immunosoppressori e Otulfi, o quando si proviene da un trattamento con altri immunosoppressori biologici (vedere paragrafo 4.5).
Immunoterapia
Ustekinumab non è stato valutato in pazienti che sono stati sottoposti a immunoterapia per le allergie. Non è noto se Otulfi possa avere effetti sull’immunoterapia per le allergie.
Gravi condizioni della pelle
Nei pazienti con psoriasi, la dermatite esfoliativa è stata riportata dopo il trattamento con ustekinumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con psoriasi a placche possono sviluppare psoriasi eritrodermica, con sintomi che possono essere clinicamente indistinguibili dalla dermatite esfoliativa, come decorso naturale della malattia. Come parte del monitoraggio dei pazienti con psoriasi, i medici devono prestare attenzione ai sintomi della psoriasi eritrodermica o della dermatite esfoliativa. Se si verificano questi sintomi, deve essere instituita una terapia appropriata. Otulfi deve essere interrotto se si sospetta una reazione al farmaco.
Condizioni correlate al lupus
In pazienti trattati con ustekinumab sono stati riportati casi di condizioni correlate al lupus, inclusi lupus eritematoso cutaneo e sindrome simil-lupoide. In caso di lesioni, specialmente in aree della pelle esposte al sole o in presenza di artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un medico. Se viene confermata la diagnosi di condizione correlata al lupus, ustekinumab deve essere interrotto, e deve essere avviato un trattamento adeguato.
Popolazioni speciali
Anziani (≥ 65 anni)
Complessivamente non sono state osservate differenze nell’efficacia o sicurezza di ustekinumab in pazienti con età superiore o uguale a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani nell’ambito di studi clinici nelle indicazioni approvate, tuttavia il numero di pazienti di età superiore o uguale a 65 anni non è sufficiente per determinare se essi rispondono in maniera differente rispetto ai pazienti più giovani. A causa della maggiore incidenza di infezioni nella popolazione anziana in generale, deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti anziani.
Contenuto di sodio
Otulfi contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente "senza sodio". Otulfi è tuttavia diluito in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione. Questo deve essere preso in considerazione per i pazienti a dieta controllata di sodio (vedere paragrafo 6.6).
Polisorbato 80 (E433)
Questo medicinale contiene 10,4 mg di polisorbato 80 per ogni flaconcino da 26 ml, equivalente a 0,4 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. In questo contesto, devono essere considerati i pazienti con allergie note.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente a Otulfi.
La somministrazione di vaccini vivi (come il vaccino BCG) a bambini esposti a ustekinumab in utero non è raccomandata per dodici mesi dopo la nascita o fino a quando i livelli sierici di ustekinumab del bambino non sono rilevabili (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). In caso di un chiaro beneficio clinico per il singolo bambino, la somministrazione di un vaccino vivo può essere presa in considerazione prima, se i livelli sierici di ustekinumab del bambino non sono rilevabili.
Nelle analisi di farmacocinetica nella popolazione di pazienti degli studi di Fase 3, è stato esaminato l’effetto dei medicinali concomitanti più comunemente usati nei pazienti affetti da psoriasi (compresi paracetamolo, ibuprofene, acido acetilsalicilico, metformina, atorvastatina, levotiroxina) sul profilo farmacocinetico di ustekinumab. Non è stata riscontrata alcuna interazione con questi medicinali somministrati in concomitanza. La base di questa analisi è stata la presenza di almeno 100 pazienti (> 5% della popolazione in studio), trattati in concomitanza con questi medicinali per almeno il 90% del periodo dello studio. La farmacocinetica di ustekinumab non è stata influenzata dall’uso concomitante di MTX, FANS, 6-mercaptopurina, azatioprina e corticosteroidi orali nei pazienti con artrite psoriasica, malattia di Crohn, né da una precedente esposizione ad agenti anti-TNFα nei pazienti con artrite psoriasica o malattia di Crohn.
I risultati di uno studio in vitro e di uno studio di fase 1 in soggetti con malattia di Chron attiva non indicano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti che assumono in concomitanza substrati del CYP450 (vedere paragrafo 5.2).
Negli studi sulla psoriasi, non sono stati valutati i profili di sicurezza e di efficacia di ustekinumab, somministrato in associazione ad immunosoppressori, compresi agenti biologici o fototerapia. Negli studi sull’artrite psoriasica, l’uso concomitante di MTX non sembra influenzare la sicurezza e l’efficacia di ustekinumab. Negli studi sulla malattia di Crohn, l’uso concomitante di immunosoppressori o di corticosteroidi non sembra influenzare la sicurezza o l’efficacia di ustekinumab (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili
Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 15 settimane dopo la sospensione dello stesso.
I dati raccolti in modo prospettico, provenienti da un numero moderato di gravidanze, in seguito all’esposizione a ustekinumab con esiti noti, tra cui più di 450 gravidanze esposte durante il primo trimestre, non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nel neonato.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Tuttavia, l’esperienza clinica è limitata. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Otulfi in gravidanza.
Ustekinumab attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero di bambini nati da pazienti trattate con ustekinumab durante la gravidanza. L’impatto clinico di questo fenomeno non è noto, tuttavia il rischio di infezione nei bambini esposti a ustekinumab in utero potrebbe essere maggiore dopo la nascita. La somministrazione di vaccini vivi (come il vaccino BCG) a bambini esposti a ustekinumab in utero non è raccomandata per dodici mesi dopo la nascita o fino a quando i livelli sierici di ustekinumab del bambino non sono rilevabili (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In caso di un chiaro beneficio clinico per il singolo bambino, la somministrazione di un vaccino vivo può essere presa in considerazione prima, se i livelli sierici di ustekinumab del bambino non sono rilevabili.
Allattamento
Dati limitati provenienti dalla letteratura pubblicata suggeriscono che ustekinumab sia escreto nel latte materno in quantità molto ridotte. Non è noto se ustekinumab sia assorbito a livello sistemico dopo l’ingestione. Data la capacità di ustekinumab di scatenare reazioni avverse nei lattanti, la decisione se interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento e fino a 15 settimane dopo la sua sospensione, o la somministrazione della terapia con Otulfi deve essere presa prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento con Otulfi per la madre.
Fertilità
Gli effetti di ustekinumab sulla fertilità umana non sono stati valutati (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Otulfi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni con ustekinumab (> 5%) nelle fasi controllate degli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica, sulla malattia di Crohn e sulla colite ulcerosa negli adulti sono state nasofaringite e mal di testa. La maggior parte è stata ritenuta lieve e non è stato necessario interrompere la terapia oggetto di studio.
Le reazioni avverse più gravi che sono state riportate con ustekinumab sono reazioni di ipersensibilità gravi inclusa l’anafilassi (vedere paragrafo 4.4). Il profilo di sicurezza complessivo è risultato simile per i pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, malattia di Crohn e colite ulcerosa.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
I dati di sicurezza di seguito riportati riflettono l’esposizione ad ustekinumab negli adulti in 14 studi clinici di fase II e fase III, che hanno coinvolto 6 710 pazienti (4 135 con psoriasi e/o artrite psoriasica, 1 749 con malattia di Crohn e 826 pazienti con colite ulcerosa). Questo include l’esposizione a ustekinumab nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici in pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, malattia di Chron o colite ulcerosa per almeno 6 mesi (4 577 pazienti) o almeno 1 anno (3 648 pazienti). 2 194 pazienti con psoriasi, malattia di Crohn o colite ulcerosa sono stati esposti per almeno 4 anni mentre 1 148 pazienti con psoriasi o malattia di Chron sono stati esposti per almeno 5 anni..
La Tabella 3 riporta una lista delle reazioni avverse riscontrate negli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica, sulla malattia di Crohn e sulla colite ulcerosa negli adulti, cosi come le reazioni avverse riportate durante l’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse al farmaco sono state elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), Raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), Molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3. Lista delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza: reazione avversa |
|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, sinusite Non comune: cellulite, infezioni dentali, herpes zoster, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori, infezione micotica vulvovaginale |
| Disturbi del sistema immunitario |
Non comune: reazioni di ipersensibilità (inclusi eruzione cutanea, orticaria) Raro: reazioni di ipersensibilità gravi (inclusi anafilassi, angioedema) |
| Disturbi psichiatrici | Non comune: depressione |
| Patologie del sistema nervoso | Comune: capogiro, cefalea Non comune: paralisi facciale |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comune: dolore orofaringeo Non comune: congestione nasale Raro: alveolite allergica e polmonite eosinofila Molto raro: polmonite in via di organizzazione* |
| Patologie gastrointestinali | Comune: diarrea, nausea, vomito |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Comune: prurito Non comune: psoriasi pustolosa, esfoliazione cutanea, acne Raro: dermatite esfoliativa, vasculite da ipersensibilità Molto raro: pemfigoide bolloso, lupus eritematoso cutaneo |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune: dolore dorsale, mialgia, artralgia Molto raro: sindrome simil-lupoide |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune: stanchezza, eritema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione Non comune: reazioni in sede di iniezione (compresi emorragia, ematoma, indurimento, tumefazione e prurito), astenia |
* Vedere paragrafo 4.4, Reazioni di ipersensibilità sistemica e respiratoria.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Infezioni
In alcuni studi controllati con placebo, condotti in pazienti affetti da psoriasi, artrite psoriasica, malattia di Crohn e colite ulcerosa, la frequenza di infezione o di infezione grave è stata analoga fra i pazienti trattati con ustekinumab e quelli trattati con placebo. Nella fase di trattamento con placebo in questi studi clinici, la frequenza di infezione è stata 1,36 per anno-paziente di follow-up nei pazienti in terapia con ustekinumab e 1,34 in quelli che hanno ricevuto placebo. Casi di infezioni gravi si sono verificati nella misura di 0,03 per anno-paziente di follow-up nei pazienti trattati con ustekinumab(30 infezioni gravi in 930 anni-paziente di follow-up) e di 0,03 in pazienti trattati con placebo (15 infezioni gravi in 434 anni-paziente di follow-up) (vedere paragrafo 4.4).
Nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici sulla psoriasi, sulla artrite psoriasica, sulla malattia di Crohn e sulla colite ulcerosa, che rappresentano 15 227 anni-paziente di esposizione a ustekinumab in 6 710 pazienti, il follow-up mediano era 1,2 anni; 1,7 anni per gli studi sulla malattia psoriasica,0,6 anni per gli studi sulla malattia di Crohn e 2,3 anni per gli studi sulla colite ulcerosa. La frequenza di infezione è stata 0,85 per anno-paziente di follow-up nei pazienti trattati con ustekinumab e la frequenza delle infezioni gravi è stata 0,02 per anno-paziente di follow-up nei pazienti in terapia con ustekinumab (289 infezioni gravi in 15 227 anni-paziente di follow-up) e le infezioni gravi riportate comprendevano polmonite, ascesso anale, cellulite, diverticolite, gastroenterite e infezioni virali.
Negli studi clinici, i pazienti con tubercolosi latente che sono stati trattati contemporaneamente con isoniazide non hanno sviluppato tubercolosi.
Neoplasie
Nelle fasi controllate con placebo degli studi clinici sulla psoriasi, sull’artrite psoriasica, sulla malattia di Crohn e sulla colite ulcerosa, l’incidenza delle neoplasie, escluso il carcinoma cutaneo non melanoma, è stata 0,11 per 100 anni-paziente di follow-up per quanto riguarda i pazienti trattati con ustekinumab (1 paziente su 929 anni-paziente di follow-up) rispetto a 0,23 per i pazienti trattati con placebo (1 paziente su 434 anni-paziente di follow-up). L’incidenza del carcinoma cutaneo non melanoma è stata 0,43 per 100 anni-paziente di follow-up per i pazienti in terapia con ustekinumab (4 pazienti su 929 anni-paziente di follow-up) rispetto a 0,46 per i pazienti trattati con placebo (2 pazienti su 433 anni-paziente di follow-up).
Nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici sulla psoriasi, sulla artrite psoriasica, sulla malattia di Crohn e sulla colite ulcerosa, che rappresentano 15 205 anni-paziente di esposizione a ustekinumab in 6 710 pazienti, il follow-up mediano era 1,2 anni; 1,7 anni per gli studi sulla malattia psoriasica, 0,6 anni per gli studi sulla malattia di Crohn e 2,3 anni per gli studi sulla colite ulcerosa. Sono state riportate neoplasie, escluso il carcinoma cutaneo non melanoma, in 76 pazienti su 15 205 anni-paziente di follow-up (incidenza dello 0,50 per 100 anni-paziente di follow-up per pazienti trattati con ustekinumab). L’incidenza di neoplasie riportata in pazienti trattati con ustekinumab è paragonabile all’incidenza attesa nella popolazione generale (tasso di incidenza standardizzato = 0,94 [intervallo di confidenza al 95%: 0,73, 1,18], corretto per età, sesso e razza). Le neoplasie, diverse dal carcinoma cutaneo non-melanoma, osservate con maggiore frequenza sono state cancro della prostata, melanoma, cancro del colon-retto, e carcinoma mammario. L’incidenza del carcinoma cutaneo non-melanoma è stata 0,46 per 100 anni-paziente di follow-up per i pazienti trattati con ustekinumab (69 pazienti su 15 165 anni- paziente di follow-up). Il rapporto tra i pazienti con tumori della pelle a cellule basali rispetto a cellule squamose (3:1) è comparabile con il rapporto atteso nella popolazione generale (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni di ipersensibilità e da infusione
Negli studi di induzione endovenosa in malattia di Crohn e in colite ulcerosa non sono stati riportati eventi di anafilassi o altre reazioni severe all’infusione a seguito della somministrazione della singola dose per via endovenosa. In questi studi, il 2,2% dei 785 pazienti trattati con placebo e l’1,9% dei 790 pazienti trattati con la dose raccomandata di ustekinumab hanno riportato eventi avversi verificatisi durante o entro un’ora dall’infusione. Nell’esperienza post-marketing sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione, incluse reazioni anafilattiche all’infusione (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Pazienti pediatrici a partire dai 6 anni di età con psoriasi a placche
La sicurezza di ustekinumab è stata studiata in due studi di fase 3 su pazienti pediatrici con psoriasi a placche da moderata a severa. Il primo studio ha interessato 110 pazienti con età compresa tra i 12 e 17 anni trattati fino a 60 settimane, mentre il secondo studio ha interessato 44 pazienti con età compresa tra i 6 e gli 11 anni trattati fino a 56 settimane. In generale, gli eventi avversi riportati in questi due studi relativi ai dati sulla sicurezza fino a 1 anno erano simili a quelli osservati negli studi precedenti condotti sugli adulti con psoriasi a placche.
Pazienti pediatrici di almeno 40 kg di peso con malattia di Crohn
La sicurezza di ustekinumab è stata studiata in uno studio di fase 1 ed in uno studio di fase 3 su pazienti pediatrici con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo. Il periodo di osservazione è stato rispettivamente fino alla settimana 240 e alla settimana 52. Complessivamente il profilo di sicurezza in questa coorte (n = 71) era simile a quello osservato negli studi precedenti condotti sugli adulti con malattia di Crohn.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Dosi singole del medicinale fino a 6 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa in studi clinici, senza osservare la comparsa di tossicità limitante la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per riscontrare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente una terapia sintomatica adeguata.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori dell’interleuchina, codice ATC: L04AC05.
Otulfi è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.
Meccanismo d’azione
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano che lega con specificità la proteina p40, subunità condivisa delle interleuchine (IL)-12 e IL-23, citochine umane. Ustekinumab inibisce l’attività biologica di IL-12 e di IL-23 umane, impedendo il legame di p40 con la proteina recettoriale IL-12Rβ1 espressa sulla superficie delle cellule immunitarie. Ustekinumab non può legarsi a IL-12 o a IL-23 che sono già legate ai recettori IL-12Rβ1 presenti sulla superficie cellulare. Quindi, è improbabile che ustekinumab contribuisca alla citotossicità complemento-mediata o anticorpo- mediata delle cellule con i recettori di IL-12 e/o IL-23. IL-12 e IL-23 sono citochine eterodimeri secrete da cellule attivate presentanti l’antigene, come macrofagi e cellule dendritiche ed entrambe le citochine partecipano all’attività immunitaria; IL-12 stimola le cellule natural killer (NK) e conduce la differenziazione delle cellule T CD4+ verso il fenotipo T helper 1 (Th1), IL-23 induce il pathway del T helper 17 (Th17). Tuttavia, la regolazione anomala di IL-12 e IL-23 è stata associata a patologie immuno-mediate, come la psoriasi, l’artrite psoriasica e la malattia di Crohn.
Attraverso il legame alla subunità p40 condivisa di IL-12 e IL-23, ustekinumab può esercitare i suoi effetti clinici nella psoriasi, nell’artrite psoriasica e nella malattia di Crohn, interrompendo i pathway citochinici di Thl e Th17, che sono cruciali per la patologia di queste malattie.
Nei pazienti con malattia di Crohn, il trattamento con ustekinumab ha comportato una diminuzione degli indici infiammatori tra cui la proteina C-reattiva (PCR) e la calprotectina fecale durante la fase di induzione; tale riduzione è stata poi mantenuta per tutta la fase di mantenimento. La PCR è stata valutata durante lo studio di estensione e le riduzioni osservate durante il mantenimento sono state generalmente mantenute fino alla settimana 252.
Immunizzazione
Durante l’estensione a lungo termine dello Studio 2 sulla psoriasi (PHOENIX 2), i pazienti adulti trattati con ustekinumab per almeno 3,5 anni hanno mostrato risposte anticorpali simili sia per il polisaccaride pneumococcico che per il vaccino contro il tetano come un gruppo di controllo di pazienti psoriasici trattati con farmaci non sistemici. Una simile proporzione di pazienti adulti ha sviluppato livelli protettivi di anticorpi anti-pneumococco e anti-tetano e i titoli anticorpali erano simili tra i pazienti trattati con ustekinumab e i pazienti del gruppo di controllo.
Efficacia clinica
Malattia di Crohn
La sicurezza e l’efficacia di ustekinumab sono state valutate in tre studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in pazienti adulti affetti da malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] = indice di attività della malattia di Crohn ≥ 220 e ≤ 450). Il programma di sviluppo clinico consisteva in due studi di induzione endovenosa di 8 settimane (UNITI-1 e UNITI-2) seguito da uno studio randomizzato di sospensione di mantenimento di 44 settimane per via sottocutanea (IM-UNITI) consistente in 52 settimane di terapia.
Gli studi di induzione hanno coinvolto 1 409 pazienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). L’endpoint primario di entrambi gli studi di induzione è stata la percentuale di soggetti in risposta clinica (definita come riduzione dell’indice CDAI di ≥ 100 punti) alla settimana 6. I dati di efficacia sono stati raccolti e analizzati fino alla settimana 8 per entrambi gli studi. Dosi concomitanti di corticosteroidi orali, immunomodulatori, aminosalicilati ed antibiotici sono stati consentiti e il 75% dei pazienti ha continuato a ricevere almeno uno di questi farmaci. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola somministrazione endovenosa di una dose raccomandata variabile in base al peso di circa 6 mg/kg (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2), o di una dose fissa di 130 mg di ustekinumab, o di placebo alla settimana 0.
I pazienti in UNITI-1 non hanno risposto o erano intolleranti alla precedente terapia anti-TNFα. Circa il 48% dei pazienti non ha risposto ad una precedente terapia con un anti-TNFα e il 52% non ha risposto a precedenti terapie con 2 o 3 anti-TNFα. In questo studio, il 29,1% dei pazienti ha avuto una iniziale risposta inadeguata (non-responders primari), il 69,4% ha risposto, ma “ha perso la risposta” (non-responders secondari), e il 36,4% erano intolleranti alle terapie anti-TNFα.
I pazienti in UNITI-2 hanno fallito almeno una terapia convenzionale, inclusi i corticosteroidi o gli immunomodulatori, ed erano o anti-TNFα naïve (68,6%) o avevano ricevuto in precedenza, ma non fallito, la terapia anti-TNFα (31,4%).
Sia in UNITI-1 che in UNITI-2, una percentuale significativamente superiore di pazienti era in risposta clinica e in remissione nel gruppo trattato con ustekinumab rispetto al placebo (Tabella 4). Le risposte cliniche e le remissioni sono state significative fin dalla settimana 3 nei pazienti trattati con ustekinumab e hanno continuato a migliorare fino alla settimana 8. In questi studi di induzione, l’efficacia è stata maggiore e meglio mantenuta nel gruppo con la dose variabile rispetto al gruppo con la dose di 130 mg e il dosaggio variabile è quindi raccomandato per l’induzione endovenosa.
Tabella 4. Induzione della risposta clinica e di remissione in UNITI-1 e UNITI-2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
|---|---|---|---|---|
| Placebo N = 247 | Dose raccomandata di ustekinumab N = 249 | Placebo N = 209 |
Dose raccomandata di ustekinumab N = 209 |
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| Remissione clinica, settimana 8 | 18 (7,3%) | 52 (20,9%)a | 41 (19,6%) | 84 (40,2%)a |
|
Risposta clinica (100 punti), settimana 6 |
53 (21,5%) | 84 (33,7%)b | 60 (28,7%) | 116 (55,5%)a |
|
Risposta clinica (100 punti), settimana 8 |
50 (20,2%) | 94 (37,8%)a | 67 (32,1%) | 121 (57,9%)a |
|
Risposta 70 punti, settimana 3 |
67 (27,1%) | 101 (40,6%)b | 66 (31,6%) | 106 (50,7%)a |
|
Risposta 70 punti, settimana 6 |
75 (30,4%) | 109 (43,8%)b | 81 (38,8%) | 135 (64,6%)a |
La remissione clinica è definita come indice CDAI < 150; La risposta clinica è definita come riduzione dell’indice CDAI di almeno 100 punti o dall’essere in remissione clinica Risposta 70 punti è definita come riduzione dell’indice CDAI di almeno 70 punti
* fallimenti anti-TNFα
** fallimenti della terapia convenzionale
a p < 0,001
b p < 0,01
Lo studio di mantenimento (IM-UNITI), ha valutato 388 pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica di 100 punti alla settimana 8 di induzione con ustekinumab negli studi UNITI-1 ed UNITI-2. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere un regime di mantenimento per via sottocutanea di 90 mg di ustekinumab ogni 8 settimane o di 90 mg di ustekinumab ogni 12 settimane o placebo per 44 settimane (per la posologia di mantenimento raccomandata, vedere paragrafo 4.2 dell’RCP di Otulfi soluzione per iniezione in siringa preriempita).
Una percentuale significativamente più alta di pazienti ha mantenuto la remissione clinica e la risposta clinica nei gruppi trattati con ustekinumab rispetto al gruppo placebo alla settimana 44 (vedere tabella 5).
Tabella 5. Mantenimento della risposta clinica e della remissione in IM-UNITI (Settimana 44; 52 settimane dall’inizio della dose di induzione)
|
Placebo* N = 1315 |
90 mg di ustekinumab ogni 8 settimane N = 1285 |
90 mg di ustekinumab ogni 12 settimane N = 1295 |
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|---|---|---|---|
| Remissione clinica | 36% | 53%a | 49%b |
| Risposta clinica | 44% | 59%b | 58%b |
| Remissione clinica senza corticosteroidi | 30% | 47%a | 43%c |
| Remissione clinica nei pazienti: | |||
| in remissione all’inizio della terapia di mantenimento | 46% (36/79) | 67% (52/78)a | 56% (44/78) |
| che hanno partecipato (o partecipanti) allo studio CRD3002 | 44% (31/70) | 63% (45/72)c | 57% (41/72) |
| anti-TNF α naïve | 49% (25/51) | 65% (34/52)c | 57% (30/53) |
| che hanno partecipato (o partecipanti) allo studio CRD30011 | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) |
La remissione clinica è definita come indice CDAI < 150; La risposta clinica è definita come riduzione del CDAI di almeno 100 punti o dall’essere in remissione clinica * Il gruppo placebo era costituito da pazienti che erano in risposta a ustekinumab e sono stati randomizzati a ricevere placebo all’inizio della terapia di mantenimento.
† I pazienti che erano in risposta clinica di 100 punti di ustekinumab all’inizio della terapia di mantenimento ‡ I pazienti che hanno fallito la terapia convenzionale, ma non la terapia anti-TNFα
§ I pazienti che sono refrattari/intolleranti agli anti-TNFα a p < 0,01
b p < 0,05
c nominalmente significativa (p < 0,05)
Nel IM-UNITI, 29 di 129 pazienti non hanno mantenuto la risposta a ustekinumab quando trattati ogni 12 settimane e sono stati autorizzati ad aggiustare la dose per ricevere ustekinumab ogni 8 settimane. La perdita di risposta è stata definita con un indice CDAI ≥ 220 punti e un aumento di ≥ 100 punti dell’indice CDAI dal basale. In questi pazienti, la remissione clinica è stata raggiunta nel 41,4% dei pazienti 16 settimane dopo l’aggiustamento della dose.
I pazienti che non hanno avuto una risposta clinica dopo induzione con ustekinumab alla settimana 8 negli studi di induzione UNITI-1 ed UNITI-2 (476 pazienti) sono entrati nella parte non-randomizzata dello studio di mantenimento (IM-UNITI) e hanno ricevuto una iniezione sottocutanea di 90 mg di ustekinumab. Otto settimane dopo, il 50,5% dei pazienti ha raggiunto una risposta clinica e ha continuato a ricevere la dose di mantenimento ogni 8 settimane; tra questi pazienti con dose di mantenimento continuata, la maggioranza ha mantenuto risposta (68,1%) e ha raggiunto la remissione (50,2%) alla settimana 44, in percentuali che erano simili ai pazienti che inizialmente hanno risposto all’induzione con ustekinumab.
Dei 131 pazienti che hanno risposto a ustekinumab nella fase di induzione, e che sono stati randomizzati nel gruppo placebo all’inizio dello studio di mantenimento, 51 successivamente non hanno risposto e hanno ricevuto 90 mg di ustekinumab per via sottocutanea ogni 8 settimane. La maggior parte dei pazienti che ha perso la risposta e ha ripreso ustekinumab, lo ha fatto entro 24 settimane dall’infusione di induzione. Di questi 51 pazienti, il 70,6% ha raggiunto la risposta clinica e il 39,2% ha raggiunto la remissione clinica 16 settimane dopo aver ricevuto la prima dose sottocutanea di ustekinumab.
In IM-UNITI, i pazienti che avevano completato lo studio fino alla settimana 44 erano idonei a continuare il trattamento in un’estensione dello studio. Tra i 567 pazienti che hanno preso parte all’estensione dello studio e che sono stati trattati con ustekinumab, la remissione e la risposta clinica sono state generalmente mantenute fino alla settimana 252 sia per i pazienti che avevano fallito le terapie con anti-TNF sia per coloro che avevano fallito le terapie convenzionali.
Non sono state riscontrate problematiche di sicurezza in questa estensione dello studio con un massimo di 5 anni di trattamento nei pazienti con malattia di Crohn.
Endoscopia
L’aspetto endoscopico della mucosa è stato valutato in un sotto-studio in 252 pazienti eleggibili con attività di malattia endoscopica al basale. L’endpoint primario era la variazione dal valore basale del Simplified Endoscopic Disease Severity Score per la malattia di Crohn (SES-CD), un indice composito dei 5 segmenti ileo-colici di presenza / dimensioni delle ulcere, percentuale di superficie mucosa coperta da ulcere, percentuale di superficie mucosa affetta da eventuali altre lesioni e presenza / tipo di restringimento / stenosi. Alla settimana 8, dopo una singola dose di induzione per via endovenosa, il cambiamento dell’indice SES-CD è stato maggiore nel gruppo ustekinumab (n = 155, variazione media = -2.8) rispetto al gruppo placebo (n = 97, variazione media = -0.7, p = 0,012).
Risposta nella malattia fistolizzante
In un sottogruppo di pazienti con fistole drenanti al basale (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dei pazienti trattati con ustekinumab ha ottenuto una risposta dopo 44 settimane (definita come ≥ riduzione del 50% rispetto al basale nello studio di induzione nel numero di fistole drenanti) rispetto a 5/11 (45,5%) esposto al placebo.
Qualità della vita correlata alla salute
La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata mediante l’Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) e il questionario SF-36. Alla settimana 8, i pazienti trattati con ustekinumab hanno mostrato miglioramenti clinici maggiori e statisticamente significativi dell’indice totale IBDQ e SF-36 Mental Component Summary Score sia in UNITI-1 ed UNITI-2, e SF-36 Physical Component Summary Score in UNITI-2, rispetto al placebo. Questi miglioramenti sono stati generalmente mantenuti meglio nei pazienti trattati con ustekinumab nello studio IM-UNITI fino alla settimana 44 rispetto al placebo. Il miglioramento della qualità della vita correlata alla salute è stato generalmente mantenuto durante l’estensione fino alla settimana 252.
Immunogenicità
Durante il trattamento con ustekinumab, possono svilupparsi anticorpi anti-ustekinumab, di cui la maggior parte è di tipo neutralizzante. La formazione di anticorpi anti-ustekinumab è associata a un aumento della clearance di ustekinumab nei pazienti con malattia di Crohn. Non è stata osservata alcuna riduzione dell’efficacia. Non esiste una correlazione apparente tra la presenza di anticorpi anti- ustekinumab e l’insorgenza di reazioni al sito di iniezione.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente ustekinumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Malattia di Crohn nei pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia di ustekinumab è stata valutata in 48 pazienti pediatrici di almeno 40 kg di peso attraverso un’analisi ad interim condotta nell’ambito di uno studio multicentrico di fase 3 (UNITI-Jr) per pazienti pediatrici con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a severo (definito sulla base di un punteggio dell’Indice di attività della malattia di Crohn nei pazienti pediatrici [PCDAI] > 30) per un periodo di trattamento di 52 settimane (8 settimane di induzione e 44 settimane di trattamento di mantenimento). I pazienti inclusi nello studio non avevano risposto in modo adeguato oppure erano risultati intolleranti a una precedente terapia biologica o convenzionale per la malattia di Crohn. Lo studio includeva un trattamento di induzione in aperto con una dose singola di ustekinumab per via endovenosa di circa 6 mg/kg (vedere paragrafo 4.2) seguita da un regime di mantenimento per via sottocutanea, randomizzato e in doppio cieco, di 90 mg di ustekinumab somministrato ogni 8 o ogni 12 settimane.
Risultati di efficacia
L’endpoint primario dello studio era la remissione clinica alla settimana 8 (definita come punteggio PCDAI ≤ 10). La percentuale di pazienti che ha raggiunto la remissione clinica è stata del 52,1% (25/48) ed è risultata paragonabile a quella osservata negli studi di fase 3 su ustekinumab condotti negli adulti.
La risposta clinica è stata osservata già alla settimana 3. La percentuale di pazienti in risposta clinica alla settimana 8 (definita come una riduzione dal basale del punteggio PCDAI >12,5 punti con un punteggio PCDAI totale non superiore a 30) è stata del 93,8% (45/48).
La Tabella 6 presenta le analisi per gli endpoint secondari fino alla settimana di mantenimento 44.
Tabella 6: Riassunto degli endpoint secondari fino alla settimana di mantenimento 44
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90 mg di ustekinumab ogni 8 settimane N = 23 |
90 mg di ustekinumab ogni 12 settimane N = 25 |
Numero totale di pazienti N = 48 |
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|---|---|---|---|
| Remissione clinia 2 | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Remissione clinica senza utilizzo di corticosteroidi 1 | 43,5% (10/23) | 60,0% (15/25) | 52,1% (25/48) |
| Remissione clinica per i pazienti che erano in remissione clinica alla settimana 8 2 | 64,3% (9/14) | 54,5% (6/11) | 60,0% (15/25) |
| Risposta clinica 5 | 52,2% (12/23) | 60,0% (15/25) | 56,3% (27/48) |
| Risposta endoscopica | 22,7% (5/22) | 28,0% (7/25) | 25,5% (12/47) |
* La remissione clinica è definite come un punteggio PCDAI ≤10 punti.
§ La remissione senza corticosteroidi è definite come un punteggio PCDAI ≤10 punti e l’assenza di corticosteroidi per almeno 90 giorni prima della settimana M-44.
† La risposta clinica è definite come una riduzione, rispetto al basale, del punteggio PCDAI ≥12.5 punti con un punteggio PCDAI non superiore a 30.
£ La risposta endoscopica è definite come una riduzione dell’indice SES-CD ≥50% o come un indice SES-CD ≤2, in pazienti con un indice SES-CD al basale ≥3.
Aggiustamento della frequenza del dosaggio
I pazienti entrati nel regime di mantenimento, che hanno mostrato una perdita di risposta (LOR) secondo il punteggio PCDAI, sono stati ritenuti idonei ad un aggiustamento della frequenza del dosaggio. I pazienti sono passati da un trattamento ogni 12 settimane a uno ogni 8 settimane, oppure hanno continuato il trattamento ogni 8 settimane (regolazione fittizia). 2 pazienti sono passati a un aggiustamento della frequenza di dosaggio più breve. In questi pazienti, la remissione clinica è stata raggiunta nel 100% (2/2) dei casi 8 settimane dopo la variazione.
Il profilo di sicurezza relativo al regime di dosaggio di induzione e ad entrambi i regimi di dosaggio di mantenimento nella popolazione pediatrica con un peso di almeno 40 kg è comparabile a quello stabilito nella popolazione adulta affetta da malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.8).
Biomarcatori infiammatori sierici e fecali
Alla settimana di mantenimento 44 la variazione media rispetto al basale delle concentrazioni di proteina C-reattiva (CRP) e di calprotectina fecale è stata rispettivamente di -11,17 mg/L (24,159) e di – 538,2 mg/kg (1 271,33).
Qualità della vita correlata allo stato di salute
I punteggi totali di IMPACT-III e tutti i sottodomini (sintomi intestinali, sintomi sistemici correlati alla stanchezza e al benessere) hanno dimostrato miglioramenti clinicamente significativi dopo 52 settimane.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo la dose di induzione endovenosa raccomandata, il picco mediano di concentrazione sierica di ustekinumab osservato 1 ora dopo l’infusione era 126,1 mcg/mL nei pazienti con malattia di Crohn.
Distribuzione
Il volume mediano di distribuzione durante la fase terminale (Vz) in seguito ad un’unica somministrazione per via endovenosa in pazienti affetti da psoriasi era compreso fra 57 e 83 mL/kg.
Biotrasformazione
Non è noto il processo metabolico esatto di ustekinumab.
Eliminazione
La clearance (CL) sistemica mediana in pazienti con psoriasi dopo un’unica somministrazione per via endovenosa era compresa fra 1,99 e 2,34 mL/die/kg.
L’emivita mediana (t1/2) di ustekinumab è stata approssimativamente 3 settimane nei pazienti con malattia di Crohn, psoriasi e/o artrite psoriasica, rimanendo compresa fra 15 e 32 giorni in tutti gli studi sulla psoriasi e sull’artrite psoriasica.
Linearità della dose
L’esposizione sistemica di ustekinumab (Cmax e AUC) è aumentata in misura abbastanza proporzionale alla dose dopo un’unica somministrazione per via endovenosa di dosi comprese fra 0,09 mg/kg e 4,5 mg/kg
Popolazioni speciali
Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi a pazienti affetti da disfunzione renale o epatica. Non sono stati condotti studi clinici specifici con ustekinumab per via endovenosa nei pazienti anziani o pediatrici con peso inferiore a 40 kg.
Nei pazienti con malattia di Crohn, la variabilità della clearance di ustekinumab era influenzata dal peso corporeo, dal livello di albumina sierica, dal sesso e dalla presenza di anticorpi anti ustekinumab, mentre il peso corporeo era la covariata principale che influenzava il volume di distribuzione. Inoltre, nella malattia di Crohn la clearance era influenzata dalla proteina C‑reattiva, dallo stato di fallimento dell’antagonista del TNF e dalla razza (Asiatici vs non Asiatici). L’impatto di queste covariate era entro ±20% del valore tipico o di riferimento del rispettivo parametro PK, per cui non è necessario adeguare la dose a queste covariate. L’uso concomitante di immunomodulatori non ha avuto alcun impatto significativo sulla disposizione di ustekinumab.
Regolazione degli enzimi del CYP450
Gli effetti di IL-12 o IL-23 sulla regolazione degli enzimi del CYP450 sono stati valutati in uno studio in vitro usando epatociti umani, tale studio ha dimostrato che IL-12 e/o IL-23 a livelli di 10 ng/mL non alterano l’attività enzimatica del CYP450 umano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4; vedere paragrafo 4.5).
Lo studio CNTO1275CRD1003, studio di fase 1 in aperto volto a investigare le interazioni tra farmaci, è stato condotto per valutare l’effetto di ustekinumab sull’attività enzimatica del citocromo P450 dopo le dosi di induzione e di mantenimento nei pazienti con malattia di Crohn (n=18). Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi sull’esposizione di caffeina (substrato del CYP1A2), warfarin (substrato del CYP2C9), omeprazolo (substrato del CYP2C19), destrometorfano (substrato del CYP2D6), o midazolam (substrato del CYP3A) quando usati in associazione a ustekinumab al dosaggio raccomandato approvato nei pazienti con malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Le concentrazioni sieriche di ustekinumab nei pazienti pediatrici affetti da malattia di Crohn di almeno 40 kg di peso, trattati con la dose raccomandata in base al peso, erano generalmente paragonabili a quelle della popolazione adulta affetta da malattia di Crohn trattata con la dose definita in base al peso.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo (es. tossicità per gli organi) sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute e di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, comprese valutazioni di safety pharmacology. Negli studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, condotti nelle scimmie cynomolgus, non sono stati osservati effetti avversi sugli indici di fertilità maschile, né difetti alla nascita o tossicità nello sviluppo. Non sono stati osservati effetti avversi sugli indici di fertilità femminile con l’impiego di un anticorpo analogo a IL-12/23 nei topi.
I livelli delle dosi negli studi condotti sugli animali erano fino a circa 45 volte più alti della dose equivalente più elevata che si intendeva somministrare a pazienti affetti da psoriasi. Nelle scimmie questi livelli si sono tradotti in concentrazioni sieriche di picco che erano superiori di 100 volte o più a quelle osservate nell’uomo.
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di ustekinumab, a causa dell’assenza di modelli appropriati di anticorpo privo di reazione crociata a p40 di IL-12/23 nei roditori.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
EDTA sale disodico diidrato (E385) L-istidina L-istidina monoidrocloridrato monoidrato L-metionina Polisorbato 80 (E433) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Otulfi deve essere diluito con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Otulfi non deve essere somministrato in concomitanza nella stessa linea endovenosa con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni Non congelare.
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 15-25 °C. Non rimettere in frigorifero dopo la diluizione.
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3
06.5 Natura e contenuto della confezione
26 mL di soluzione in un flaconcino da 30 mL costituito di vetro di tipo I, chiuso da un tappo di gomma bromobutilica. Otulfi è disponibile in confezioni da 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La soluzione contenuta nel flaconcino di Otulfi non deve essere agitata. La soluzione deve essere ispezionata visivamente per individuare l’eventuale presenza di materiale particolato o decolorazione prima della somministrazione. La soluzione è chiara, da incolore a leggermente marrone‑gialla. Il medicinale non deve essere utilizzato se la soluzione è discromica od opaca, o se è presente del materiale particolato estraneo.
Diluizione:
Otulfi concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito, preparato e infuso da un operatore sanitario con tecnica asettica.
Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Otulfi necessari in base al peso del paziente (vedi paragrafo 4.2, Tabella 1). Ogni flaconcino da 26 mL di Otulfi contiene 130 mg di ustekinumab. Utilizzare solo fiale complete di Otulfi.
Estrarre ed eliminare un volume di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) dalla sacca di infusione da 250 mL pari al volume di Otulfi da aggiungere (eliminare 26 mL di cloruro di sodio per ogni flaconcino di Otulfi necessario, per 2 flaconcini eliminare 52 mL, per 3 flaconcini eliminare 78 mL, per 4 flaconcini eliminare 104 mL).
Prelevare 26 mL di Otulfi da ogni flaconcino necessario e aggiungerlo alla sacca di infusione da 250 mL. Il volume finale nella sacca di infusione deve essere di 250 mL. Mescolare delicatamente.
Controllare visivamente la soluzione diluita prima dell’infusione. Non utilizzare se si osservano visibili particelle opache, scolorimento o particelle estranee.
Infondere la soluzione diluita per un periodo di almeno un’ora. Una volta diluita, l’infusione deve essere completata entro 24 ore dalla diluizione nella sacca da infusione Utilizzare un solo set per infusione con filtro in linea sterile, non pirogenico, a basso legame con le proteine (dimensione dei pori 0,2 micrometri).
Ogni flaconcino è monouso e il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener-Strasse 1 61352 Bad Homburg v.d.Hoehe Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1863/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 25 settembre 2024
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: