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Oxaliplatino May

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Oxaliplatino May: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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OXALIPLATINO MAYNE

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di soluzione ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino.

Flacone da 50mg: ciascun flacone contiene 50 mg di oxaliplatino per la ricostituzione in 10 ml di solvente.

Flacone da 100 mg: ciascun flacone contiene 100 mg di oxaliplatino per la ricostituzione in 20 ml di solvente.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione per infusione.

Polvere bianca o quasi bianca.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (FA) è indicato per il:

trattamento adiuvante dei tumori al colon stadio III (stadio C secondo Duke) dopo resezione completa del tumore primario;

Trattamento del tumore colorettale metastatico.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La preparazione delle soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere condotta da personale specializzato adeguatamente formato con conoscenza del prodotto medicinale utilizzato, in condizioni che garantiscono l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente e in particolare la protezione del personale che manipola i prodotti medicinali, conformemente alla procedura ospedaliera. E’ necessario svolgere l’operazione in un’area riservata a questo scopo. In questa area è proibito fumare, mangiare o bere.

Posologia:

Uso riservato agli adulti :

La dose raccomandata di oxaliplatino come trattamento adiuvante è 85 mg/m² ripetuta ogni 2 settimane per 12 cicli (6 mesi), per via endovenosa.

La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del tumore colorettale metastatico è 85 mg/m² ripetuta ogni 2 settimane, per via endovenosa.

La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere il paragrafo 4.4).

La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine- cioè il fluorouracile (5-FU).

L’oxaliplatino è somministrato in infusione endovenosa della durata di 2-6 ore, in 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) con risultante concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; nella pratica clinica 0,70 mg/ml rappresenta la concentrazione più alta per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m² .

L’oxaliplatino è stato utilizzato in prevalenza in associazione a regimi di infusione continua di 5-fluorouracile. Per il trattamento ogni due settimane, sono stati usati dosaggi di 5-fluorouracile che combinavano bolo e infusione continua.

Popolazioni speciali:

Compromissione della funzionalità renale:

L’oxaliplatino non è stato studiato in pazienti con compromissione di grado severo della funzionalità (vedere il paragrafo 4.3).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato il trattamento può essere iniziato con la dose normale raccomandata (vedere il paragrafo 4.4). Non è necessario modificare la dose nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità renale.

Soggetti con compromissione della funzionalità epatica:

In uno studio di fase I che comprendeva pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disordini epatobiliari sembravano correlati alla progressione della malattia e ai test basali della funzionalità epatica. Durante lo sviluppo clinico non sono stati eseguiti aggiustamenti dei dosaggi nei pazienti con test di funzionalità epatica anormali.

Soggetti anziani:

Non si è osservato nessun aumento di tossicità grave quando oxaliplatino è stato usato, da solo o in associazione a 5-fluorouracile, nei pazienti con più di 65 anni. Ne consegue che non è richiesto nessun adattamento specifico della dose per i pazienti anziani.

Modo di somministrazione:

L’oxaliplatino è somministrato per infusione endovenosa.

La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.

L’infusione di oxaliplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% (50mg/ml) in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere effettuata o per via venosa periferica o per via venosa centrale per una durata di 2-6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere quella di 5-fluorouracile.

In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.

Istruzioni per l’uso:

Prima dell’uso, l’oxaliplatino deve essere ricostituito e poi diluito. Per ricostituire e successivamente diluire la polvere liofilizzata del medicinale deve essere usato come diluente solo glucosio al 5% (50 mg/ml). (Vedere il paragrafo 6.6).

L’oxaliplatino è controindicato nei pazienti:

con un’anamnesi di ipersensibilità all’oxaliplatino o all’eccipiente;

che stanno allattando al seno;

che presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, evidenziata in condizioni basali da neutrofili <2×109/l e/o conta piastrinica <100×109/l;

che soffrono di neuropatia sensoriale periferica con incapacità funzionale antecedente al primo ciclo;

con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

 

04.3 Controindicazioni

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L’uso di oxaliplatino deve essere riservato ai reparti specializzati di oncologia medica e la sua somministrazione deve avvenire sotto il controllo di un medico oncologo qualificato.

Poiché i dati di tollerabilità nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa sono limitati, la somministrazione deve essere subordinata ad una valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente.

In questi casi si deve monitorare molto attentamente la funzionalità renale e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità.

I pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti platino devono essere osservati per l’eventuale comparsa di sintomi allergici. In caso di comparsa di manifestazioni di tipo anafilattico all’oxaliplatino, interrompere immediatamente l’infusione e iniziare un trattamento sintomatico appropriato. E’ controindicata una nuova somministrazione di oxaliplatino.

In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale.

La neurotossicità da oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di associazione con farmaci che presentano una specifica tossicità neurologica. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito.

Nei pazienti che presentano disestesia faringolaringea acuta (vedere il paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l’infusione di 2 ore, la successiva somministrazione di oxaliplatino deve essere effettuata in 6 ore.

In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni:

nel caso in cui i sintomi durino più di sette giorni e siano fastidiosi, la dose seguente di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (in condizioni di metastasi) o a 75 mg/m² (come adiuvante);

se la parestesia, senza disturbo funzionale, persiste fino all’inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (in condizioni di metastasi) o a 75 mg/m² (come adiuvante);

nel caso in cui la parestesia con disturbo funzionale persista fino all’inizio del ciclo successivo l’oxaliplatino deve essere interrotto;

nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l’interruzione della terapia con oxaliplatino, se ne può considerare la ripresa.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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I pazienti devono essere informati del rischio di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Parestesie moderate localizzate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento nel caso di utilizzazione come adiuvante.

Le manifestazioni di tossicità gastrointestinale, quali nausea e vomito, giustificano un trattamento antiemetico profilattico e/o curativo (vedere il paragrafo 4.8).

Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo-paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzionalità renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile.

Al manifestarsi di tossicità di tipo ematologico (neutrofili <1,5×109/l o piastrine <50×109/l), ritardare il ciclo successivo di terapia fino al ritomo dei parametri ematologici a valori accettabili. Eseguire un emocromo con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento con oxaliplatino e prima di ogni ciclo successivo.

I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo il rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile in modo da poter contattare con urgenza il medico curante, per un adeguato trattamento.

Se si verifica mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo deve essere rimandato fino a quando si registra un miglioramento della mucosite/stomatite che diventano di 1 grado o meno e/o fino a che la conta dei neutrofili sia ≥1,5 x109/l.

Quando l’oxaliplatino è somministrato in associazione a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), bisogna effettuare l’usuale aggiustamento di dose in relazione alla tossicità del 5-fluorouracile.

In caso di comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili <1,0×109/l) o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50×109/l), bisogna ridurre la dose di oxaliplatino da 85 a 65 mg/m² (nell’uso in ambito metastatico) o a 75 mg/m² (come adiuvante) in aggiunta alla eventuale riduzione della dose di 5-fluorouracile.

In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale (vedere il paragrafo 4.8).

Nell’evenienza di risultati anormali della funzionalità epatica o di ipertensione portale, che obiettivamente non dipendono dalle metastasi epatiche, dovranno essere valutati i rari casi di malattie vascolari epatiche indotte da farmaco.

Per l’utilizzo nelle donne in stato di gravidanza vedere il paragrafo 4.6.

Effetti genotossici sono stati osservati con oxaliplatino negli studi preclinici. Ne consegue che i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino devono essere avvertiti di non generare un figlio durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di chiedere consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento perché l’oxaliplatino potrebbe avere un effetto inibente la fertilità che potrebbe essere irreversibile.

Durante il trattamento con oxaliplatino le donne non devono restare incinte e devono usare metodi contraccettivi efficaci (vedere il paragrafo 4.6).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non si è osservata nessuna modifica del livello di esposizione a 5-fluorouracile nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile.

In vitro non si è osservato nessuno spiazzamento significativo del legame proteico di oxaliplatino con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel, e sodio valproato.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono ad oggi disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego di oxaliplatino in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata una tossicità sul sistema riproduttivo, ne consegue che non si raccomanda l’uso di oxaliplatino durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di metodi contraccettivi. L’uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo con il consenso della paziente e dopo averla informata in modo adeguato sul rischio per il feto.

Devono essere adottati mezzi contraccettivi adeguati durante e al termine della terapia nei 4 mesi successivi per le donne e nei 6 mesi successivi per gli uomini.

Non è stata studiata l’escrezione nel latte materno. L’oxaliplatino è controindicato durante l’allattamento al seno. L’oxaliplatino può avere un effetto antifertilità (vedere sez. 4.4).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guida o di operare macchinari. Tuttavia, il trattamento con oxaliplatino comporta un rischio maggiore di capogiri, nausea e vomito e di altri sintomi neurologici che influenzano l’andatura e l’equilibrio e che possono in maniera minore o moderata influenzare la capacità di guidare o di operare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Gli eventi avversi di oxaliplatino somministrato in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA) che si sono verificati più frequentemente sono stati a livello gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), a livello ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e dose cumulativa). Nell’insieme, questi eventi avversi sono stati più frequenti e di intensità severa con l’associazione oxaliplatino e 5-FU/FA piuttosto che per 5-FU/FA da soli.

Le frequenze riportate nella tabella seguente derivano da studi clinici in cui l’oxaliplatino è stato utilizzato nel tumore colorettale metastatico e come adiuvante (che hanno incluso rispettivamente 416 e 1108 pazienti trattati con oxaliplatino+5-FU/FA) e da segnalazioni successive all’immissione in commercio.

Le frequenze in questa tabella sono definite usando la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100), rara (≥ 1/10000, ≤ 1/1000), molto rara (≤ 1/10000), non note (che non possono essere calcolate dai dati disponibili).

Maggiori dettagli sono forniti dopo la tabella.

Eventi avversi per Classe di Organo e Sistema MedDRA Molto comuni Comuni Non comuni Rari
Infezioni e infestazioni* Infezione – Rinite
Infezione delle prime vie aeree
Sepsi neutropenica
Patologie del sistema emolinfopoietico – Anemia
– Neutropenia
– Trombocitopenia
– Leucopenia
– Linfopenia
– Neutropenia febbrile – Trombocitopenia autoimmune
– Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario* – Allergia/reazione allergica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione – Anoressia
– Iperglicemia
– Ipokaliemia
– Iponatriemia
– Disidratazione – Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici Depressione
Insonnia
– Nervosismo
Patologie del sistema nervoso* – Neuropatia sensoria periferica
– Disturbi del sensorio
– Disgeusia – Mal di testa
– Capogiri
– Neurite motoria
– Meningismo
– Disartria
Patologie dell’occhio – Congiuntivite
– Visione anormale
– Calo transitorio della acutezza visiva
– Disturbi del campo visivo
– Neurite ottica
Patologie dell’orecchio e del labirinto – Ototossicità – Sordità
Patologie vascolari – Emorragia
– Vampate di calore
– Trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche – Dispnea
– Tosse
– Epistassi
– Embolismo polmonare
– Singhiozzi
– Malattia polmonare insterstiziale
– Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali* – Nausea
– Diarrea
– Vomito
– Stomatite/Mucosite
– Dolore addominale
– Costipazione
– Emorragia rettale
– Dispepsia -Reflusso gastroesofageo
-Ileo paralitico
– Ostruzione intestinale
– Colite, compresa la diarrea da Clostridum difficile
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo – Disturbi cutanei
– Alopecia
– Esfoliazione cutanea (ad es. Sindrome Mano e Piede)
– Rash eritematoso
– Rash
– Iperidrosi
– Alterazioni delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo – Dolore alla schiena – Artralgia
– Dolore alle ossa
Patologie renali e urinarie – Disuria
– Alterazioni della minzione
– Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione – Stanchezza
– Febbre++
– Astenia
– Dolore
– Reazioni nel sito di iniezione+++
– Dolore al torace
Esami diagnostici – Aumento degli enzimi epatici
– Aumento delle fosfatasi alcaline nel sangue
– Aumento della bilirubinemia
– Aumento della lattato deidrogenasi
– Aumento del peso corporeo (in condizioni di adiuvante)
– Aumento della creatininemia
– Calo del peso corporeo (in condizioni di metastasi)

* Consultare la dettagliata sezione in basso
** Consultare il paragrafo 4.4 Avvertenze Speciali e opportune precauzioni d’uso
Reazioni allergiche comuni come il rash cutaneo (in particolare orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni che comprendono broncospasmo, angioedema, ipotensione e shock anafilattico.

++ Molto comune febbre, sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) oppure febbre isolata provocata da meccanismi immunologici.

+++ Lo stravaso può provocare dolore locale e infiammazione che possono essere di grado severo e portare a complicazioni, in particolare quando l’oxaliplatino è infuso in una vena periferica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari:

Molto rare (≤ 1/10.000):

Sindrome ostruttiva epatica sinusoidale, anche nota come malattia epatica veno-occlusiva oppure manifestazioni patologiche correlate a tali alterazioni epatiche, compresa l’epatite peliosica, iperplasia degenerativa nodulare, fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono essere l’ipertensione portale e/o l’aumento delle transaminasi.

Patologie renali ed urinarie:

Molto rare (≤ 1/10.000):

Nefropatia acuta tubulo-interstiziale che causa insufficienza renale acuta.

Tossicità ematologica:

Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5FU/FA85 mg/m² ogni 2 settimane Uso in presenza di metastasi Come adiuvante
Tutti i gradi Gr. 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr. 3 Gr 4
Anemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1
Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2
Neutropenia febbrile 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsi neutropenica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Tossicità digestiva:

Incidenza sul paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5FU/FA85 mg/m² ogni 2 settimane Uso in presenza di metastasi Come adiuvante
Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4
Nausea 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3
Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vomito 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucosite/ Stomatite 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Sono indicati profilassi e/o trattamento con antiemetici potenti.

Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo-paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolar modo in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile (vedere il paragrafo 4.4).

Sistema nervoso::

La tossicità dose limitante di oxaliplatino è di tipo neurologico. Essa comporta una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano nel 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l’altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.

La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale indicano, in funzione della durata dei sintomi, di aggiustare la dose e/o addirittura di interrompere il trattamento (vedere il paragrafo 4.4).

Il disturbo funzionale comprende difficoltà nell’esecuzione dei movimenti fini ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti è circa del 10% per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) e del 20% per una dose complessiva di 1020 mg/m² (12 cicli).

Nella maggioranza dei casi, i segni e i sintomi neurologici migliorano o spariscono completamente con l’interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante dei tumori al colon, a 6 mesi dall’interruzione del trattamento, l’87% dei pazienti non ha avuto sintomi o presenta sintomi lievi. I controlli fino a 3 anni evidenziano che il 3% circa dei pazienti riporta parestesie persistenti localizzate di moderata intensità (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%).

Sono state riportate reazioni neurosensoriali acute (vedere il paragrafo 5.3). Queste reazioni sono riportate entro qualche ora dalla somministrazione e spesso sono scatenate dall’esposizione al freddo. Si possono manifestare come parestesie transitorie, disestesia e ipoestesia. Nel 1% – 2% si manifesta una sindrome acuta di disestesia faringolaringea caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (nessuno stridore o sibilo); sono stati osservati anche sensazione di lingua anormale, disartria e sensazione di pressione al torace. Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, anche senza trattamento i sintomi sono rapidamente reversibili. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza di questa sindrome (vedere il paragrafo 4.4). Occasionalmente sono stati osservati altri sintomi che comprendono spasmo della mandibola/spasmi muscolari/contrazione muscolare – spasmo muscolare/mioclonia dei muscoli involontari e volontari, anomalie del coordinamento. Inoltre, possono associarsi come eventi isolati disfunzioni dei nervi cranici.

Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici come disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermittes. Sono stati segnalati casi isolati di neurite ottica.

Reazioni allergiche:

Incidenza sul paziente (%), in funzione del grado:

Oxaliplatino e 5FU/FA85 mg/m² ogni 2 settimane In presenza di metastasi Come adiuvante
Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4
Reazioni allergiche/Allergia 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6

 

04.9 Sovradosaggio

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Non esistono antidoti noti per l’oxaliplatino. In caso di sovradosaggio ci si può aspettare un’esacerbazione degli effetti indesiderati. Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e instaurare un trattamento sintomatico.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: Altri agenti antineoplastici, composti del platino.

Codice ATC: L01XA03

L’oxaliplatino è un farmaco antineoplastico, appartenente ad una nuova classe di composti del platino in cui l’atomo di platino forma un complesso con l’1,2-diaminocicloesano (DACH) e un gruppo ossalato.

L’oxaliplatino è un enantiomero unico, il Cis-[ossalato (trans-1-1,2-DACH) platino].

L’oxaliplatino presenta un ampio spettro di citotossicità in vitro e di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano. L’oxaliplatino dimostra attività, in vivo e in vitro, anche in vari modelli resistenti al cisplatino.

In vivo e in vitro è stata messa in evidenza un’azione citotossica sinergica con il 5-fluorouracile.

Gli studi sul meccanismo d’azione di oxaliplatino, anche se non completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione di oxaliplatino interagiscono con il DNA per formare dei legami intra- e inter-catene che portano ad una interruzione della sintesi del DNA, con conseguente attività citotossica e antitumorale.

In pazienti con tumore colorettale metastatico, l’efficacia dell’oxaliplatino (85 mg/m² ogni 2 settimane) in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico è riportata in tre studi clinici:

Nel trattamento di prima linea, lo studio comparativo di due braccia di fase III EFC2962 ha randomizzato i pazienti in due gruppi di trattamento: 5-fluorouracile/acido folinico da soli (LV5FU2) oppure l’associazione di oxaliplatino con 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=210)

In pazienti pretrattati lo studio comparativo di 3 braccia EFC4584 ha randomizzato pazienti refrattari a irinotecan (CT-11) + 5-fluorouracile/acido folinico in combinazione sia a 5-fluorouracile/acido folinico (LV5FU2) che a oxaliplatino come singolo agente, o oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=275)

Infine, lo studio di fase II non controllato EFC2964 ha incluso pazienti refrattari al 5-fluorouracile/acido folinico da soli, che sono stati trattati con oxaliplatino in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4, N=57)

I due studi clinici randomizzati, EFC2962 terapia di prima linea e EFC4584 pazienti pretrattati, hanno dimostrato una percentuale di risposta significativamente più alta e un prolungamento del rapporto progression free survival (PFS)/tempo di progressione (TTP) rispetto al trattamento con 5-fluorouracile/acido folinico da soli. Nell’EFC4584 effettuato nei pazienti pretrattati refrettari, la differenza in termini di sopravvivenza mediana totale (OS) rispetto a oxaliplatino in combinazione con 5-FU/FA non è statisticamente significativa.

Percentuale di risposta di FOLFOX4 rispetto a LV5FU2:

Percentuale di risposta % (95% CI)Valutazione radiologica indipendenteAnalisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoAgente singolo
Trattamento di prima linea EFC2962 Valutazione della risposta ogni 8 settimane 22 (16-27) 49 (42-46) NA*
Valore di P=0,0001
Pazienti pretrattati EFC4584 (refrattari a CPT-11+5-FU/FA) Valutazione della risposta ogni 6 settimane 0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2)
Valore di P=0,0001
Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/FA) Valutazione della risposta ogni 12 settimane NA* 23 (13-36) NA*

NA: non applicabile

Mediana Progression Free Survival (PFS)/Mediana del tempo di progressione (TTP)

FOLFOX4 rispetto a LV5FU2

Mediana PFS/TTPMesi (95% CI)Analisi ITT Valutazione radiologica indipendente LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoAgente singolo
Trattamento di prima linea EFC2962 (PFS) 6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA*
Log-rank del valore di P=0,0003
Pazienti pretrattati EFC4584 (TTP) (refrattari a CPT-11+5-FU/FA) 2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7)
Log-rank del valore di P<0,0001
Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/FA) NA* 5,1 (3,1-5,7) NA*

NA: non applicabile

Sopravvivenza totale mediana (OS) in FOLFOX4 rispetto a LV5FU2

Mediana OS,Mesi (95% CI)Analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 OxaliplatinoAgente singolo
Trattamento di prima linea EFC2962 14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA*
Log-rank del valore di P=0,12
Pazienti pretrattati EFC4584 (refrattari a CPT-11+5-FU/FA) 8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7)
Log-rank del valore di P<0,09
Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5-FU/FA) NA* 10,8 (9,3-12,8) NA*

NA: non applicabile

Nei pazienti pretrattati (EFC4584), che erano sintomatici al basale, una proporzione maggiore di quelli trattati con oxaliplatino/5-fluorouracile/acido folinico riportava un miglioramento significativo dei sintomi correlati alla malattia rispetto a quelli trattati con 5-fluorouracile/acido folinico da soli (27,7% verso 14,6% p=0,0033).

Nei pazienti non pretrattati, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento per nessun aspetto riguardante la qualità della vita. Tuttavia, i punteggi della qualità della vita sono risultati generalmente migliori nel braccio di controllo per quanto riguarda lo stato complessivo di salute e di dolore e sono risultati peggiori nel gruppo di oxaliplatino per quanto riguarda nausea e vomito.

Nell’utilizzo come adiuvante, uno studio comparativo di fase III (EFC3313), MOSAIC, ha randomizzato altri 2246 pazienti (899 allo stadio II /Duke B2 e 1347 allo stadio III / Duke C ) per completare la resezione del tumore primario del colon sia con 5-FU/FA da soli (LV5FU2, N=1123, B2/C=448/675) o in combinazione con oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4 4N=1123, B2/C=451/672).

EFC3313 sopravvivenza a 3 anni liberi da malattia (Analisi ITT)* per l’intera popolazione

Braccio di trattamento LV5FU2 FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza liberi da malattia a 3 anni (95% CI) 73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1)
Rapporto di rischio (95% CI) 0,76 (0,64-0,89)
Log rank test stratificato P = 0,0008

* mediana del follow up 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati controllati per almeno 3 anni)

Lo studio ha dimostrato nell’insieme un significativo vantaggio della sopravvivenza liberi da malattia a 3 anni per l’associazione oxaliplatino e 5-FU/FA (FOLFOX4) rispetto a 5-FU/FA da soli (LV5FU2).

EFC3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (Analisi ITT)* a seconda dello stadio della malattia

Stadiazione del paziente Stadio II(B2 di Duke) Stadio IIIC di Duke
Braccio di trattamento LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni(95% CI) 84,3 (80,9-87,7) 87,4 (84,3-90,5) 65,8 (62,2-69,5) 72,8 (69,4-76,2)
Rapporto di rischio (95% CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90)
Log-rank test P = 0,151 P = 0,002

* mediana di controllo 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)

Sopravvivenza totale (Analisi ITT):

Al momento dell’analisi della sopravvivenza a 3 anni libera da malattia, che rappresentava l’endopoint principale dello studio MOSAIC, l’85,1% dei pazienti era ancora vivo nel braccio FOLFOX4 rispetto all’83,8% del braccio LV5FU2. Questo si è tradotto in una riduzione generale del rischio di mortalità del 10% in favore di FOLFOX4 che non raggiunge la significatività statistica (rapporto di rischio = 0,90).

Le percentuali per FOLFOX4 e LV5FU2 sono state rispettivamente 92,2% verso 92,4% per la sottopopolazione con tumore allo stadio II (B2 di Duke) (rapporto di rischio = 1,01) e 80,4% rispetto a 78,1% per la sottopopolazione con tumore allo stadio III (C di Duke) (rapporto di rischio = 0,87).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Non sono stati determinati i parametri farmacocinetici dei composti attivi individuali.

Qui di seguito sono riportati i parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, costituito da un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di 2 ore di 130 mg/m² di oxaliplatino, ripetuta ogni 3 settimane per 1-5 cicli e di 85 mg/m² di oxaliplatino, ripetuta ogni 2 settimane per 1-3 cicli:

Riassunto dei parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile per dosi multiple di 85 mg/m² di oxaliplatino ogni 2 settimane che di 130 mg/m² ogni 3 settimane

Dose Cmax AUC 0-48 AUC t½alfa t½beta t½gamma Vss CL
mcg/ml mcg × h /ml mcg× h /ml h h h L L/h
85 mg/m²
Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4
DS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35
130 mg/m²
Media 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1
DS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07

La media dell’AUC0-48, e Cmax sono state determinate nel Ciclo 3 (85 mg/m² ) o al Ciclo 5 (130 mg/m² ).

La media di AUC, Vss, CL, e CLR0-48 sono state determinate al Ciclo 1.

I valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati determinati mediante analisi non compartimentale.

t½alfa, t½beta, e t½gamma, sono stati determinati mediante analisi compartimentale (Cicli 1-3 combinati).

Al termine di un’infusione di 2 ore, nella circolazione sistemica si ritrova il 15% del platino somministrato, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine. Il legame irreversibile con le emazie ed il plasma determina in questi ambienti un’emivita vicina al tempo di ricambio naturale delle emazie e dell’albumina sierica. Non si è osservato accumulo nell’ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m² ogni 2 settimane o 130 mg/m² ogni 3 settimane e lo stato stazionario è stato raggiunto al primo ciclo in questa matrice. La variabilità inter- e intra-individuale è in genere modesta.

Per quanto riguarda la biotrasformazione in vitro, si ritiene che i metaboliti derivino da una degradazione non enzimatica e non si osserva nessuna biotrasformazione dell’anello diaminocicloesanico (DACH), tramite il citocromo P450.

Nei pazienti l’oxaliplatino è soggetto ad un’estesa biotrasformazione e, nell’ultrafiltrato plasmatico alla fine di un’infusione di 2 ore, non si rileva traccia di farmaco immodificato. Nella circolazione sistemica sono stati identificati parecchi prodotti citotossici di biotrasformazione comprendenti il monocloro, il dicloro e la specie diaquo DACH del platino insieme, nei successivi prelievi, a coniugati inattivi.

Il platino viene eliminato prevalentemente per via urinaria con il massimo della clearance nelle 48 ore dopo la somministrazione.

Al quinto giomo, circa il 54% della dose totale viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci.

E’ stata osservata una diminuzione significativa della clearance da 17,6±2,18 l/h a 9,95±1,91 l/h nei soggetti con insufficienza renale, associata ad una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330±40,9 a 241±36,1 litri. Non è stato studiato l’effetto della compromissione di grado severo della funzionalità renale sulla clearance del platino.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie), in studi con dose singola e con dosi ripetute, sono stati: midollo osseo, sistema gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. La tossicità degli organi bersaglio osservata negli animali è compatibile con quella causata da altri farmaci a base di platino e DNA-lesivi, farmaci citotossici utilizzati nel trattamento antitumorale nell’uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perchè è stata osservata solo nel cane, ma anche perchè dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m² ) sono state ben tollerate nell’uomo. Studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati con oxaliplatino possono comprendere una interazione con i canali Na voltaggio dipendenti.

In sistemi di test su mammiferi, l’oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. L’oxaliplatino è considerato un probabile agente cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Lattosio monoidrato.

 

06.2 Incompatibilità

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Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6. L’oxaliplatino può essere somministrato insieme all’acido folinico (FA) attraverso una linea Y.

NON somministrare in associazione a farmaci o a soluzioni a pH alcalino, in particolare 5-fluorouracile, preparazioni di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri principi attivi .I prodotti medicinali alcalini oppure le soluzioni alcaline hanno un effetto negativo sulla stabilità dell’oxaliplatino (vedere il paragrafo 6.6).

NON ricostituire o diluire per l’infusione con soluzione fisiologica o con altre soluzioni contenenti ioni di cloruro (compreso il calcio, il potassio o il sodio cloruro).

NON utilizzare materiali contenenti alluminio per la somministrazione di oxaliplatino.

 

06.3 Periodo di validità

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Prodotto medicinale confezionato per la vendita: 30 mesi

Soluzione ricostituita nel flaconcino originale: per motivi di natura microbiologica e chimica, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.

Preparazione per infusione: la stabilità chimico e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a 2-8 oC.

Da un punto di vista microbiologico la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente.

Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore tra 2 e 8 oC, a meno che la diluizione abbia luogo in condizioni controllate e validate di asepsi.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Prodotto medicinale confezionato per la vendita: nessuna speciale precauzione per la conservazione

Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale ricostituito e diluito consultare il paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino in vetro chiaro di Tipo I da 30 ml oppure flaconcino Onco-Tain con tappo di gomma bromobutilica e cappuccio flip-off, contenente 50 mg di oxaliplatino.

Flaconcino in vetro chiaro di Tipo I da 50 ml oppure flaconcino Onco-Tain con tappo di gomma bromobutilica e cappuccio flip-off, contenente 100 mg di oxaliplatino.

Contenuto per confezione: 1 flaconcino per confezione.

Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Come per ogni agente potenzialmente tossico, la preparazione delle soluzioni di oxaliplatino e il farmaco stesso devono essere maneggiati con attenzione.

Istruzioni sulla manipolazione:

La manipolazione di questo farmaco citotossico da parte del personale sanitario richiede particolari precauzioni per assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell’ambiente in cui lavora.

La preparazione di soluzioni iniettabili di citotossici deve essere effettuata solo da personale specializzato e appositamente addestrato, che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente e, in particolare, la protezione del personale addetto alla manipolazione, secondo le disposizioni della struttura ospedaliera. Tutto ciò richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo. In questo locale è proibito fumare, mangiare o bere.

Il personale deve disporre di materiale appropriato, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapi, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione dell’area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti.

Le escrezioni e il vomito devono essere maneggiati con attenzione.

Le donne in stato di gravidanza non devono manipolare i farmaci citotossici.

Qualsiasi contenitore rotto deve essere trattato con le stesse precauzioni di cui sopra e deve essere manipolato come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi e appropriatamente etichettati. Consultare il paragrafo che segue Smaltimento dei rifiuti

In caso di contatto accidentale della cute con il liofilizzato non ricostituito o con la soluzione ricostituita da diluire o con la soluzione per infusione, sciacquarla immediatamente e accuratamente con acqua.

In caso di contatto accidentale di mucose con il liofilizzato non ricostituito o con la soluzione ricostituita da diluire o con la soluzione per infusione, sciacquare immediatamente e accuratamente con acqua.

Speciali precauzioni per la somministrazione:

Non utilizzare materiale per iniezione contenente alluminio.

Non somministrare il prodotto non diluito.

Usare come diluente solo soluzione infusionale di glucosio al 5% (50 mg/ml). NON ricostituire o diluire per l’infusione con soluzioni contenenti cloruro di sodio o altri cloruri.

Non miscelare insieme ad altri farmaci nella stessa sacca di infusione e non somministrare contemporaneamente ad altri farmaci nella stessa linea di infusione.

Non miscelare con prodotti medicinali alcalini o con soluzioni alcaline, in particolare con 5-fluorouracile, preparazioni di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente e sali di trometamolo di altri principi attivi. I prodotti medicinali alcalini oppure le soluzioni alcaline hanno un effetto negativo sulla stabilità di oxaliplatino.

Istruzioni per l’uso con acido folinico (FA) (come folinato di calcio o folinato disodico):

L’oxaliplatino 85 mg/m² infusione endovenosa in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) viene somministrato contestualmente all’infusione endovenosa in soluzione glucosata 5% (50 mg/ml), in 2-6 ore, utilizzando una linea a Y posta immediatamente prima del sito di iniezione. Questi due prodotti medicinali non devono essere messi insieme nella stessa sacca di infusione. L’acido folinico (FA) non deve contenere tra gli eccipienti trometamolo e deve essere diluito solo in soluzioni isotoniche di glucosio 5% (50 mg/ml), e mai in soluzioni alcaline né in soluzioni contenenti sodio cloruro o cloruri.

Istruzioni per l’uso con 5-fluorouracile (5-FU):

L’oxaliplatino deve essere somministrato sempre prima delle fluoropirimidine – ad esempio 5-fluorouracile (5-FU).

A seguito della somministrazione di oxaliplatino, lavare la linea di infusione e solo dopo somministrare 5-fluorouracile (5-FU).

Per informazioni aggiuntive sui prodotti medicinali in associazione con oxaliplatino, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto corrispondente.

Usare solo i solventi raccomandati (vedere oltre).

Non somministrare le soluzioni ricostituite contenenti precipitati, queste ultime devono essere distrutte, in osservanza alla normativa sullo smaltimento dei rifiuti pericolosi (vedere oltre).

Ricostituzione della soluzione:

Per ricostituire la soluzione utilizzare acqua per preparazioni iniettabili oppure soluzione glucosata al 5%.

Per un flaconcino di 50 mg: aggiungere 10 ml di solvente per ottenere una concentrazione di 5 mg di oxaliplatino/ml.

Per un flaconcino di 100 mg: aggiungere 20 ml di solvente per ottenere una concentrazione di 5mg di oxaliplatino /ml.

Da un punto di vista microbiologico e chimico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente con una soluzione glucosata al 5%.

Esaminare la soluzione visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle visibili.

Il prodotto medicinale è da usarsi una sola volta. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere scartate.

Diluizione per l’infusione endovenosa:

Prelevare dal(i) flaconcino(i) la quantità richiesta di soluzione ricostituita e poi diluire con 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml. L’intervallo di concentrazione entro il quale è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica di oxaliplatino è compreso tra 0,2 mg/ml e 1,3 mg/ml.

Somministrare per infusione endovenosa.

La stabilità chimico e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore tra 2 e 8 oC. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono una responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8 oC, a meno che la diluizione non avvenga in condizioni controllate e validate di asepsi

Esaminare visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle visibili.

Il prodotto medicinale è da usarsi una sola volta. Le soluzioni per infusione non utilizzate devono essere scartate.

Non utilizzare mai soluzioni di sodio cloruro né soluzioni contenenti cloruri né per la ricostituzione né per la diluizione.

Infusione:

La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione.

L’oxaliplatino diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5%, in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso o per via venosa periferica, o per via venosa centrale in un arco di tempo compreso tra le 2 e le 6 ore. Quando l’oxaliplatino è somministrato con 5-fluorouracile, l’infusione di oxaliplatino deve precedere la somministrazione di 5-fluorouracile.

Smaltimento dei rifiuti:

I residui del prodotto medicinale nonchè qualsiasi materiale utilizzato per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici, in osservanza delle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mayne Pharma (Italia) s.r.l.

Via Orazio, 20/22 – 80122 Napoli

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Flacone da 50 mg AIC n. 037393016/M

Flacone da 100 mg AIC n. 037393028/M

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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01/06/2007

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

01/05/2007

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

  • Eloxatin 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – Infus 1 fl 20 ml 5 mg/ml
  • Oxaliplatino accord 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusi – Inf 200 Mg40 ml
  • Oxaliplatino actavis italy 5 mg/ml – Inf fl 200 mg
  • Oxaliplatino hospira – Inf 50 mg 10 ml
  • Oxaliplatino kabi 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusion – Fl200 mg/40 ml
  • Oxaliplatino sandoz 5 mg/ml – Inf fl 50 mg
  • Oxaliplatino sandoz gmbh 5 mg/ml – Ev 1 fl 150 mg
  • Oxaliplatino sun 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – 1 fl 200 Mg40 ml
  • Oxaliplatino teva – Ev 200 Mg40 ml

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