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Paracalcitolo Teva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Paracalcitolo Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Paracalcitolo Teva Italia 1 microgrammo capsule molli Paracalcitolo Teva Italia 2 microgrammi capsule molli

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula molle contiene 1 microgrammo di paracalcitolo Ogni capsula molle contiene 2 microgrammi di paracalcitolo

Eccipiente con effetto noto

Ogni capsula molle contiene 1,42 mg di etanolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula molle

microgrammo: capsula molle di dimensione 3, oblunga, di colore da biancastro a grigio chiaro, opaca, riempita con una soluzione limpida.

microgrammi: capsula molle di dimensione 3, ovale, di colore arancione chiaro, opaca, riempita con una

soluzione limpida.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Paracalcitolo Teva Italia è indicato per la prevenzione e il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti adulti con insufficienza renale cronica di Stadio 3/4 e con insufficienza renale cronica di Stadio 5 che sono sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Insufficienza Renale Cronica (CKD) negli Stadi 3 e 4

Paracalcitolo Teva Italia deve essere somministrato una volta al giorno, o quotidianamente o tre volte a settimana a giorni alterni.

Dose iniziale

La dose iniziale deve essere calcolata tenendo conto dei livelli basali del paratormone intatto (iPTH).

Tabella 1.
Dose Iniziale
Livello Basale di iPTH Dose giornaliera Dose da assumere tre volte a
settimana*
≤500 pg/ml (56 pmol/l) 1 microgrammo 2 microgrammi
>500 pg/ml (56 pmol/l) 2 microgrammi 4 microgrammi
* Da somministrare a giorni alterni e non più di frequente.

Titolazione della dose

I dosaggi devono essere personalizzati in base ai livelli sierici o plasmatici di iPTH, insieme al monitoraggio del calcio e del fosforo nel siero. La Tabella 2 presenta un esempio di approccio per la titolazione della dose.

Tabella 2.
Titolazione della Dose
Livello di paratormone intatto (iPTH) basale Aggiustamento della dose a intervalli di 2-4 settimane
Dose giornaliera Dose da assumere tre volte a settimana1
Uguale o in aumento Aumentare

1 microgrammo

Aumentare

2 microgrammi

Diminuito di < 30%
Diminuito di ≥ 30%, ≤ 60% Lasciare invariato Lasciare invariato
Diminuito di >60% Diminuire2

1 microgrammo

Diminuire2

2 microgrammi

PTH intatto < 60 pg/ml (7 pmol/l)
1 Da somministrare a giorni alterni e non più di frequente.

2 Se un paziente sta assumendo la dose più bassa del farmaco nel regime giornaliero o con frequenza di tre volte a settimana, ed è necessaria una riduzione della dose, è possibile ridurre la frequenza del dosaggio.

Dopo l’inizio del trattamento e durante i periodi di titolazione della dose, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati con attenzione. Se si osserva ipercalcemia o un prodotto calcio-fosforo persistentemente elevato superiore a 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2) , la dose di farmaci chelanti il fosforo a base di calcio deve essere ridotta o sospesa.

In alternativa, la dose di Paracalcitolo Teva Italia può essere ridotta o temporaneamente sospesa. In caso di sospensione, la somministrazione del farmaco deve essere ripresa a un dosaggio inferiore, quando i livelli di calcio sierico e il prodotto calcio-fosforo rientrano nel range di riferimento.

Insufficienza Renale Cronica (CKD), Stadio 5

Paracalcitolo Teva Italia deve essere somministrato tre volte a settimana a giorni alterni.

Dose iniziale

La dose iniziale di Paracalcitolo Teva Italia in microgrammi deve essere calcolata in base ai livelli basali di iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7], fino a una dose massima iniziale di 32 microgrammi.

Titolazione della dose

Il dosaggio successivo dovrà essere personalizzato e basato sui livelli di iPTH, calcio e fosforo nel siero. Una titolazione della dose di paracalcitolo in capsule consigliata si basa sulla formula seguente:

Titolazione della dose (microgrammi) = livello più recente di iPTH (pg/ml)

60

OPPURE

Titolazione della dose (microgrammi) = livello più recente di iPTH (pmol/l)

7

I livelli di calcio e fosforo nel siero devono essere attentamente monitorati dopo la dose iniziale, durante i periodi di titolazione della dose, e con la somministrazione concomitante di forti inibitori di P450 3A. Se si osservano livelli elevati di calcio nel siero o un elevato prodotto calcio-fosforo e il paziente è in trattamento con un chelante del fosfato a base di calcio, la dose del chelante deve essere diminuita o sospesa, o il paziente deve passare al trattamento con un chelante del fosfato non a base di calcio.

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Se il livello di calcio sierico è >11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) o il prodotto calcio-fosforo è >70 mg2/dl2

(5,6 mmol2/l2) o iPTH ≤150 pg/ml, la dose deve essere diminuita di 2 – 4 microgrammi rispetto a quella calcolata in base al livello più recente di iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Se è necessario un ulteriore aggiustamento, la dose di paracalcitolo capsule deve essere ridotta o sospesa fino alla normalizzazione di questi parametri.

A mano a mano che il livello di iPTH si avvicina al range di riferimento, (150-300 pg/ml), possono essere necessari piccoli aggiustamenti personalizzati della dose per ottenere un livello stabile di iPTH. In situazioni in cui il monitoraggio di iPTH, Ca o P avviene meno frequentemente di una volta a settimana, può essere giustificato un rapporto più ridotto fra dose iniziale/titolazione della dose.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica:

L’adeguamento della dose non è richiesto nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non vi sono esperienze in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

Trapianto renale

I pazienti sottoposti a trapianto renale con insufficienza renale cronica di Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario non sono stati oggetto di studio durante i trial clinici di fase 3. In base agli studi pubblicati, la dose iniziale e l’algoritmo di titolazione della dose per i pazienti che hanno subito un trapianto renale con insufficienza renale cronica di Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario sono uguali a quelle dei pazienti con semplice insufficienza renale cronica di Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario. I livelli sierici di calcio e fosforo devono essere monitorati attentamente dopo l’inizio del trattamento, durante il periodo di titolazione della dose e durante la co-somministrazione di forti inibitori del citocromo P450 3A.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Paracalcitolo Teva Italia nei bambini fino ai 18 anni di età non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Anziani

Non sono state osservate differenze complessive di sicurezza ed efficacia tra pazienti anziani (65-75 anni) e pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni soggetti anziani.

Modo di somministrazione

Da assumere per via orale. Paracalcitolo Teva Italia può essere assunto con o senza cibo.

 

04.3 Controindicazioni

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Il paracalcitolo non deve essere somministrato a pazienti che presentano tossicità alla vitamina D, ipercalcemia o ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’eccessiva soppressione della secrezione di paratormone può indurre un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può determinare l’insorgenza di malattia ossea a basso turnover. Per poter ottenere valori fisiologici di riferimento adeguati, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti ed eseguire una titolazione individuale della dose.

Se si sviluppa un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico e il paziente è sottoposto a terapia con un chelante del fosfato a base di calcio, si deve ridurre la dose di tale chelante o si deve interrompere la somministrazione del medesimo.

L’ipercalcemia cronica può essere associata a calcificazione vascolare generalizzata e ad altre calcificazioni dei tessuti molli.

I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo in quanto si può verificare un aumento del rischio di ipercalcemia e si può manifestare un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.5).

La tossicità indotta da digitale è potenziata dalla presenza di ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela quando la digitale viene prescritta in concomitanza al Paracalcitolo (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti pre-dializzati, il paracalcitolo, come altri attivatori del recettore della vitamina D, può incrementare il livello di creatinina nel siero (e pertanto diminuire la VFG stimata [eVFG]) senza alterare la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) effettiva.

Si deve procedere con la massima cautela se il paracalcitolo viene somministrato in concomitanza con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenza per gli eccipienti:

Questo farmaco contiene una piccola quantità di etanolo (alcool), meno di 100 mg per capsula da 1 mcg e 2 mcg, che può essere dannoso nei soggetti affetti da alcoolismo (fare riferimento ai paragrafi 2 e 4.2).

Da prendere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il ketoconazolo è un noto inibitore non specifico di vari enzimi del citocromo P450.

I dati disponibili in vivo ed in vitro suggeriscono che il ketoconazolo possa interagire con gli enzimi responsabili del metabolismo del paracalcitolo e di altri analoghi della vitamina D. Quando si somministra il paracalcitolo in concomitanza con ketoconazolo, si deve usare cautela. In soggetti sani è stato studiato l’effetto di dosi multiple di ketoconazolo, somministrato in dosi pari a 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica delle capsule di paracalcitolo. In presenza di ketoconazolo, la Cmax del aracalcitolo è risultata influenzata solo in misura trascurabile, ma l’AUC0-∞ è quasi raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è risultata pari a 17,0 ore in presenza di ketoconazolo, rispetto all’emivita di 9,8 ore registrata quando il paracalcitolo è stato somministrato in monoterapia (vedere paragrafo 4.4). I risultati di questo studio indicano che, in seguito a somministrazione di paracalcitolo per via orale o endovenosa, è improbabile che l’ampliamento massimo dell’AUC del paracalcitolo, dovuto all’interazione farmacologica con il ketoconazolo, possa essere superiore al doppio.

Non sono stati condotti studi di interazione specifici. La tossicità indotta dalla digitale risulta potenziata dall’ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare cautela in caso di pazienti sottoposti a terapia con il paracalcitolo che devono assumere in concomitanza anche la digitale.

I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo in quanto si può verificare un aumento del rischio di ipercalcemia e si può manifestare un incremento del prodotto Calcio-fosforo (vedere paragrafo 4.4).

Alte dosi di preparazioni a base di calcio o di diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di ipercalcemia.

I preparati a base di magnesio (ad es., gli antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza ai preparati a base di vitamina D poiché si può manifestare ipermagnesiemia.

I preparati a base di alluminio (ad esempio, antiacidi, chelanti del fosfato) non devono essere somministrati in concomitanza a preparati a base di vitamina D in terapia cronica, in quanto si può verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e può manifestarsi tossicità ossea da alluminio.

I medicinali che alterano l’assorbimento intestinale di vitamine liposolubili, come ad esempio colestiramina, possono interferire con l’assorbimento di Paracalcitolo Teva Italia capsule .

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull’uso del paracalcitolo in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale legato all’uso umano non è noto, pertanto paracalcitolo non deve essere usato se non è strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se paracalcitolo venga escreto nel latte materno. Studi condotti su animali hanno dimostrato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantità nel latte materno. La decisione in merito al proseguimento o alla sospensione dell’allattamento al seno, o al proseguimento o alla sospensione della terapia con Paracalcitolo Teva Italia deve prendere in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno del neonato e il beneficio della terapia con Paracalcitolo Teva Italia per la donna.

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04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Paracalcitolo Teva Italia altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di paracalcitolo capsule è stata valutata in tre studi clinici multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 24 settimane a cui hanno partecipato 220 pazienti affetti da insufficienza renale cronica di Stadio 3 e 4 e in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane a cui hanno partecipato 88 pazienti affetti da insufficienza renale cronica di Stadio 5. Inoltre, durante l’esperienza post-marketing con le capsule di paracalcitolo sono stati effettuati due ulteriori studi. Le reazioni avverse più comunemente segnalate nei pazienti trattati con il paracalcitolo sono ipercalcemia e aumento di prodotto calcio-fosfato.

Negli studi clinici relativi allo Stadio 3/4 e allo Stadio 5, l’incidenza di ipercalcemia è stata del 2% per paracalcitolo (3/167) rispetto allo 0% per il placebo (0/137) e il prodotto calcio-fosfato elevato è stato dell’11% per paracalcitolo (19/167) rispetto al 6% per il placebo (8/137).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Tutti le reazioni avverse associate con paracalcitolo sono elencate nella Tabella 3 in base alla Classificazione sistemica organica secondo MedDRA ed alla frequenza. Sono stati utilizzati i seguenti gruppi di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da

≥ 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Reazioni Avverse Riportate con paracalcitolo negli Studi Clinici e dall’Esperienza Post- Marketing

Classificazione sistemica organica Frequenza* Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Non comune Infezione polmonare
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità
Non nota Angioedema, edema della laringe
Patologie endocrine Non comune Ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipercalcemia
Non comune Appetito ridotto, iperfosfatemia, ipocalcemia
Patologie del sistema nervoso Non comune Capogiro, disgeusia
Patologie cardiache Non comune Palpitazioni
Patologie gastrointestinali Non comune Fastidio addominale, dolore addominale superiore, stipsi, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso
gastroesofageo, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Non comune Acne, prurito, eruzione cutanea, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo
Non comune Spasmi muscolari, mialgia
Patologie dell’apparato riproduttivo
e della mammella
Non comune Dolorabilità mammaria
Patologie generali e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Non comune Astenia, malessere, edema periferico, dolore
Esami diagnostici Comune Aumento di prodotto calcio-fosfato
Non comune Creatinina ematica aumentata, valori
degli enzimi epatici anomali

* Le frequenze per le reazioni avverse osservate durante l’esperienza post-marketing non possono essere stimate e sono state riportate come “Non nota”.

† Questa reazione avversa è stata osservata negli studi in pazienti pre-dialisi (vedere anche paragrafo 4.4)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

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La somministrazione di dosi eccessive di Paracalcitolo Teva Italia capsule può causare ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia ed eccessiva soppressione del paratormone. Un’assunzione di dosi elevate di calcio e fosfato in concomitanza con Paracalcitolo Teva Italia capsule può condurre a esiti anomali simili.

Il trattamento dei pazienti con un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione della dose o nella sospensione della terapia a base di paracalcitolo e prevede l’istituzione di una dieta a basso contenuto di calcio, la sospensione dell’assunzione di integratori contenenti calcio, la mobilizzazione del paziente, il monitoraggio degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, la valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardiografico (critico nei pazienti sottoposti a terapia a base di digitalici) e l’emodialisi o dialisi peritoneale con dializzato privo di calcio, in base a quanto ritenuto opportuno.

Segni e sintomi di intossicazione da Vitamina D associata a ipercalcemia includono:

Precoci: debolezza, cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, secchezza della bocca, costipazione, dolori muscolari, dolori ossei e gusto metallico

Tardivi: anoressia, perdita di peso, congiuntivite (calcificata), pancreatite, fotofobia, rinorrea, prurito, ipertermia, diminuzione della libido, aumento dei livelli di azoto ureico ematico, ipercolesterolemia, aumento dei livelli di AST e ALT, calcificazione ectopica, ipertensione, aritmie cardiache, sonnolenza, decesso e in rari casi, psicosi conclamata.

I livelli di calcio nel siero devono essere monitorati di frequente, fino a quando si riscontra la normalizzazione.

Il paracalcitolo non viene eliminato in misura significativa per mezzo della dialisi.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti anti-paratiroidei – codice ATC: H05BX02.

Meccanismo d’azione

Il paracalcitolo è una forma sintetica, biologicamente attiva della vitamina D, analogo del calcitriolo, con modificazioni della catena laterale (D2) e dell’anello A (19-nor). A differenza del calcitriolo, il Paracalcitolo è un attivatore selettivo del recettore della vitamina D (VDR). Il paracalcitolo stimola selettivamente il recettore della vitamina D presente a livello delle ghiandole paratiroidee senza provocare un aumento del recettore della Vitamina D a livello intestinale e risulta meno attivo sul riassorbimento osseo. Il Paracalcitolo, inoltre, stimola il recettore sensibile al calcio a livello delle ghiandole paratiroidee. Di conseguenza, il paracalcitolo riduce i livelli di paratormone (PTH) inibendo la proliferazione delle paratiroidi e diminuendo la sintesi e la secrezione di paratormone, con un impatto minimo sui livelli di calcio e fosforo; inoltre, il paracalcitolo può agire direttamente sugli osteoblasti per preservare il volume osseo e migliorare le superfici di mineralizzazione.

Efficacia e sicurezza clinica

Insufficienza Renale Cronica di Stadio 3 e -4

L’endpoint di efficacia primario di almeno due riduzioni consecutive ≥30% rispetto al valore basale di iPTH è stato ottenuto dal 91% dei pazienti trattati con paracalcitolo capsule e dal 13% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001).

La fosfatasi alcalina osteo-specifica sierica e l’osteocalcina sierica erano significativamente ridotte (p<0,001) nei pazienti trattati con paracalcitolo capsule rispetto ai pazienti trattati con placebo, e questo esito è associato a una correzione dell’elevato turnover osseo dovuto a iperparatiroidismo secondario. Non è stato rilevato peggioramento dei parametri di funzionalità renale della velocità di filtrazione glomerulare stimata (tramite la formula MDRD) e della creatinina sierica nei pazienti trattati con paracalcitolo capsule, rispetto ai pazienti trattati con placebo. Un numero significativamente superiore di pazienti trattati con Paracalcitolo capsule ha manifestato una diminuzione dei livelli di proteinuria, in base alla misurazione con dipstick semiquantitativo, rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Insufficienza Renale Cronica, Stadio 5

L’endpoint di efficacia primario di almeno due riduzioni consecutive ≥30% rispetto al valore basale di iPTH è stato ottenuto dal 88% dei pazienti trattati con paracalcitolo capsule e dal 13% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001).

Popolazione pediatrica

Dati clinici pediatrici relativi a Paracalcitolo soluzione per iniezione (Somministrazione endovenosa)

La sicurezza e l’efficacia di paracalcitolo IV sono state esaminate in uno studio di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra i 5 ed i 19 anni affetti da nefropatia allo stadio terminale, sottoposti ad emodialisi. I sei pazienti più piccoli trattati con paracalcitolo IV nel corso dello studio avevano un’età compresa tra i 5 e i 12 anni. La dose iniziale di paracalcitolo IV è stata di 0,04 mcg/kg 3 volte a settimana, se il livello basale di paratormone intatto era inferiore a 500 pg/ml o pari a 0,08 mcg/kg 3 volte a settimana, se il livello basale di paratormone intatto era

≥ 500 pg/ml, rispettivamente. La dose di paracalcitolo IV è stata aggiustata con incrementi pari a 0,04 mcg/kg in base ai livelli sierici di paratormone intatto, di calcio, e di prodotto Ca x P. Il 67% dei

pazienti trattati con paracalcitolo IV e il 14% dei pazienti trattati con il placebo hanno completato lo studio. Nel 60% dei soggetti appartenenti al gruppo di trattamento con paracalcitolo IV, sono state riscontrate 2 riduzioni consecutive del 30% del livello sierico di PTH intatto rispetto al basale, paragonato al 21% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con il placebo. Nel 71% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con il placebo, è stato necessario interrompere lo studio a causa di aumenti eccessivi dei livelli di PTH intatto. Nessun soggetto né nel gruppo trattato con paracalcitolo IV, né nel gruppo placebo, ha sviluppato ipercalcemia. Non sono disponibili dati su pazienti di età inferiore a 5 anni.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Il paracalcitolo viene ben assorbito. Nei soggetti sani, in seguito a somministrazione orale di paracalcitolo in dosi di 0,24 microgrammi/kg, la biodisponibilità assoluta media è risultata all’incirca pari al 72%; la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è risultata pari a 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) a 3 ore e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0-∞ ) è risultata pari a 5,25 ng•h/ml (12,60 pmol•h/ml). La biodisponibilità assoluta media di paracalcitolo nei pazienti sottoposti ad emodialisi (HD) e dialisi peritoneale (PD) è rispettivamente pari al 79% e all’86%, con un limite massimo dell’intervallo di confidenza al 95% rispettivamente di 93% e 112%. Uno studio di interazione alimentare condotto su soggetti sani ha indicato che la Cmax e la AUC0-∞ restano invariate quando paracalcitolo viene somministrato contemporaneamente a un pasto ad elevato contenuto lipidico rispetto alla somministrazione a digiuno.

Perciò le capsule di Paracalcitolo possono essere somministrate indipendentemente dall’assunzione di cibo.

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La Cmax e la AUC0-∞ di paracalcitolo aumentavano in modo proporzionale nell’intervallo di dosaggio compreso tra 0,06 e 0,48 microgrammi/kg nei soggetti sani. In seguito a somministrazione di dosi multiple a soggetti sani che hanno assunto il farmaco con cadenza giornaliera o tre volte a settimana, l’esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta entro sette giorni.

Distribuzione

aracalcitolo è altamente legato alle proteine plasmatiche (> 99%). Il rapporto tra il paracalcitolo ematico e la concentrazione di paracalcitolo nel plasma era in media pari a 0,54 nell’intervallo di concentrazione compreso tra 0,01 e 10 ng/ml (da 0,024 a 24 pmol/ml) il che indica che la quantità di farmaco associata alle cellule ematiche è molto ridotta. Il volume di distribuzione medio apparente in seguito alla somministrazione di una dose di 0.24 microgrammi/kg di paracalcitolo in soggetti sani era pari a 34 litri.

Biotrasformazione

In seguito alla somministrazione orale di una dose di 0,48 microgrammi/kg di 3H-paracalcitolo, il farmaco precursore è stato estensivamente metabolizzato, solo il 2% della dose eliminata è stata ritrovata intatta nelle feci, e non sono state riscontrate tracce del farmaco precursore nelle urine. Circa il 70% della radioattività è stata eliminata nelle feci e il 18% è stata ritrovata nelle urine. La maggior parte dell’esposizione sistemica è dovuta al farmaco precursore. Nel plasma umano sono stati individuati due metaboliti minori di paracalcitolo. Un metabolita è stato identificato come 24(R)-idrossi paracalcitolo, mentre l’altro metabolita

non è stato identificato. Il 24(R)-idrossi paracalcitolo risulta meno attivo rispetto a Paracalcitolo in un modello di ratto in vivo di soppressione di PTH.

I dati in vitro suggeriscono che paracalcitolo è metabolizzato da diversi enzimi epatici e non-epatici compresi CYP24 mitocondriale, CYP3A4 e UGT1A4. I metaboliti identificati includono il prodotto della 24(R)- idrossilazione, così come della 24,26- and 24,28-diidrossilazione e delle glucuronidazione diretta.

Eliminazione

Nei soggetti sani, l’emivita media di eliminazione di paracalcitolo è pari a cinque-sette ore nell’intervallo di dosaggio studiato, compreso tra 0,06 e 0,48 microgrammi/kg. Il grado di accumulo risultava coerente con l’emivita e la frequenza di dosaggio. La procedura di emodialisi non produce essenzialmente alcun effetto sull’eliminazione di paracalcitolo.

Popolazioni speciali

Anziani

La farmacocinetica di paracalcitolo non è stata studiata in pazienti di età superiore a 65 anni.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di paracalcitolo non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sesso di appartenenza

La farmacocinetica di paracalcitolo, in seguito a somministrazioni di dosi singole comprese nell’intervallo di dosaggio tra 0,06 e 0,48 microgrammi/kg è risultata indipendente dal sesso di appartenenza.

Compromissione epatica

In uno studio condotto con paracalcitolo somministrato per via endovenosa, la disponibilità di Paracalcitolo (0,24 microgrammi/kg) è stata messa a confronto in pazienti con compromissione epatica lieve (n = 5) e moderata (n = 5) (in conformità con il metodo Child-Pugh) e soggetti con funzione epatica normale (n = 10) . La farmacocinetica di paracalcitolo non legato risultava simile nell’arco dell’intervallo di funzione epatica valutato in questo studio. Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non è stato valutato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di paracalcitolo.

Compromissione renale

La farmacocinetica di paracalcitolo in seguito alla somministrazione di una dose singola è stata valutata in pazienti con insufficienza renale cronica (CKD) di Stadio 3 o compromissione renale moderata (n = 15, GFR

= da 36,9 a 59,1 ml/min/1,73 m2), CKD di Stadio 4 o compromissione renale grave (n = 14, GFR = da 13,1 a 29,4 ml/min/1,73 m2), e CKD di stadio 5 o malattia renale in stadio terminale [n = 14 in emodialisi (HD) and n = 8 in dialisi peritoneale (PD)]. Analogamente a 1,25 (OH)2 D3, endogeno, il danno renale influiva in modo rilevante sulla farmacocinetica di paracalcitolo, come illustrato nella Tabella 4. Rispetto ai risultati ottenuti nei soggetti sani, i pazienti con Insufficienza renale Cronica di Stadio 3, 4 e 5 evidenziavano una diminuzione di CL/F e un aumento dell’emivita.

Tabella 4. Confronto tra i Parametri Farmacocinetici Medi ± SD in pazienti affetti da Compromissione renale in diversi stadi rispetto a Soggetti Sani

Parametro Farmacocinetico Soggetti Sani Insufficienza Renale Cronica di Stadio 3 Insufficienza
Renale Cronica di Stadio 4
Insufficienza Renale Cronica di Stadio 5
Emodialisi Dialisi peritoneale
N 25 15 14 14 8
Dose (microgrammi/kg) 0,240 0,047 0,036 0,240 0,240
CL/F (L/h) 3,6 ± 1,0 1,8 ± 0,5 1,5 ± 0,4 1,8 ± 0,8 1,8 ± 0,8
t½ [h] 5,9 ± 2,8 16,8 ± 2,6 19,7 ± 7,2 13,9 ± 5,1 17,7 ± 9,6
*
fu (%)
0,06 ± 0,01 0,06 ± 0,01 0,07 ± 0,02 0,09 ± 0,04 0,13 ± 0,08
* Misurato alla concentrazione di paracalcitolo 15 nM.

In seguito alla somministrazione orale di paracalcitolo in capsule il profilo farmacocinetico di Paracalcitolo per insufficienza renale cronica di Stadio da 3 a 5 risultava paragonabile. Pertanto, non sono necessari particolari aggiustamenti del dosaggio diversi da quelli raccomandati (vedere paragrafo 4.2)

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I risultati più salienti emersi nel corso di studi di tossicità a dosi ripetute eseguiti nei roditori e nei cani sono generalmente attribuiti all’attività calcemica del paracalcitolo. Gli effetti che non sono risultati palesemente correlati all’ipercalcemia includevano una diminuzione della conta dei globuli bianchi nei cani, l’insorgenza di atrofia del timo nei cani e la presenza di valori alterati del tempo di tromboplastina parziale attivata (aumentato nei cani, diminuito nei ratti). Nel corso degli studi clinici sul paracalcitolo, non sono state osservate modificazioni della conta dei globuli bianchi.

È stato osservato che il paracalcitolo non influenza negativamente la fertilità dei ratti e che non ci sono evidenze di attività teratogena né nei ratti né nei conigli. Dosi elevate di altri preparati a base di vitamina D assunti nel corso della gravidanza negli animali hanno indotto teratogenesi. È stato dimostrato che il paracalcitolo è in grado di influenzare negativamente la vitalità fetale e di promuovere un aumento significativo della mortalità peri- e post-natale dei ratti appena nati, quando è stato somministrato a dosi che sono risultate tossiche per la madre.

Nel corso di una serie di esami sulla tossicità genetica in vitro e in vivo, è stato evidenziato che il paracalcitolo non possiede alcuna tossicità genetica potenziale.

Gli studi sulla cancerogenesi nei roditori non hanno indicato rischi particolari per l’uso umano.

Le dosi somministrate e/o le esposizioni sistemiche al paracalcitolo sono risultate lievemente più elevate delle dosi terapeutiche/esposizioni sistemiche.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula:

Trigliceridi a media catena Etanolo, anidro Butilidrossitoluene (E321)

Involucro della capsula:

microgrammo:

Gelatina Glicerolo

Acqua depurata

Titanio diossido (E171) Ferro Ossido Nero (E172) Ferro Ossido Giallo (E172)

microgrammi:

Gelatina

Glicerolo

Acqua depurata

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido nero (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

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06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

Da usarsi entro 10 settimane dalla prima apertura del flacone.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Capsule in flacone HDPE con tappo a vite in polipropilene con essicante inserito contenente 28 o 30 capsule molli.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l.

Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 Milano

Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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043129042 – "1 MICROGRAMMO CAPSULE MOLLI" 30 CAPSULE IN CONTENITORE HDPE

043129093- "1 MICROGRAMMO CAPSULE MOLLI" 28 CAPSULE IN CONTENITORE HDPE

043129081 – "2 MICROGRAMMI CAPSULE MOLLI" 30 CAPSULE IN CONTENITORE HDPE

043129105 – "2 MICROGRAMMI CAPSULE MOLLI" 28 CAPSULE IN CONTENITORE HDPE

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 09 gennaio 2015 Data del rinnovo più recente:

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/11/2017

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Paracalcitolo te – 28 Cps 2 mcg fl (Paracalcitolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, DA ATC: H05BX02 AIC: 043129105 Prezzo: 161 Ditta: Teva Italia Srl


Paracalcitolo te – 28 Cps 1 mcg fl (Paracalcitolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: RC, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL ATC: H05BX02 AIC: 043129093 Prezzo: 80,49 Ditta: Teva Italia Srl


 


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