Pazopanib Teva
Pazopanib Teva (Pazopanib Cloridrato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pazopanib Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Pazopanib Teva
01.0 Denominazione del medicinale
Pazopanib Teva 200 mg compresse rivestite con film Pazopanib Teva 400 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Pazopanib Teva 200 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film contiene pazopanib cloridrato equivalente a 200 mg di pazopanib.
Pazopanib Teva 400 mg compresse rivestite con film:
Ogni compressa rivestita con film contiene pazopanib cloridrato equivalente a 400 mg di pazopanib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Pazopanib Teva 200 mg compresse rivestite con film:
Compressa rivestita con film a forma di capsula, di colore rosa, con impresso “200” su un lato e con dimensioni di circa 14,3 mm x 5,7 mm.
Pazopanib Teva 400 mg compresse rivestite con film:
Compressa rivestita con film a forma di capsula, di colore bianco, con impresso “400” su un lato e con dimensioni di circa 18,0 mm x 7,1 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Carcinoma renale (RCC)
Pazopanib Teva è indicato negli adulti per il trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) in stato avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia in stato avanzato.
Sarcoma dei tessuti molli (STS)
Pazopanib Teva è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da sottotipi identificati di sarcoma dei tessuti molli (STS) in stato avanzato che hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia per malattia metastatica o che hanno manifestato una progressione nei 12 mesi successivi a una terapia (neo)adiuvante.
L’efficacia e la sicurezza sono state stabilite solo in determinati sottotipi tumorali istologici di STS (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Pazopanib Teva deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali. Posologia
Adulti La dose raccomandata di pazopanib per il trattamento di RCC o STS è di 800 mg una volta al giorno.
Modifiche della dose La modifica (diminuzione o aumento) della dose deve avvenire con decrementi o incrementi di 200 mg, in modo graduale, in base alla tollerabilità individuale, al fine di gestire le reazioni avverse. La dose di pazopanib non deve superare 800 mg.
Popolazione pediatrica Pazopanib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni a causa dei problemi di sicurezza relativi alla crescita e alla maturazione degli organi (vedere paragrafi 4.4. e 5.3).
La sicurezza e l’efficacia di pazopanib nei bambini di età compresa tra 2 e 18 anni non sono state ancora stabilite.
I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile formulare raccomandazioni sulla posologia.
Anziani Esistono dati limitati sull’uso di pazopanib nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Negli studi su pazopanib nel RCC non sono state osservate, nel complesso, differenze clinicamente significative nella sicurezza di pazopanib tra soggetti di almeno 65 anni di età e soggetti più giovani. L’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani.
Compromissione renale È improbabile che la compromissione renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di pazopanib, considerata la bassa escrezione renale di pazopanib e dei metaboliti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 mL/min. Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, in quanto non vi è esperienza con pazopanib in questa popolazione di pazienti.
Compromissione epatica Le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti con compromissione epatica sono basate su studi di farmacocinetica su pazopanib in pazienti con vari gradi di disfunzione epatica (vedere paragrafo 5.2). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica prima di iniziare e durante la terapia con pazopanib per determinare la presenza di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di pazopanib a pazienti con compromissione epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e attento monitoraggio della tollerabilità. 800 mg di pazopanib una volta al giorno sono la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie dei test sierici di funzionalità epatica (definite come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’alanina aminotransferasi [ALT] o come aumento della bilirubina [diretta > 35%] fino a 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] indipendentemente dal valore di ALT). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (definita come aumento della bilirubina > 1,5 e fino a 3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT) si raccomanda una dose ridotta di pazopanib pari a 200 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (definita come bilirubina totale > 3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT).
Vedere paragrafo 4.4 per il monitoraggio epatico e la modifica della dose nei pazienti con epatotossicità farmaco-indotta.
Modo di somministrazione Pazopanib Teva è per uso orale. Deve essere assunto senza cibo, almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere con acqua e non devono essere spezzate o frantumate (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Effetti epatici
Durante l’uso di pazopanib sono stati segnalati casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali). La somministrazione di pazopanib a pazienti con compromissione epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e attento monitoraggio. 800 mg di pazopanib una volta al giorno sono la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie dei test sierici di funzionalità epatica (definite come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’ALT o come aumento della bilirubina fino a 1,5 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (aumento della bilirubina > 1,5 e fino a 3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT) si raccomanda una dose ridotta di pazopanib pari a 200 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina totale > 3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). In questi pazienti, l’esposizione ad una dose di 200 mg è marcatamente ridotta, sebbene in modo altamente variabile, con valori considerati insufficienti per ottenere un effetto clinicamente rilevante.
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati aumenti delle transaminasi sieriche (ALT, aspartato aminotransferasi [AST]) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi sono stati segnalati aumenti isolati di ALT e AST, senza aumenti concomitanti della fosfatasi alcalina o della bilirubina. I pazienti di età superiore a 60 anni possono essere a maggior rischio di un aumento di ALT da lieve (> 3 volte l’ULN) a severo (> 8 volte l’ULN). I pazienti portatori dell’allele HLA-B*57:01 sono a maggior rischio di aumenti di ALT associati a pazopanib. La funzionalità epatica deve essere monitorata in tutti i soggetti trattati con pazopanib, indipendentemente dal genotipo o dall’età (vedere paragrafo 5.1).
I test sierici di funzionalità epatica devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento con pazopanib, alle settimane 3, 5, 7 e 9, e successivamente ai mesi 3 e 4, con test aggiuntivi come clinicamente indicato. Dopo il mese 4 si deve poi continuare con il monitoraggio periodico.
Vedere Tabella 1 per le linee guida relative alle modifiche della dose nei pazienti con valori basali di bilirubina totale ≤ 1,5 volte l’ULN e di AST e ALT ≤ 2 volte l’ULN:
Tabella 1 Modifiche della dose per epatotossicità farmaco-indotta
| Valori dei test di funzionalità epatica | Modifica della dose |
| Aumento delle transaminasi tra 3 e 8 volte l’ULN | Proseguire il trattamento con pazopanib con monitoraggio settimanale della funzionalità epatica fino a quando le transaminasi tornano al grado 1 o al basale. |
| Aumento delle transaminasi > 8 volte l’ULN | Interrompere il trattamento con pazopanib fino a quando le transaminasi tornano al grado 1 o al basale. Se il potenziale beneficio di riprendere il trattamento con pazopanib è considerato superiore al rischio di epatotossicità, reintrodurre pazopanib alla dose ridotta di 400 mg al giorno ed eseguire i test sierici di funzionalità epatica settimanalmente per 8 settimane. Se a seguito della reintroduzione di pazopanib si ripresentano aumenti delle transaminasi > 3 volte l’ULN, il |
| trattamento con pazopanib deve essere interrotto in modo permanente. | |
| Aumenti delle transaminasi > 3 volte l’ULN in concomitanza con aumenti della bilirubina > 2 volte l’ULN | Interrompere in modo permanente il trattamento con pazopanib. I pazienti devono essere monitorati fino al ritorno al grado 1 o al basale. Pazopanib è un inibitore di UGT1A1. Nei pazienti con sindrome di Gilbert può presentarsi lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata). I pazienti con solo una lieve iperbilirubinemia indiretta, nota o sospetta sindrome di Gilbert e aumento di ALT > 3 volte l’ULN devono essere gestiti seguendo le raccomandazioni descritte per gli aumenti isolati di ALT. |
L’uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta il rischio di aumenti di ALT (vedere paragrafo 4.5) e deve essere effettuato con cautela e attento monitoraggio.
Ipertensione
Negli studi clinici con pazopanib si sono verificati eventi di ipertensione, inclusi episodi sintomatici di aumento della pressione arteriosa (crisi ipertensiva) di nuova diagnosi. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare il trattamento con pazopanib. I pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione poco dopo l’inizio del trattamento (non più tardi di una settimana dopo aver iniziato a somministrare pazopanib) e di frequente in seguito, al fine di assicurare il controllo della pressione arteriosa. Livelli elevati di pressione arteriosa (pressione sistolica ≥ 150 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg) si sono presentati precocemente durante il trattamento (circa il 40% dei casi entro il giorno 9 e circa il 90% dei casi nelle prime 18 settimane). La pressione arteriosa deve essere monitorata e trattata prontamente con l’associazione di terapia antipertensiva e modifica della dose di pazopanib (interruzione e ripresa del trattamento ad una dose ridotta in base al giudizio clinico) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Il trattamento con pazopanib deve essere interrotto se vi è evidenza di crisi ipertensiva o se l’ipertensione è severa e persiste nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di pazopanib.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)
È stata segnalata PRES/RPLS in associazione a pazopanib. La PRES/RPLS può presentarsi con cefalea, ipertensione, crisi convulsiva, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici, e può essere fatale. I pazienti che sviluppano PRES/RPLS devono interrompere in modo permanente il trattamento con pazopanib.
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/Polmonite
È stata segnalata ILD, che può essere fatale, in associazione a pazopanib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite e il trattamento con pazopanib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano ILD o polmonite.
Disfunzione cardiaca/Insufficienza cardiaca
I rischi e i benefici di pazopanib devono essere presi in considerazione prima di iniziare la terapia nei pazienti con disfunzione cardiaca preesistente. La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a severa o in quelli con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore alla norma non sono state studiate.
Negli studi clinici con pazopanib si sono verificati eventi di disfunzione cardiaca quali insufficienza cardiaca congestizia e LVEF diminuita (vedere paragrafo 4.8). In uno studio randomizzato di confronto tra pazopanib e sunitinib nel RCC (VEG108844) è stata misurata la LVEF basale e di follow-up. Si è verificata disfunzione miocardica nel 13% (47/362) dei soggetti nel braccio pazopanib rispetto all’11% (42/369) dei soggetti nel braccio sunitinib. È stata osservata insufficienza cardiaca congestizia nello 0,5% dei soggetti in ogni braccio di trattamento. È stata segnalata insufficienza cardiaca congestizia in 3 soggetti su 240 (1%) dello studio di fase III nel STS VEG110727. Sono state rilevate diminuzioni della LVEF nei soggetti sottoposti a misurazioni post-basali e di follow-up della LVEF nell’11% (15/140) dei soggetti nel braccio pazopanib rispetto al 3% (1/39) dei soggetti nel braccio placebo.
Fattori di rischio Tredici dei 15 soggetti del braccio pazopanib dello studio di fase III nel STS presentavano ipertensione concomitante che potrebbe aver esacerbato la disfunzione cardiaca nei pazienti a rischio con l’aumento del postcarico cardiaco. Il 99% dei pazienti (243/246) arruolati nello studio di fase III nel STS, compresi i 15 soggetti, hanno ricevuto antracicline. La precedente terapia con antracicline può essere un fattore di rischio per la disfunzione cardiaca.
Esito Quattro dei 15 soggetti si sono pienamente ristabiliti (entro il 5% del basale) e 5 si sono ristabiliti parzialmente (entro il range normale, ma > 5% al di sotto del basale). Un soggetto non si è ristabilito e i dati di follow-up non sono disponibili per gli altri 5 soggetti.
Trattamento L’interruzione del trattamento con pazopanib e/o la riduzione della dose devono essere associate al trattamento dell’ipertensione (se presente, fare riferimento alla sezione delle avvertenze sull’ipertensione qui sopra), nei pazienti con riduzioni significative della LVEF, come clinicamente indicato.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia. Si raccomanda la valutazione al basale e periodica della LVEF nei pazienti a rischio di disfunzione cardiaca.
Prolungamento del QT e torsione di punta
Negli studi clinici con pazopanib si sono verificati eventi di prolungamento del QT e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pazopanib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono antiaritmici o altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT e nei pazienti con malattie cardiache preesistenti rilevanti. Quando si utilizza pazopanib, si raccomanda il monitoraggio al basale e periodico dell’elettrocardiogramma e il mantenimento degli elettroliti (ad es. calcio, magnesio, potassio) entro il range normale.
Eventi trombotici arteriosi
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati infarto miocardico, ischemia miocardica, ictus ischemico e attacco ischemico transitorio (vedere paragrafo 4.8). Sono stati osservati eventi fatali. Pazopanib deve essere usato con cautela nei pazienti che sono a maggior rischio di eventi trombotici o con anamnesi di eventi trombotici. Pazopanib non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto un evento nei 6 mesi precedenti. La decisione relativa al trattamento deve essere presa basandosi sulla valutazione del beneficio/rischio del singolo paziente.
Eventi tromboembolici venosi
Negli studi clinici con pazopanib si sono verificati eventi tromboembolici venosi, tra cui trombosi venosa ed embolia polmonare fatale. Sebbene siano stati osservati sia negli studi nel RCC che negli studi nel STS, l’incidenza è stata più alta nella popolazione con STS (5%) rispetto alla popolazione con RCC (2%).
Microangiopatia trombotica (TMA)
È stata segnalata TMA negli studi clinici con pazopanib in monoterapia, in associazione a bevacizumab e in associazione a topotecan (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che sviluppano TMA devono interrompere in modo permanente il trattamento con pazopanib. È stato osservato che gli effetti della TMA sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Pazopanib non è indicato per l’uso in associazione ad altri agenti. Eventi emorragici
Negli studi clinici con pazopanib sono stati segnalati eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8). Si sono verificati eventi emorragici fatali. Pazopanib non è stato studiato nei pazienti con anamnesi, negli ultimi 6 mesi, di emottisi, emorragia cerebrale o emorragia gastrointestinale (GI) clinicamente significativa. Pazopanib deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio significativo di emorragia.
Aneurismi e dissezioni arteriose
L’uso di inibitori della via del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con pazopanib, questo rischio deve essere preso attentamente in considerazione nei pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o anamnesi di aneurismi.
Perforazioni e fistola gastrointestinali (GI)
Negli studi clinici con pazopanib si sono verificati eventi di perforazione o fistola GI (vedere paragrafo 4.8). Si sono verificati eventi di perforazione fatali. Pazopanib deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di perforazione o fistola GI.
Guarigione delle ferite
Non sono stati condotti studi formali riguardanti l’effetto di pazopanib sulla guarigione delle ferite. Poiché gli inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) possono compromettere la guarigione delle ferite, il trattamento con pazopanib deve essere interrotto almeno 7 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere il trattamento con pazopanib dopo l’intervento chirurgico deve basarsi sul giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita. Il trattamento con pazopanib deve essere interrotto nei pazienti con deiscenza della ferita.
Negli studi clinici con pazopanib si sono verificati eventi di ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda la valutazione degli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea al basale e i pazienti con ipotiroidismo devono essere trattati in base alla pratica clinica standard prima di iniziare il trattamento con pazopanib. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con pazopanib. Gli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea devono essere effettuati periodicamente e devono essere gestiti in base alla pratica clinica standard.
Proteinuria
Negli studi clinici con pazopanib è stata segnalata proteinuria. Si raccomanda di effettuare l’analisi delle urine al basale e periodicamente durante il trattamento, e i pazienti devono essere monitorati per il peggioramento della proteinuria. Il trattamento con pazopanib deve essere interrotto se il paziente sviluppa sindrome nefrosica.
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
La comparsa di TLS, inclusa TLS fatale, è stata associata all’uso di pazopanib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti a maggior rischio di TLS sono quelli con tumori in rapida crescita, elevato carico tumorale, disfunzione renale o disidratazione. Prima di iniziare la terapia con pazopanib devono essere prese in considerazione misure preventive, come il trattamento di alti livelli di acido urico e l’idratazione endovenosa. I pazienti a rischio devono essere attentamente monitorati e trattati come clinicamente indicato.
Pneumotorace Negli studi clinici con pazopanib nel sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato si sono verificati eventi di pneumotorace (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con pazopanib devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di pneumotorace.
Popolazione pediatrica
A causa del suo meccanismo d’azione, pazopanib può influire severamente sulla crescita e sulla maturazione degli organi durante lo sviluppo postnatale iniziale nei roditori (vedere paragrafo 5.3); pazopanib non deve essere somministrato a pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni.
Infezioni
Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), in alcuni casi con esito fatale.
Associazione con altre terapie antitumorali sistemiche
Gli studi clinici con pazopanib in associazione ad altre terapie antitumorali (tra cui, ad esempio, pemetrexed, lapatinib o pembrolizumab) sono terminati in anticipo a causa dei problemi relativi all’aumento di tossicità e/o mortalità, e, con questi regimi terapeutici, non è stata definita una dose di associazione sicura ed efficace.
Studi preclinici sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con pazopanib, è necessario spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto. Si deve indicare alle donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib (vedere paragrafo 4.6).
Il trattamento concomitante con forti inibitori di CYP3A4, glicoproteina P (P-gp) o proteina della resistenza del cancro al seno (BCRP) deve essere evitato a causa del rischio di aumento dell’esposizione a pazopanib (vedere paragrafo 4.5). Si deve prendere in considerazione la scelta di medicinali concomitanti alternativi con nessuno o minimo potenziale di inibizione di CYP3A4, P-gp o BCRP.
Il trattamento concomitante con induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a pazopanib (vedere paragrafo 4.5).
Sono stati osservati casi di iperglicemia durante il trattamento concomitante con ketoconazolo.
La somministrazione concomitante di pazopanib con substrati dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) (ad es. irinotecan) deve essere effettuata con cautela in quanto pazopanib è un inibitore di UGT1A1 (vedere paragrafo 4.5).
Durante il trattamento con pazopanib si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su pazopanib Studi in vitro hanno suggerito che il metabolismo ossidativo di pazopanib nei microsomi epatici umani è mediato primariamente dal CYP3A4, con contributi minori del CYP1A2 e del CYP2C8. Pertanto, gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono alterare il metabolismo di pazopanib.
Inibitori di CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib è un substrato di CYP3A4, P-gp e BCRP.
La somministrazione concomitante di pazopanib (400 mg una volta al giorno) con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un forte inibitore di CYP3A4 e P-gp, per 5 giorni consecutivi ha determinato un aumento del 66% e del 45% rispettivamente dell’AUC e della C medie di pazopanib, in (0-24) max confronto alla somministrazione di pazopanib da solo (400 mg una volta al giorno per 7 giorni). I confronti dei parametri farmacocinetici di pazopanib C (range delle medie da 27,5 a 58,1 µg/mL) e max AUC (range delle medie da 48,7 a 1.040 µg*h/mL) dopo la somministrazione di pazopanib 800 mg (0-24) da solo e dopo la somministrazione di pazopanib 400 mg più ketoconazolo 400 mg (C media 59,2 max µg/mL, AUC media 1.300 µg*h/mL) ha indicato che, in presenza di un forte inibitore di CYP3A4 e (0-24) P-gp, una riduzione della dose di pazopanib a 400 mg una volta al giorno determinerà, nella maggior parte dei pazienti, un’esposizione sistemica simile a quella osservata dopo la somministrazione di 800 mg di pazopanib una volta al giorno da solo. Tuttavia, alcuni pazienti possono presentare un’esposizione sistemica a pazopanib maggiore di quella che è stata osservata dopo la somministrazione di 800 mg di pazopanib da solo.
La somministrazione concomitante di pazopanib con altri forti inibitori della famiglia del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) può aumentare le concentrazioni di pazopanib. Il succo di pompelmo contiene un inibitore del CYP3A4 e può anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di pazopanib.
La somministrazione di 1500 mg di lapatinib (un substrato e un debole inibitore di CYP3A4 e P-gp e un potente inibitore della BCRP) con 800 mg di pazopanib ha determinato un aumento di circa il 50-60% dell’AUC e della C medie di pazopanib rispetto alla somministrazione di 800 mg di pazopanib (0-24) max da solo. L’inibizione di P-gp e/o BCRP da parte di lapatinib ha probabilmente contribuito all’aumento dell’esposizione a pazopanib.
La somministrazione concomitante di pazopanib con un inibitore di CYP3A4, P-gp e BCRP, come lapatinib, determinerà un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La somministrazione concomitante con potenti inibitori di P-gp o BCRP può anche alterare l’esposizione e la distribuzione di pazopanib, inclusa la distribuzione nel sistema nervoso centrale (SNC).
L’utilizzo concomitante di pazopanib con un forte inibitore del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Se non è disponibile un’alternativa clinicamente accettabile ad un forte inibitore del CYP34A, la dose di pazopanib deve essere ridotta a 400 mg al giorno durante la somministrazione concomitante. In tali casi, si deve prestare particolare attenzione alle reazioni avverse al farmaco e può essere presa in considerazione un’ulteriore riduzione della dose se si osservano possibili eventi avversi correlati al farmaco.
L’associazione con forti inibitori di P-gp o BCRP deve essere evitata o si raccomanda la scelta di medicinali concomitanti alternativi con nessuno o minimo potenziale di inibizione di P-gp o BCRP.
Induttori di CYP3A4, P-gp, BCRP Gli induttori del CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La somministrazione concomitante di pazopanib con potenti induttori di P-gp o BCRP può alterare l’esposizione e la distribuzione di pazopanib, inclusa la distribuzione nel SNC. Si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con nessuno o minimo potenziale di induzione degli enzimi o dei trasportatori.
Effetti di pazopanib su altri medicinali Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che pazopanib ha inibito gli enzimi CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. L’induzione potenziale del CYP3A4 umano è stata dimostrata in un test PXR umano in vitro. Studi di farmacologia clinica, in cui è stato utilizzato pazopanib 800 mg una volta al giorno, hanno dimostrato che pazopanib nei pazienti affetti da tumore non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della caffeina (probe substrate del CYP1A2), di warfarin (probe substrate del CYP2C9) o di omeprazolo (probe substrate del CYP2C19). Pazopanib ha determinato un aumento di circa il 30% dell’AUC e della C medie di midazolam (probe substrate del max CYP3A4) e aumenti del 33-64% del rapporto delle concentrazioni di destrometorfano e destrofano nelle urine dopo la somministrazione orale di destrometorfano (probe substrate del CYP2D6). La somministrazione concomitante di pazopanib 800 mg una volta al giorno e paclitaxel 80 mg/m2 (substrato del CYP3A4 e del CYP2C8) una volta a settimana ha determinato un aumento medio del 26% e del 31% rispettivamente dell’AUC e della C di paclitaxel. max
Sulla base dei valori dell’IC in vitro e della C plasmatica in vivo, i metaboliti di pazopanib 50 max GSK1268992 e GSK1268997 possono contribuire all’effetto inibitorio netto di pazopanib verso la BCRP. Inoltre, non può essere esclusa l’inibizione di BCRP e P-gp da parte di pazopanib nel tratto gastrointestinale. Si deve prestare cautela quando pazopanib viene somministrato in concomitanza con altri substrati orali di BCRP e P-gp.
Pazopanib in vitro ha inibito il polipeptide trasportatore degli anioni organici umano (OATP1B1). Non si può escludere che pazopanib influisca sulla farmacocinetica dei substrati di OATP1B1 (ad es. le statine, vedere di seguito “Effetto dell’uso concomitante di pazopanib e simvastatina”).
Pazopanib in vitro è un inibitore dell’enzima dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1). Il metabolita attivo di irinotecan, SN-38, è un substrato di OATP1B1 e UGT1A1. La somministrazione concomitante di pazopanib 400 mg una volta al giorno con cetuximab 250 mg/m2 e irinotecan 150 mg/m2 ha determinato un aumento di circa il 20% dell’esposizione sistemica a SN-38. Pazopanib può avere un impatto maggiore sulla disponibilità di SN-38 nei soggetti con polimorfismo UGT1A1*28 rispetto ai soggetti con allele wild-type. Tuttavia, il genotipo UGT1A1 non è stato sempre predittivo dell’effetto di pazopanib sulla disponibilità di SN-38. Si deve prestare cautela quando pazopanib viene somministrato in concomitanza con substrati di UGT1A1.
Effetto dell’uso concomitante di pazopanib e simvastatina
L’uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta l’incidenza di aumenti di ALT. I risultati di una metanalisi, in cui sono stati utilizzati dati raggruppati degli studi clinici con pazopanib, mostrano che è stata segnalata ALT > 3 volte l’ULN in 126/895 (14%) pazienti che non usavano statine, rispetto a 11/41 (27%) pazienti che usavano in concomitanza simvastatina (p = 0,038). Se un paziente in trattamento concomitante con simvastatina manifesta aumenti di ALT, seguire le linee guida per la posologia di pazopanib e interrompere la somministrazione di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, l’uso concomitante di pazopanib e altre statine deve essere effettuato con cautela, in quanto i dati disponibili non sono sufficienti per valutare il loro impatto sui livelli di ALT. Non può essere escluso che pazopanib influisca sulla farmacocinetica di altre statine (ad es. atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina).
Effetto del cibo su pazopanib
La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento dell’AUC e della C di circa 2 volte. Pertanto, pazopanib deve essere somministrato almeno max 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto.
Medicinali che aumentano il pH gastrico
La somministrazione concomitante di pazopanib con esomeprazolo riduce la biodisponibilità di pazopanib di circa il 40% (AUC e C ) e la somministrazione concomitante di pazopanib con medicinali max che aumentano il pH gastrico deve essere evitata. Se l’uso concomitante di un inibitore della pompa protonica (IPP) è clinicamente necessario, si raccomanda che la dose di pazopanib sia assunta senza cibo una volta al giorno alla sera in concomitanza con l’IPP. Se la somministrazione concomitante di un antagonista dei recettori H2 è clinicamente necessaria, pazopanib deve essere assunto senza cibo almeno 2 ore prima o almeno 10 ore dopo una dose di un antagonista dei recettori H2. Pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di antiacidi a breve durata d’azione. Le raccomandazioni sulla co-somministrazione di IPP e antagonisti dei recettori H2 sono basate su considerazioni fisiologiche.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza/Contraccezione in uomini e donne
Non vi sono dati adeguati sull’uso di pazopanib nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Pazopanib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con pazopanib. Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con pazopanib, è necessario spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto.
Si deve indicare alle donne in età fertile di usare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di pazopanib e di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib.
I pazienti di sesso maschile (inclusi quelli sottoposti a vasectomie) devono usare il preservativo durante i rapporti sessuali nel corso del trattamento con pazopanib e per almeno 2 settimane dopo l’ultima dose di pazopanib, al fine di evitare la potenziale esposizione al medicinale delle partner in gravidanza o potenzialmente fertili.
Allattamento
Non è stata definita la sicurezza dell’impiego di pazopanib durante l’allattamento. Non è noto se pazopanib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non ci sono dati negli animali sull’escrezione di pazopanib nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con pazopanib.
Fertilità
Gli studi sugli animali indicano che la fertilità maschile e femminile può essere influenzata dal trattamento con pazopanib (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pazopanib Teva non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non è possibile prevedere effetti negativi su tali attività sulla base della farmacologia di pazopanib. Quando si valuta la capacità del paziente di svolgere attività che richiedono capacità cognitive, motorie o di giudizio, si deve tenere presente lo stato clinico del paziente e il profilo degli eventi avversi di pazopanib. I pazienti devono evitare di guidare veicoli e di usare macchinari se avvertono capogiro, stanchezza o debolezza.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati raggruppati dello studio cardine nel RCC (VEG105192, n = 290), dello studio di estensione (VEG107769, n = 71), dello studio di supporto di fase II (VEG102616, n = 225) e dello studio di non inferiorità di fase III, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli (VEG108844, n = 557) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale n = 1149) nei soggetti con RCC (vedere paragrafo 5.1).
I dati raggruppati dello studio cardine nel STS (VEG110727, n = 369) e dello studio di supporto di fase II (VEG20002, n = 142) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale popolazione valutata per la sicurezza n = 382) nei soggetti con STS (vedere paragrafo 5.1).
Le più importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi nel RCC e nel STS sono state attacco ischemico transitorio, ictus ischemico, ischemia miocardica, infarto miocardico e cerebrale, disfunzione cardiaca, perforazione e fistola gastrointestinali, prolungamento del QT, torsione di punta ed emorragia polmonare, gastrointestinale e cerebrale; tutte le reazioni avverse sono state segnalate in < 1% dei pazienti trattati. Altre importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi nel STS includevano eventi tromboembolici venosi, disfunzione del ventricolo sinistro e pneumotorace.
Gli eventi fatali che sono stati considerati possibilmente correlati a pazopanib includevano emorragia gastrointestinale, emorragia polmonare/emottisi, funzionalità epatica anormale, perforazione intestinale e ictus ischemico.
Le reazioni avverse più comuni (che si sono presentate in almeno il 10% dei pazienti) di qualsiasi grado negli studi nel RCC e nel STS includevano: diarrea, cambiamento del colore dei capelli, ipopigmentazione cutanea, eruzione esfoliativa, ipertensione, nausea, cefalea, stanchezza, anoressia, vomito, disgeusia, stomatite, peso diminuito, dolore, aumento dell’alanina aminotransferasi elevata e aumento dell’aspartato aminotransferasi.
Le reazioni avverse al farmaco, di tutti i gradi, che sono state segnalate nei soggetti con RCC e STS o durante il periodo post-marketing sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, alla frequenza e al grado di severità. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le categorie sono state assegnate in base alle frequenze assolute nei dati degli studi clinici. Sono stati anche valutati dati post-marketing sulla sicurezza e sulla tollerabilità da tutti gli studi clinici con pazopanib e da segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse con la stessa frequenza sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella delle reazioni avverse
Tabella 2 Reazioni avverse correlate al trattamento segnalate negli studi nel RCC (n = 1.149) o durante il periodo post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza (tutti i gradi) | Reazioni avverse | Tutti i gradi n (%) | Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezioni (con o senza neutropenia)† | non nota | non nota | non nota |
| Non comune | Infezione gengivale | 1 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Peritonite infettiva | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incluse cisti e polipi) | Non comune | Dolore tumorale | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Trombocitopenia | 80 (7%) | 10 (< 1%) | 5 (< 1%) |
| Neutropenia | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (< 1%) | ||
| Leucopenia | 63 (5%) | 5 (< 1%) | 0 |
| Non comune | Policitemia | 6 (0,03%) | 1 | 0 | |
| Raro | Microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico- uremica)† | non nota | non nota | non nota | |
| Patologie endocrine | Comune | Ipotiroidismo | 83 (7%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Appetito ridottoe | 317 (28%) | 14 (1%) | 0 |
| Comune | Ipofosfatemia | 21 (2%) | 7 (< 1%) | 0 | |
| Disidratazione | 16 (1%) | 5 (< 1%) | 0 | ||
| Non comune | Ipomagnesemia | 10 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Non nota | Sindrome da lisi tumorale* | non nota | non nota | non nota | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 30 (3%) | 0 | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusiac | 254 (22%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Cefalea | 122 (11%) | 11 (< 1%) | 0 | ||
| Comune | Capogiro | 55 (5%) | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | |
| Letargia | 30 (3%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Parestesia | 20 (2%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Neuropatia sensoriale periferica | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Ipoestesia | 8 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Attacco ischemico transitorio | 7 (< 1%) | 4 (< 1%) | 0 | ||
| Sonnolenza | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Accidente cerebrovascolare | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Ictus ischemico | 2 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Raro | Encefalopatia posteriore reversibile/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile† | non nota | non nota | non nota | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Visione offuscata | 19 (2%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Non comune | Distacco della retina† | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Lacerazione retinica† | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Alterazione del colore delle ciglia | 4 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Patologie cardiache | Non comune | Bradicardia | 6 (< 1%) | 0 | 0 |
| Infarto miocardico | 5 (< 1%) | 1 (< 1%) | 4 (< 1%) | ||
| Disfunzione cardiacaf | 4 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Ischemia miocardica | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 473 (41%) | 115 (10%) | (< 1%) |
| Comune | Vampata di calore | 16 (1%) | 0 | 0 | |
| Evento tromboembolico venosog | 13 (1%) | 6 (< 1%) | 7 (< 1%) | ||
| Rossore | 12 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Crisi ipertensiva | 6 (< 1%) | 0 | 2 (< 1%) | |
| Emorragia | 1 (< 1%) | 0 | 0 |
| Raro | Aneurismi e dissezioni arteriose† | non nota | non nota | non nota | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Epistassi | 50 (4%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Disfonia | 48 (4%) | 0 | 0 | ||
| Dispnea | 42 (4%) | 8 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Emottisi | 15 (1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Non comune | Rinorrea | 8 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Emorragia polmonare | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Pneumotorace | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Raro | Malattia polmonare interstiziale/polmonite† | non nota | non nota | non nota | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 614 (53%) | 65 (6%) | 2 (< 1%) |
| Nausea | 386 (34%) | 14 (1%) | 0 | ||
| Vomito | 225 (20%) | 18 (2%) | 1 (< 1%) | ||
| Dolore addominalea | 139 (12%) | 15 (1%) | 0 | ||
| Comune | Stomatite | 96 (8%) | 4 (< 1%) | 0 | |
| Dispepsia | 83 (7%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Flatulenza | 43 (4%) | 0 | 0 | ||
| Distensione addominale | 36 (3%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Ulcerazione della bocca | 28 (2%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Bocca secca | 27 (2%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Pancreatite | 8 (< 1%) | 4 (< 1%) | 0 | |
| Emorragia rettale | 8 (< 1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Ematochezia | 6 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia gastrointestinale | 4 (< 1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Melena | 4 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Evacuazioni frequenti | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia anale | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Perforazione dell’intestino crasso | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Emorragia dalla bocca | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia del tratto gastrointestinale superiore | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Fistola enterocutanea | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Ematemesi | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia emorroidale | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Perforazione dell’ileo | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Emorragia esofagea | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia retroperitoneale | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Patologie epatobiliari | Comune | Iperbilirubinemia | 38 (3%) | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) |
| Funzionalità epatica anormale | 29 (3%) | 13 (1%) | 2 (< 1%) | ||
| Epatotossicità | 18 (2%) | 11 (< 1%) | 2 (< 1%) | ||
| Non comune | Ittero | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Danno epatico da farmaci | 2 (< 1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Insufficienza epatica† | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Molto comune | Cambiamento del colore dei capelli | 404 (35%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritrodisestesia palmo- plantare | 206 (18%) | 39 (3%) | 0 | |
| Alopecia | 130 (11%) | 0 | 0 | ||
| Eruzione cutanea | 129 (11%) | 7 (< 1%) | 0 | ||
| Comune | Ipopigmentazione cutanea | 52 (5%) | 0 | 0 | |
| Cute secca | 50 (4%) | 0 | 0 | ||
| Prurito | 29 (3%) | 0 | 0 | ||
| Eritema | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| Depigmentazione cutanea | 20 (2%) | 0 | 0 | ||
| Iperidrosi | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Patologie delle unghie | 11 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Esfoliazione cutanea | 10 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Reazione di fotosensibilità | 7 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Esantema eritematoso | 6 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Patologia della cute | 5 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Eruzione cutanea maculare | 4 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Eruzione cutanea pruriginosa | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Eruzione cutanea vescicolare | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Prurito generalizzato | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Eruzione cutanea generalizzata | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Eruzione cutanea papulare | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Eritema plantare | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Ulcera cutanea† | non nota | non nota | non nota | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Artralgia | 48 (4%) | 8 (< 1%) | 0 |
| Mialgia | 35 (3%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Spasmi muscolari | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Dolore muscoloscheletrico | 9 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | Proteinuria | 135 (12%) | 32 (3%) | 0 |
| Non comune | Emorragia delle vie urinarie | 1 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Menorragia | 3 (< 1%) | 0 | 0 |
| Emorragia vaginale | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Metrorragia | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza | 415 (36%) | 65 (6%) | 1 (< 1%) |
| Comune | Infiammazione della mucosa | 86 (7%) | 5 (< 1%) | 0 | |
| Astenia | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (< 1%) | ||
| Edemab | 72 (6%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Dolore toracico | 18 (2%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Non comune | Brividi | 4 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Patologia della tonaca mucosa | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Esami diagnostici | Molto comune | Alanina aminotransferasi aumentata | 246 (21%) | 84 (7%) | 14 (1%) |
| Aspartato aminotransferasi aumentata | 211 (18%) | 51 (4%) | 10 (< 1%) | ||
| Comune | Peso diminuito | 96 (8%) | 7 (< 1%) | 0 | |
| Bilirubina ematica aumentata | 61 (5%) | 6 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Creatinina ematica aumentata | 55 (5%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Lipasi aumentata | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (< 1%) | ||
| Conta leucocitaria diminuitad | 51 (4%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Ormone tireostimolante ematico aumentato | 36 (3%) | 0 | 0 | ||
| Amilasi aumentata | 35 (3%) | 7 (< 1%) | 0 | ||
| Gamma- glutamiltransferasi aumentata | 31 (3%) | 9 (< 1%) | 4 (< 1%) | ||
| Pressione arteriosa aumentata | 15 (1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Urea ematica aumentata | 12 (1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Test di funzionalità epatica anormale | 12 (1%) | 6 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Non comune | Enzima epatico aumentato | 11 (< 1%) | 4 (< 1%) | 3 (< 1%) | |
| Glucosio ematico diminuito | 7 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| QT dell’elettrocardiogram ma prolungato | 7 (< 1%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Transaminasi aumentate | 7 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Test di funzionalità tiroidea anormale | 3 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Pressione arteriosa diastolica aumentata | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Pressione arteriosa sistolica aumentata | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| † Reazione avversa correlata al trattamento segnalata durante il periodo post-marketing (segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib). *Reazione avversa correlata al trattamento segnalata solo durante il periodo post-marketing. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. I seguenti termini sono stati considerati assieme: a Dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore. b Edema, edema periferico, edema oculare, edema localizzato ed edema facciale. c Disgeusia, ageusia e ipogeusia. d Conta leucocitaria ridotta, conta dei neutrofili diminuita e conta dei leucociti diminuita. e Appetito ridotto e anoressia. f Disfunzione cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva. g Evento tromboembolico venoso, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi. |
Neutropenia, trombocitopenia ed eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente nei pazienti di origine est asiatica.
Tabella 3 Reazioni avverse correlate al trattamento segnalate negli studi nel STS (n = 382) o durante il periodo post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza (tutti i gradi) | Reazioni avverse | Tutti i gradi n (%) | Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezione gengivale | 4 (1%) | 0 | 0 |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incluse cisti e polipi) | Molto comune | Dolore tumorale | 121 (32%) | 32 (8%) | 0 |
| Patologie del sistema emolinfopoieticof | Molto comune | Leucopenia | 106 (44%) | 3 (1%) | 0 |
| Trombocitopenia | 86 (36%) | 7 (3%) | 2 (< 1%) | ||
| Neutropenia | 79 (33%) | 10 (4%) | 0 | ||
| Non comune | Microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico- uremica) | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Patologie endocrine | Comune | Ipotiroidismo | 18 (5%) | 0 | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Appetito ridotto | 108 (28%) | 12 (3%) | 0 |
| Ipoalbuminemiaf | 81 (34%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Comune | Disidratazione | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 | |
| Non comune | Ipomagnesemia | 1 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Non nota | Sindrome da lisi tumorale* | non nota | non nota | non nota | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 5 (1%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusiac | 79 (21%) | 0 | 0 |
| Cefalea | 54 (14%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Comune | Neuropatia sensoriale periferica | 30 (8%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Capogiro | 15 (4%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Sonnolenza | 3 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Parestesia | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Infarto cerebrale | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Patologie dell’occhio | Comune | Visione offuscata | 15 (4%) | 0 | 0 |
| Patologie endocrine | Comune | Disfunzione cardiacag | 21 (5%) | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) |
| Disfunzione del ventricolo sinistro | 13 (3%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Bradicardia | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Infarto miocardico | 1 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 152 (40%) | 26 (7%) | 0 |
| Comune | Evento tromboembolico venosod | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) | |
| Vampata di calore | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Rossore | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Emorragia | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Raro | Aneurismi e dissezioni arteriose | non nota | non nota | non nota | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Epistassi | 22 (6%) | 0 | 0 |
| Disfonia | 20 (5%) | 0 | 0 | ||
| Dispnea | 14 (4%) | 3 (< 1%) | 0 | ||
| Tosse | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Pneumotorace | 7 (2%) | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | ||
| Singhiozzo | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia polmonare | 4 (1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Non comune | Dolore orofaringeo | 3 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Emorragia bronchiale | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Rinorrea | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Emottisi | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Raro | Malattia polmonare interstiziale/polm onite† | non nota | non nota | non nota | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 174 (46%) | 17 (4%) | 0 |
| Nausea | 167 (44%) | 8 (2%) | 0 | ||
| Vomito | 96 (25%) | 7 (2%) | 0 | ||
| Dolore addominalea | 55 (14%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Stomatite | 41 (11%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Comune | Distensione addominale | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 | |
| Bocca secca | 14 (4%) | 0 | 0 | ||
| Dispepsia | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia dalla bocca | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| Flatulenza | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia anale | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Emorragia gastrointestinale | 2 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Emorragia rettale | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Fistola enterocutanea | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Emorragia gastrica | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Melena | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia esofagea | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Peritonite | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Emorragia retroperitoneale | 1 (< 1%) | 0 | 0 |
| Emorragia del tratto gastrointestinale superiore | 1 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| Perforazione dell’ileo | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Patologie epatobiliari | Non comune | Funzionalità epatica anormale | 2 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) |
| Non nota | Insufficienza epatica* | non nota | non nota | non nota | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Cambiamento del colore dei capelli | 93 (24%) | 0 | 0 |
| Ipopigmentazion e cutanea | 80 (21%) | 0 | 0 | ||
| Eruzione esfoliativa | 52 (14%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Comune | Alopecia | 30 (8%) | 0 | 0 | |
| Patologia della cutec | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Cute secca | 21 (5%) | 0 | 0 | ||
| Iperidrosi | 18 (5%) | 0 | 0 | ||
| Patologia delle unghie | 13 (3%) | 0 | 0 | ||
| Prurito | 11 (3%) | 0 | 0 | ||
| Eritema | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Ulcera cutanea | 3 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Eruzione cutanea | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Eruzione cutanea papulare | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Reazione di fotosensibilità | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Eritrodisestesia palmo-plantare | 2 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo | Comune | Dolore muscoloscheletri co | 35 (9%) | 2 (< 1%) | 0 |
| Mialgia | 28 (7%) | 2 (< 1%) | 0 | ||
| Spasmi muscolari | 8 (2%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Artralgia | 2 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Proteinuria | 2 (< 1%) | 0 | 0 |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Emorragia vaginale | 3 (< 1%) | 0 | 0 |
| Menorragia | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazion e | Molto comune | Stanchezza | 178 (47%) | 34 (9%) | 1 (< 1%) |
| Comune | Edemab | 18 (5%) | 1 (< 1%) | 0 | |
| Dolore toracico | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 | ||
| Brividi | 10 (3%) | 0 | 0 | ||
| Non comune | Infiammazione della mucosae | 1 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Astenia | 1 (< 1%) | 0 | 0 | ||
| Esami diagnosticih | Molto comune | Peso diminuito | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| Comune | Esame otorinolaringoiatr ico anormalee | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 | |
| Alanina aminotransferasi aumentata | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (< 1%) | ||
| Colesterolo ematico anormale | 6 (2%) | 0 | 0 | ||
| Aspartato aminotransferasi aumentata | 5 (1%) | 2 (< 1%) | 2 (< 1%) | ||
| Gamma- glutamiltransfera si aumentata | 4 (1%) | 0 | 3 (< 1%) | ||
| Non comune | Bilirubina ematica aumentata | 2 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Aspartato aminotransferasi | 2 (< 1%) | 0 | 2 (< 1%) | ||
| Alanina aminotransferasi | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| Conta delle piastrine diminuita | 1 (< 1%) | 0 | 1 (< 1%) | ||
| QT dell’elettrocardio gramma prolungato | 2 (< 1%) | 1 (< 1%) | 0 | ||
| † Reazione avversa correlata al trattamento segnalata durante il periodo post-marketing (segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib). *Reazione avversa correlata al trattamento segnalata solo durante il periodo post-marketing. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. I seguenti termini sono stati considerati assieme: a Dolore addominale, dolore addominale superiore e dolore gastrointestinale. b Edema, edema periferico ed edema palpebrale. c La maggior parte di questi casi è stata di eritrodisestesia palmo-plantare. d Eventi tromboembolici venosi, inclusi i termini trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi. e La maggior parte di questi casi descrive la mucosite. f La frequenza è basata sulle tabelle dei valori di laboratorio dello studio VEG110727 (N = 240). Queste sono state riportate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente rispetto a quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio. g Eventi di disfunzione cardiaca, incluse disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva. h La frequenza è basata sugli eventi avversi segnalati dagli sperimentatori. Le anomalie di laboratorio sono state segnalate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente rispetto a quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio. |
Neutropenia, trombocitopenia ed eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente nei pazienti di origine est asiatica.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello riportato con pazopanib negli adulti nelle indicazioni approvate sulla base dei dati di 44 pazienti pediatrici dello studio di fase I ADVL0815 e di 57 pazienti pediatrici dello studio di fase II PZP034X2203 (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici sono state valutate dosi di pazopanib fino a 2.000 mg. Stanchezza di grado 3 (tossicità dose limitante) e ipertensione di grado 3 sono state osservate ciascuna in 1 paziente su 3 alla dose rispettivamente di 2.000 mg e 1.000 mg al giorno.
Non vi è un antidoto specifico per il sovradosaggio con pazopanib e il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure generali di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC:
L01EX03
Meccanismo d’azione
Pazopanib è un potente inibitore della tirosin-chinasi (TKI) multi-target, somministrato per via orale, dei recettori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) -1, -2 e -3, dei recettori del fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGFR) -α e -β, e del recettore del fattore della cellula staminale (c-KIT), con valori di IC rispettivamente di 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM. Negli studi preclinici, pazopanib ha inibito in modo dose-dipendente l’autofosforilazione indotta dal ligando dei recettori VEGFR-2, c-Kit e PDGFR-β all’interno delle cellule. In vivo, pazopanib ha inibito la fosforilazione di VEGFR-2 indotta dal VEGF nei polmoni del topo, l’angiogenesi in vari modelli animali e la crescita di molteplici xenotrapianti di tumori umani nel topo.
Farmacogenomica
In una metanalisi di farmacogenetica su dati provenienti da 31 studi clinici su pazopanib somministrato in monoterapia o in associazione ad altri agenti, è stata riscontrata ALT > 5 volte l’ULN (di grado 3 secondo i criteri NCI CTC) nel 19% dei portatori dell’allele HLA-B*57:01 e nel 10% dei non portatori. In questo set di dati, 133/2 235 (6%) dei pazienti erano portatori dell’allele HLA- B*57:01 (vedere paragrafo 4.4).
Studi clinici
Carcinoma renale (RCC) La sicurezza e l’efficacia di pazopanib nel RCC sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico. I pazienti (N = 435) con RCC localmente avanzato e/o metastatico sono stati randomizzati a ricevere pazopanib 800 mg una volta al giorno o un placebo. L’obiettivo primario dello studio era valutare e confrontare i due bracci di trattamento per la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre il principale endpoint secondario era la sopravvivenza complessiva (OS). Gli altri obiettivi erano valutare il tasso di risposta complessiva e la durata della risposta.
Su di un totale di 435 pazienti di questo studio, 233 pazienti erano naïve al trattamento e 202 erano pazienti in seconda linea che avevano ricevuto in precedenza una terapia a base di IL-2 o INF-α. Il performance status (ECOG) è stato simile tra i gruppi pazopanib e placebo (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). La maggior parte dei pazienti presentava fattori prognostici secondo i criteri MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer favorevoli (39%) o intermedi (54%). Tutti i pazienti avevano un’istologia a cellule chiare o prevalentemente a cellule chiare. Circa la metà di tutti i pazienti presentava 3 o più organi interessati dalla malattia e la maggior parte dei pazienti aveva il polmone (74%) e/o i linfonodi (54%) come localizzazione metastatica della malattia al basale.
Una percentuale simile di pazienti in ciascun braccio era naïve al trattamento ed era stata precedentemente trattata con citochine (53% e 47% nel braccio pazopanib, 54% e 46% nel braccio placebo). Nel sottogruppo pretrattato con citochine, la maggior parte dei pazienti (75%) aveva ricevuto un trattamento a base di interferone.
Percentuali simili di pazienti in ciascun braccio erano state precedentemente sottoposte a nefrectomia (89% e 88% rispettivamente nel braccio pazopanib e nel braccio placebo) e/o radioterapia (22% e 15% rispettivamente nel braccio pazopanib e nel braccio placebo).
L’analisi primaria dell’endpoint primario di PFS è basata sulla valutazione della malattia secondo una revisione radiologica indipendente nell’intera popolazione dello studio (naïve al trattamento e pretrattata con citochine).
Tabella 4 Risultati complessivi di efficacia nel RCC secondo la valutazione indipendente (VEG105192)
| Endpoint/Popolazione dello studio | Pazopanib | Placebo | HR (IC al 95%) | Valore p (a una coda) |
| PFS ITT complessiva* Mediana (mesi) | N = 290 9,2 | N = 145 4,2 | 0,46 (0,34, 0,62) | < 0,0000001 |
| Tasso di risposta % (IC al 95%) | N = 290 30 (25,1, 35,6) | N = 145 3 (0,5, 6,4) | – | < 0,001 |
| HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; PFS = sopravvivenza libera da progressione. * – popolazione naïve al trattamento e pretrattata con citochine. |
Figura 1 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione indipendente nella popolazione complessiva (popolazione naïve al trattamento e pretrattata con citochine) (VEG105192)
Asse x: Mesi; Asse y: Percentuale libera da progressione; Pazopanib ——— (N = 290) Mediana 9,2 mesi; Placebo ——— (N = 145) Mediana 4,2 mesi; Hazard ratio = 0,46, IC al 95% (0,34, 0,62), P < 0,0000001
Figura 2 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione indipendente nella popolazione naïve al trattamento (VEG105192)
Asse x: Mesi; Asse y: Percentuale libera da progressione; Pazopanib ——— (N = 155) Mediana 11,1 mesi; Placebo ——— (N = 78) Mediana 2,8 mesi; Hazard ratio = 0,40, IC al 95% (0,27, 0,60), P < 0,0000001
Figura 3 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione indipendente nella popolazione pretrattata con citochine (VEG105192)
Asse x: Mesi; Asse y: Percentuale libera da progressione; Pazopanib ——— (N = 135) Mediana 7,4 mesi; Placebo ——— (N = 67) Mediana 4,2 mesi; Hazard ratio = 0,54, IC al 95% (0,35, 0,84), P < 0,001
Nei pazienti che hanno risposto al trattamento, il tempo mediano alla risposta è stato di 11,9 settimane e la durata mediana della risposta è stata di 58,7 settimane sulla base della valutazione indipendente (VEG105192).
I dati della sopravvivenza complessiva (OS) mediana, al momento dell’analisi finale della sopravvivenza specificata dal protocollo, sono stati di 22,9 mesi e di 20,5 mesi (HR = 0,91 [IC al 95%:
0,71, 1,16; p = 0,224]) per i pazienti randomizzati rispettivamente al braccio pazopanib e al braccio placebo. I risultati della OS sono soggetti ad un potenziale elemento distorsivo (bias), in quanto il 54% dei pazienti nel braccio placebo ha ricevuto anche pazopanib durante la parte di estensione dello studio dopo la progressione della malattia. Il 66% dei pazienti trattati con il placebo ha ricevuto una terapia post-studio rispetto al 30% dei pazienti trattati con pazopanib.
Non sono state osservate differenze statistiche tra i gruppi di trattamento nella qualità della vita complessiva utilizzando EORTC QLQ-C30 ed EuroQoL EQ-5D.
In uno studio di fase II, su 225 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare, localmente recidivante o metastatico, il tasso di risposta obiettiva è stato del 35% e la durata mediana della risposta è stata di 68 settimane, sulla base della valutazione indipendente. La PFS mediana è stata di 11,9 mesi.
La sicurezza, l’efficacia e la qualità della vita di pazopanib rispetto a sunitinib sono state valutate in uno studio di non inferiorità di fase III, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli (VEG108844).
Nello studio VEG108844, i pazienti (N = 1.110) con RCC localmente avanzato e/o metastatico che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica sono stati randomizzati a ricevere pazopanib 800 mg una volta al giorno in modo continuativo o sunitinib 50 mg una volta al giorno in cicli di somministrazione di 6 settimane, con 4 settimane di trattamento seguite da 2 settimane senza trattamento.
L’obiettivo primario di questo studio era valutare e confrontare la PFS nei pazienti trattati con pazopanib rispetto a quelli trattati con sunitinib. Le caratteristiche demografiche erano simili tra i bracci di trattamento. Le caratteristiche della malattia alla diagnosi iniziale e allo screening erano bilanciate tra i bracci di trattamento, con la maggior parte dei pazienti con istologia a cellule chiare e malattia allo stadio IV.
Lo studio VEG108844 ha soddisfatto l’endpoint primario di PFS e ha dimostrato che pazopanib è non inferiore a sunitinib, in quanto il limite superiore dell’IC al 95% dell’hazard ratio è risultato inferiore al margine di non inferiorità di 1,25 specificato dal protocollo. I risultati complessivi di efficacia sono riassunti nella Tabella 5.
Tabella 5 Risultati complessivi di efficacia (VEG108844)
| Endpoint | Pazopanib N = 557 | Sunitinib N = 553 | HR (IC al 95%) |
| PFS Complessiva Mediana (mesi) (IC al 95%) Sopravvivenza complessiva Mediana (mesi) (IC al 95%) | 8,4 (8,3, 10,9) 28,3 (26,0, 35,5) | 9,5 (8,3, 11,0) 29,1 (25,4, 33,1) | 1,047 (0,898, 1,220) 0,915a (0,786, 1,065) |
| HR = hazard ratio; PFS = sopravvivenza libera da progressione; a valore P = 0,245 (a 2 code) |
Figura 4 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione indipendente nella popolazione complessiva (VEG108844)
Le analisi della PFS nei sottogruppi sono state condotte per 20 fattori demografici e prognostici. Gli intervalli di confidenza al 95% di tutti i sottogruppi includevano un hazard ratio di 1. Nei tre sottogruppi più piccoli di questi 20 sottogruppi, la stima puntuale dell’hazard ratio superava 1,25, ovvero nei soggetti senza precedente nefrectomia (n = 186, HR = 1,403, IC al 95% [0,955, 2,061]), valori basali di LDH > 1,5 volte l’ULN (n = 68, HR = 1,72, IC al 95% [0,943, 3,139]) e MSKCC: basso rischio (n = 119, HR = 1,472, IC al 95% [0,937, 2,313]).
Sarcoma dei tessuti molli (STS) L’efficacia e la sicurezza di pazopanib nel STS sono state valutate in uno studio cardine di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico (VEG110727). Un totale di 369 pazienti con STS in stato avanzato è stato randomizzato a ricevere pazopanib 800 mg una volta al giorno o il placebo. In particolare, è stato permesso di partecipare allo studio solamente a pazienti con determinati sottotipi istologici di STS; pertanto, l’efficacia e la sicurezza di pazopanib possono essere considerate definite solo per questi sottogruppi di STS e il trattamento con pazopanib deve essere limitato a tali sottotipi di STS.
Erano idonei i seguenti tipi di tumore:
Fibroblastici (fibrosarcoma dell’adulto, mixofibrosarcoma, fibrosarcoma epitelioide sclerosante, tumori fibrosi maligni solitari), cosiddetti fibroistiocitici (istiocitoma fibroso maligno [MFH] pleiomorfico, MFH a cellule giganti, MFH infiammatorio), leiomiosarcoma, tumori glomici maligni, dei muscoli scheletrici (rabdomiosarcoma pleiomorfico e alveolare), vascolari (emangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma), di incerta differenziazione (sinoviale, epitelioide, alveolare delle parti molli, a cellule chiare, desmoplastico a piccole cellule rotonde, rabdoide extra-renale, mesenchimoma maligno, PEComa, sarcoma intimale), tumori maligni delle guaine nervose periferiche, sarcomi indifferenziati dei tessuti molli non altrimenti specificati (NOS) e altri tipi di sarcoma (non riportati tra quelli non idonei).
Non erano idonei i seguenti tipi di tumore:
Sarcoma adipocitico (tutti i sottotipi), tutti i rabdomiosarcomi che non erano alveolari o pleiomorfici, condrosarcoma, osteosarcoma, tumori di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici (PNET), GIST, dermatofibrosarcoma protuberans, sarcoma miofibroblastico infiammatorio, mesotelioma maligno e tumori mesodermici misti dell’utero. Si noti che i pazienti con sarcoma adipocitico sono stati esclusi dallo studio cardine di fase III in quanto, in uno studio preliminare di fase II (VEG20002), l’attività (PFS alla settimana 12) osservata con pazopanib nell’adipocitico non ha raggiunto il tasso richiesto per consentire ulteriori studi clinici.
Altri criteri principali di idoneità dello studio VEG110727 erano: evidenza istologica di STS di grado di malignità alto o intermedio e progressione della malattia entro 6 mesi dalla terapia per malattia metastatica, o recidiva entro 12 mesi dalla terapia (neo)/adiuvante.
Il 98% dei soggetti aveva precedentemente ricevuto doxorubicina, il 70% ifosfamide e il 65% almeno tre o più agenti chemioterapici prima dell’arruolamento nello studio.
I pazienti sono stati stratificati in funzione del performance status secondo l’OMS (PS OMS) (0 o 1) al basale e del numero di linee di terapia sistemica precedente per malattia avanzata (0 o 1 vs. 2+). In ciascun gruppo di trattamento vi era una percentuale di soggetti leggermente superiore con 2+ linee di precedente terapia sistemica per malattia avanzata (58% e 55% rispettivamente per il braccio di trattamento placebo e il braccio di trattamento pazopanib) rispetto a 0 o 1 linee di precedente terapia sistemica (42% e 45% rispettivamente per il braccio di trattamento placebo e il braccio di trattamento pazopanib). La durata mediana del follow-up dei soggetti (definita come dalla data della randomizzazione alla data dell’ultimo contatto o decesso) è stata simile per entrambi i bracci di trattamento (9,36 mesi per il placebo [range da 0,69 a 23,0 mesi] e 10,04 mesi per pazopanib [range da 0,2 a 24,3 mesi]).
L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS valutata con una revisione radiologica indipendente); gli endpoint secondari includevano sopravvivenza complessiva (OS), tasso di risposta complessiva e durata della risposta.
Tabella 6 Risultati complessivi di efficacia nel STS secondo la valutazione indipendente (VEG110727)
| Endpoint/Popolazione dello studio | Pazopanib | Placebo | HR (IC al 95%) | Valore p (a due code) |
| PFS ITT complessiva Mediana (settimane) Leiomiosarcoma Mediana (settimane) Sottogruppi di sarcoma sinoviale Mediana (settimane) Sottogruppi “Altri STS” Mediana (settimane) | N = 246 20,0 N = 109 20,1 N = 25 17,9 N = 112 20,1 | N = 123 7,0 N = 49 8,1 N = 13 4,1 N = 61 4,3 | 0,35 (0,26, 0,48) 0,37 (0,23, 0,60) 0,43 (0,19, 0,98) 0,39 (0,25, 0,60) | < 0,001 < 0,001 0,005 < 0,001 |
| OS ITT complessiva Mediana (mesi) Leiomiosarcoma* Mediana (mesi) Sottogruppi di sarcoma sinoviale* | N = 246 12,6 N = 109 16,7 N = 25 8,7 | N = 123 10,7 N = 49 14,1 N = 13 21,6 | 0,87 (0,67, 1,12) 0,84 (0,56, 1,26) 1,62 (0,79, 3,33) | 0,256 0,363 0,115 |
| Mediana (mesi) Sottogruppi “Altri STS”* Mediana (mesi) | N = 112 10,3 | N = 61 9,5 | 0,84 (0,59, 1,21) | 0,325 |
| Tasso di risposta (CR+PR) % (IC al 95%) Durata della risposta Mediana (settimane) (IC al 95%) | 4 (2,3, 7,9) 38,9 (16,7, 40,0) | 0 (0,0, 3,0) | ||
| HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; PFS = sopravvivenza libera da progressione; CR = risposta completa; PR = risposta parziale; OS = sopravvivenza complessiva * La sopravvivenza complessiva per i rispettivi sottogruppi istologici di STS (leiomiosarcoma, sarcoma sinoviale e “Altri” STS) deve essere interpretata con cautela a causa del numero ridotto di soggetti e degli ampi intervalli di confidenza. |
Un miglioramento simile della PFS, in base alle valutazioni degli sperimentatori, è stato osservato nel braccio pazopanib rispetto al braccio placebo (nella popolazione ITT complessiva HR: 0,39; IC al 95%, 0,30-0,52, p < 0,001).
Figura 5 Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione nel STS secondo la valutazione indipendente nella popolazione complessiva (VEG110727)
Non è stata osservata una differenza significativa nella OS tra i due bracci di trattamento all’analisi finale della OS effettuata dopo che si era verificato il 76% (280/369) degli eventi (HR 0,87, IC al 95% 0,67-1,12, p = 0,256).
Popolazione pediatrica
Uno studio di fase I (ADVL0815) con pazopanib è stato condotto su 44 pazienti pediatrici con vari tumori solidi recidivanti o refrattari. L’obiettivo primario era valutare la dose massima tollerata (MTD), il profilo di sicurezza e le proprietà farmacocinetiche di pazopanib nei bambini. La durata mediana dell’esposizione in questo studio è stata di 3 mesi (1-23 mesi). Uno studio di fase II (PZP034X2203) con pazopanib è stato condotto su 57 pazienti pediatrici con tumori solidi refrattari, inclusi rabdomiosarcoma (N = 12), sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma (N = 11), sarcoma di Ewing/pPNET (N = 10), osteosarcoma (N = 10), neuroblastoma (N = 8) ed epatoblastoma (N = 6). Lo studio era con singolo agente, non controllato, in aperto e volto a determinare l’attività terapeutica di pazopanib in bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e < 18 anni. Pazopanib è stato somministrato giornalmente come compressa alla dose di 450 mg/m2/dose o come sospensione orale a 225 mg/m2/dose. La dose giornaliera massima consentita era 800 mg per la compressa e 400 mg per la sospensione orale. La durata mediana dell’esposizione è stata di 1,8 mesi (1 giorno-29 mesi).
I risultati di questo studio non hanno mostrato alcuna attività antitumorale significativa nella rispettiva popolazione pediatrica. Pertanto, pazopanib non è raccomandato per il trattamento di questi tumori nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente pazopanib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma del rene e della pelvi renale (esclusi nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
A seguito della somministrazione orale di una singola dose di pazopanib da 800 mg a pazienti con tumori solidi, sono state ottenute una concentrazione plasmatica massima (C ) di circa 19 ± 13 µg/mL dopo max una mediana di 3,5 ore (range 1,0-11,9 ore) e un’AUC di circa 650 ± 500 µg.h/mL. La 0-∞ somministrazione giornaliera determina un aumento dell’AUC di 1,23-4 volte. 0-T
Con dosi di pazopanib superiori a 800 mg non vi è stato un aumento costante dell’AUC o della C . max
L’esposizione sistemica a pazopanib aumenta quando viene somministrato con il cibo. La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento dell’AUC e della C di circa 2 volte. Pertanto, pazopanib deve essere somministrato almeno due ore max dopo o almeno un’ora prima del cibo (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione della compressa di pazopanib da 400 mg frantumata ha aumentato l’AUC del (0-72) 46% e la C di circa 2 volte e ha ridotto il t di circa 2 ore rispetto alla somministrazione della max max compressa intera. Questi risultati indicano che la biodisponibilità e il tasso di assorbimento orale di pazopanib aumentano dopo la somministrazione della compressa frantumata rispetto alla somministrazione della compressa intera (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il legame di pazopanib alle proteine plasmatiche umane in vivo è stato superiore al 99%, con nessuna dipendenza dalla concentrazione nel range 10-100 μg/mL. Studi in vitro suggeriscono che pazopanib è un substrato di P-gp e BCRP.
Biotrasformazione
I risultati degli studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di pazopanib è mediato primariamente dal CYP3A4, con contributi minori del CYP1A2 e del CYP2C8. I quattro metaboliti principali di pazopanib rappresentano solo il 6% dell’esposizione nel plasma. Uno di questi metaboliti inibisce la proliferazione delle cellule endoteliali umane della vena ombelicale stimolate dal VEGF con una potenza simile a quella di pazopanib, gli altri sono da 10 a 20 volte meno attivi. Pertanto, l’attività di pazopanib dipende principalmente dall’esposizione a pazopanib immodificato.
Eliminazione Pazopanib viene eliminato lentamente con un’emivita media di 30,9 ore dopo la somministrazione della dose raccomandata da 800 mg. L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, con l’eliminazione renale che corrisponde a < 4% della dose somministrata.
Popolazioni speciali
Compromissione renale I risultati indicano che meno del 4% di una dose di pazopanib somministrata per via orale viene escreta nelle urine come pazopanib e metaboliti. I risultati di un modello farmacocinetico di popolazione (dati da soggetti con valori basali di CLCR compresi tra 30,8 mL/min e 150 mL/min) hanno indicato che è improbabile che la compromissione renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di pazopanib. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 mL/min. Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, in quanto non vi è esperienza con pazopanib in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica Lieve La C e l’AUC mediane allo stato stazionario di pazopanib in pazienti con lievi anomalie dei max (0-24) parametri epatici (definite come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’ALT o come aumento della bilirubina fino a 1,5 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT), dopo la somministrazione di 800 mg una volta al giorno, sono simili alla mediana nei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere Tabella 7). 800 mg di pazopanib una volta al giorno sono la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie dei test sierici di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).
Moderata La dose massima tollerata (MTD) di pazopanib nei pazienti con compromissione epatica moderata (definita come aumento della bilirubina > 1,5 e fino a 3 volte l’ULN indipendentemente dal valore di ALT) è stata di 200 mg una volta al giorno. La C e l’AUC mediane allo stato stazionario dopo la max (0-24) somministrazione di 200 mg di pazopanib una volta al giorno nei pazienti con compromissione epatica moderata sono state, rispettivamente, circa il 44% e il 39% dei valori mediani corrispondenti dopo la somministrazione di 800 mg una volta al giorno nei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere Tabella 7).
In base ai dati di sicurezza e tollerabilità, la dose di pazopanib deve essere ridotta a 200 mg una volta al giorno nei soggetti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafo 4.2).
Severa La C e l’AUC mediane allo stato stazionario dopo la somministrazione di 200 mg di pazopanib max (0-24) una volta al giorno nei pazienti con compromissione epatica severa sono state circa il 18% e il 15% dei valori mediani corrispondenti dopo la somministrazione di 800 mg una volta al giorno nei pazienti con funzionalità epatica normale. Sulla base della ridotta esposizione e della riserva epatica limitata, pazopanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (definita come bilirubina totale > 3 volte l’ULN indipendentemente da qualsiasi livello di ALT) (vedere paragrafo 4.2).
Tabella 7 Mediana dei dati di farmacocinetica di pazopanib allo stato stazionario rilevati nei soggetti con compromissione epatica
| Gruppo | Dose valutata | C (µg/mL) max | AUC (0-24) (µg x hr/mL) | Dose raccomandata |
| Funzionalità epatica normale | 800 mg OD | 52,0 (17,1-85,7) | 888,2 (345,5-1482) | 800 mg OD |
| Compromissione epatica lieve | 800 mg OD | 33,5 (11,3-104,2) | 774,2 (214,7-2034,4) | 800 mg OD |
| Compromissione epatica moderata | 200 mg OD | 22,2 (4,2-32,9) | 256,8 (65,7-487,7) | 200 mg OD |
| Compromissione epatica severa | 200 mg OD | 9,4 (2,4-24,3) | 130,6 (46,9-473,2) | Non raccomandata |
| OD = una volta al giorno |
Popolazione pediatrica Dopo la somministrazione di pazopanib 225 mg/m2 (come sospensione orale) in pazienti pediatrici, i parametri farmacocinetici (C , T e AUC) sono risultati simili a quelli max max precedentemente riportati nei pazienti adulti trattati con 800 mg di pazopanib. I risultati non hanno indicato alcuna differenza evidente nella clearance di pazopanib, normalizzata per superficie corporea, tra bambini e adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Il profilo preclinico di sicurezza di pazopanib è stato valutato nel topo, nel ratto, nel coniglio e nella scimmia. Negli studi a dose ripetuta nei roditori, gli effetti su vari tipi di tessuti (osso, dente, letto ungueale, organi riproduttivi, tessuti ematologici, rene e pancreas) appaiono correlati alla farmacologia dell’inibizione dei VEGFR e/o all’interruzione delle vie di segnalazione del VEGF, con la maggior parte degli effetti che si verificano a livelli di esposizione nel plasma inferiori a quelli osservati nella clinica. Altri effetti osservati includono perdita di peso corporeo, diarrea e/o morbilità, che sono state secondarie a effetti gastrointestinali locali causati dall’elevata esposizione locale delle mucose al medicinale (scimmia) o a effetti farmacologici (roditori). Sono state osservate lesioni epatiche proliferative (foci eosinofili e adenomi) nella femmina di topo a esposizioni pari a 2,5 volte l’esposizione nell’uomo basata sull’AUC.
Negli studi di tossicità in età giovanile, quando ai ratti pre-svezzamento sono state somministrate dosi dal giorno 9 dopo il parto fino al giorno 14 dopo il parto, pazopanib ha causato mortalità e anomala crescita/maturazione degli organi a livello di rene, polmone, fegato e cuore, ad una dose pari a circa 0,1 volte l’esposizione clinica basata sull’AUC nell’uomo adulto. Quando ai ratti post-svezzamento sono state somministrate dosi dal giorno 21 dopo il parto fino al giorno 62 dopo il parto, i rilievi tossicologici sono stati simili a quelli dei ratti adulti a esposizioni comparabili. Nell’uomo, i pazienti pediatrici sono a maggior rischio di effetti sulle ossa e sui denti rispetto agli adulti, in quanto queste alterazioni, tra cui inibizione della crescita (accorciamento degli arti), fragilità ossea e rimodellamento dei denti, erano presenti nei ratti giovani a ≥ 10 mg/kg/die (pari a circa 0,1-0,2 volte l’esposizione clinica basata sull’AUC nell’uomo adulto) (vedere paragrafo 4.4).
Effetti sulla riproduzione, sulla fertilità e teratogeni
Pazopanib si è dimostrato embriotossico e teratogeno quando è stato somministrato a ratti e conigli a esposizioni oltre 300 volte più basse dell’esposizione nell’uomo (basata sull’AUC). Gli effetti includevano riduzione della fertilità nella femmina, aumento della perdita pre e post-impianto, riassorbimento precoce, embrioletalità, riduzione del peso fetale e malformazioni cardiovascolari. Nei roditori sono state anche notate riduzione dei corpi lutei, aumento di cisti e atrofia ovarica. In uno studio sulla fertilità nel ratto maschio non vi sono stati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità, ma è stata notata una riduzione del peso testicolare e dell’epididimo, con diminuzioni dei tassi di produzione degli spermatozoi, della motilità spermatica e delle concentrazioni spermatiche nell’epididimo e nel testicolo, osservate a esposizioni pari a 0,3 volte l’esposizione nell’uomo basata sull’AUC.
Genotossicità
Pazopanib non ha causato danni genetici quando è stato testato nei test di genotossicità (test di Ames, test delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani e test del micronucleo in vivo nel topo). Un intermedio sintetico della produzione di pazopanib, che è anche presente in basse quantità nella sostanza medicinale finale, non è risultato mutageno nel test di Ames, ma genotossico nel test del linfoma nel topo e nel test del micronucleo in vivo nel topo. Cancerogenicità
In studi di cancerogenicità della durata di due anni con pazopanib si è verificato un aumento del numero di adenomi epatici nei topi e di adenocarcinomi duodenali nei ratti. Sulla base della patogenesi specifica dei roditori e del meccanismo di questi esiti, si ritiene che i risultati non rappresentino un aumento del rischio cancerogeno nei pazienti trattati con pazopanib.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Pazopanib Teva 200 mg compresse rivestite con film:
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina (E460) Sodio amido glicolato (tipo A) Povidone K30 (E1201) Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol 400 (E1521) Ossido di ferro rosso (E172) Polisorbato 80 (E433)
Pazopanib Teva 400 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina (E460) Sodio amido glicolato (tipo A) Povidone K30 (E1201) Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171) Macrogol 400 (E1521) Polisorbato 80 (E433)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Pazopanib Teva 200 mg compresse rivestite con film:
30, 60, confezione multipla da 60 (2 confezioni da 30), 90, confezione multipla da 90 (3 confezioni da 30) compresse rivestite con film in blister chiari/trasparenti in alluminio-PVC/PE/PVDC. 30 compresse rivestite con film in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino.
Pazopanib Teva 400 mg compresse rivestite con film:
30, 60, confezione multipla da 60 (2 confezioni da 30), 90, confezione multipla da 90 (3 confezioni da 30) compresse rivestite con film in blister chiari/trasparenti in alluminio-PVC/PE/PVDC. 30, 60, confezione multipla da 60 (2 confezioni da 30) compresse rivestite con film in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessun requisito particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051703015 – “200 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703027 – “200 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703039 – “200 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703041 – “200 mg compresse rivestite con film” 60 (2×30) compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703054 – “200 mg compresse rivestite con film” 90 (3×30) compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703066 – “400 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703078 – “400 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703080 – “400 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703092 – “400 mg compresse rivestite con film” 60 (2×30) compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703104 – “400 mg compresse rivestite con film” 90 (3×30) compresse in blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 051703116 – “200 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino 051703128 – “400 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino 051703130 – “400 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino 051703142 – “400 mg compresse rivestite con film” 60 (2×30) compresse in flacone HDPE con chiusura a prova di bambino
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Febbraio 2026
