Roaccutan 10 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Roaccutan 10 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Roaccutan 10 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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ROACCUTAN 10 MG

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula molle contiene 10 mg di isotretinoina

Eccipienti: contiene olio di semi di soia (raffinato, idrogenato e parzialmente idrogenato) e sorbitolo (E420).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule molli.

Capsule ovali, opache, di colore marrone-rosso con stampato in nero ROA 10.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Forme gravi di acne (quali acne nodulare o conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) resistenti a cicli adeguati di terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Isotretinoina deve essere prescritta solamente da o sotto la supervisione di medici che abbiano esperienza nell’uso dei retinoidi sistemici per il trattamento dell’acne grave e che comprendano pienamente il rischio del trattamento con isotretinoina e la necessità di monitoraggio.

Le capsule devono essere assunte con il cibo una o due volte al giorno.

Adulti compresi gli adolescenti e gli anziani

Il trattamento con isotretinoina deve essere iniziato alla dose di 0,5 mg/kg al giorno. La risposta terapeutica e alcuni degli eventi avversi a isotretinoina sono correlati alla dose e variano da un paziente all’altro. Perciò è necessario un aggiustamento individuale della dose durante la terapia. Per la maggior parte dei pazienti la dose è compresa tra 0,5 e 1,0 mg/kg al giorno.

La remissione a lungo termine e la frequenza di recidive sono più strettamente correlate alla dose totale somministrata che alla durata del trattamento o alla dose giornaliera. È stato dimostrato che non sono da attendersi sostanziali benefici aggiuntivi superando una dose cumulativa di trattamento di 120-150 mg/kg. La durata del trattamento dipenderà dalla dose individuale giornaliera. In genere per ottenere la remissione completa dell’acne è sufficiente un ciclo di trattamento di 16-24 settimane.

Nella maggior parte dei pazienti la completa risoluzione dell’acne si ottiene con un solo ciclo di trattamento. In caso di recidiva certa è necessario somministrare un nuovo ciclo di trattamento con isotretinoina alla stessa dose giornaliera e con la stessa dose cumulativa. Dal momento che ulteriori miglioramenti dell’acne si possono osservare fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento, non si deve iniziare un nuovo ciclo di trattamento prima che sia trascorso tale periodo.

Pazienti con insufficienza renale grave

In pazienti con insufficienza renale grave il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta (ad esempio 10 mg/die). La dose deve essere poi aumentata fino a 1 mg/kg/die o fino alla dose massima tollerata dal paziente (vedere paragrafo 4.4).

Bambini

Roaccutan non è indicato per la terapia dell’acne prepuberale e l’uso non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 12 anni, a causa della mancanza di dati sull’efficacia e la sicurezza.

Pazienti con intolleranza

Nei pazienti che presentano grave intolleranza alla dose consigliata, è possibile continuare il trattamento a dose ridotta con la conseguenza di una maggiore durata del trattamento e un più elevato rischio di ricaduta. Per ottenere la massima efficacia possibile in questi pazienti la terapia deve essere normalmente proseguita alla massima dose tollerata.

04.3 Controindicazioni

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Isotretinoina è controindicata nelle donne in gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Isotretinoina è controindicata nelle donne in età fertile a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni previste nel Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Isotretinoina è anche controindicata in pazienti con ipersensibilità all’isotretinoina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Roaccutan 10 mg contiene olio di soia, olio di soia parzialmente idrogenato e olio di soia idrogenato. Pertanto, Roaccutan 10 mg è controindicato in pazienti allergici all’arachide o alla soia.

Inoltre isotretinoina è controindicata nei pazienti

con insufficienza epatica;

con valori eccessivamente elevati di lipidi plasmatici;

con ipervitaminosi A;

in trattamento concomitante con tetracicline (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Programma di prevenzione della gravidanza

Questo medicinale è teratogeno.

L’isotretinoina è controindicata nelle donne in età fertile a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza:

Deve essere affetta da acne grave (quali acne nodulare o conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) resistente a un ciclo adeguato di terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica (vedere paragrafo 4.1).

Comprende il rischio teratogeno.

Comprende la necessità di un rigoroso controllo a cadenza mensile.

Comprende e accetta la necessità di una contraccezione efficace, senza interruzione, da 1 mese prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento e fino a 1 mese dopo la fine del trattamento. Deve essere utilizzato almeno uno, e preferibilmente due, metodi complementari di contraccezione compreso un metodo barriera.

Anche in caso di amenorrea la paziente deve seguire tutte le indicazioni per una contraccezione efficace.

Deve essere in grado di attenersi alle misure contraccettive efficaci.

È informata e comprende le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di consultarsi rapidamente con il medico in caso di rischio di gravidanza.

Comprende la necessità e accetta di sottoporsi a un test di gravidanza subito prima di iniziare il trattamento, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento.

Ha confermato di aver compreso i rischi e le necessarie precauzioni legati all’utilizzo dell’isotretinoina.

Queste condizioni riguardano anche le donne al momento non sessualmente attive, a meno che il medico prescrittore non ritenga esistano valide ragioni indicanti l’assenza di rischio di gravidanza.

Il medico prescrittore deve assicurarsi che:

La paziente soddisfi le condizioni di prevenzione della gravidanza precedentemente riportate, compresa la conferma di un adeguato livello di comprensione.

La paziente abbia confermato di aver compreso le condizioni sopra menzionate.

La paziente abbia utilizzato almeno uno e preferibilmente due metodi di efficace contraccezione, tra cui un metodo di barriera per almeno 1 mese prima dell’inizio della terapia, durante tutto il periodo del trattamento e per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento.

I risultati negativi dei test di gravidanza siano stati ottenuti prima, durante e 5 settimane dopo la fine del trattamento. Le date ed i risultati dei test devono essere documentati.

Contraccezione

Alle pazienti devono essere fornite informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza e deve essere fornita una consulenza sulla contraccezione se non utilizzano un metodo efficace di contraccezione.

Come requisito minimo le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono utilizzare almeno un metodo efficace di contraccezione. Le pazienti devono utilizzare preferibilmente due metodi complementari di contraccezione, tra cui un metodo di barriera. La contraccezione deve essere proseguita per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento con isotretinoina, anche nelle pazienti che presentino amenorrea.

Test di gravidanza

Secondo disposizioni locali, si raccomanda di eseguire nei primi tre giorni del ciclo mestruale, sotto controllo medico, test di gravidanza con un limite minimo di sensibilità di 25 mIU/ml, come segue.

Prima di iniziare la terapia

Prima di iniziare la terapia, per escludere la possibilità di una gravidanza, si raccomanda l’esecuzione, sotto controllo medico, di un test di gravidanza di cui siano registrati data di esecuzione e risultato. Nelle pazienti con mestruazioni irregolari, il momento di questo test di gravidanza deve riflettere l’attività sessuale della paziente e deve essere eseguito circa 3 settimane dall’ultimo rapporto sessuale non protetto. Il medico prescrittore deve istruire la paziente riguardo la contraccezione.

Un test di gravidanza, sotto controllo medico, deve essere eseguito anche alla prescrizione iniziale o nei 3 giorni precedenti la visita di prescrizione, e deve essere eseguito dopo che la paziente ha utilizzato una contraccezione efficace per almeno 1 mese. Questo test di gravidanza deve fornire la certezza che la paziente non è gravida al momento di iniziare la terapia con isotretinoina.

Visite di controllo

Le successive visite devono essere fissate ogni 28 giorni. La necessità di test di gravidanza mensili ripetuti, sotto controllo medico, deve essere determinata sulla base delle disposizioni locali, considerando l’attività sessuale della paziente e l’anamnesi mestruale recente (cicli irregolari, cicli saltati o amenorrea). Se indicati, i successivi test di gravidanza devono essere eseguiti il giorno della visita o nei 3 giorni precedenti la visita.

Termine del trattamento

Cinque settimane dopo il termine del trattamento, le pazienti devono sottoporsi a un test di gravidanza finale per escludere la gravidanza.

Prescrizione e restrizioni della dispensazione

La prescrizione di isotretinoina alle donne in età fertile è limitata a 30 giorni di terapia e la prosecuzione della terapia richiede una nuova prescrizione. Il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione di isotretinoina devono avvenire preferibilmente lo stesso giorno. La dispensazione di isotretinoina deve avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla data di prescrizione.

Pazienti maschi

I dati disponibili suggeriscono che il livello di esposizione materna al liquido seminale di pazienti che assumono isotretinoina non è di entità tale da essere associato agli effetti teratogenici dell’isotretinoina.

I pazienti maschi devono comunque ricordare di non dare mai questo medicinale ad altre persone, particolarmente alle donne.

Ulteriori precauzioni di impiego

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.

I pazienti non devono donare il sangue durante il trattamento e per 1 mese dopo la sospensione dell’isotretinoina a causa del potenziale rischio per il feto di una donna in gravidanza che dovesse ricevere tale sangue.

Materiale educazionale

Per aiutare medici prescrittori, farmacisti e pazienti ad evitare l’esposizione del feto all’isotretinoina, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce del materiale educazionale per rafforzare le avvertenze circa la teratogenicità dell’isotretinoina, per dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e per dare indicazioni sulla necessità del test di gravidanza.

A tutti i pazienti, uomini e donne, devono essere date dal medico informazioni complete sul rischio di teratogenicità e le rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come dettagliato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza.

Disturbi psichiatrici

In pazienti in trattamento con isotretinoina sono stati segnalati depressione, aggravamento della depressione, ansia, aggressività, alterazioni dell’umore, sintomi psicotici e, molto raramente, idee suicide, tentativi di suicidio e suicidio (vedere paragrafo 4.8).

È necessario porre particolare attenzione ai pazienti con anamnesi di depressione e i segni della depressione devono essere monitorati in tutti i pazienti che, se necessario, devono essere indirizzati verso un trattamento appropriato. La sospensione del trattamento, comunque, può non essere sufficiente per ridurre la sintomatologia psichiatrica e può quindi rendersi necessaria un’ulteriore valutazione psichiatrica o psicologica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Un aggravamento dell’acne può verificarsi occasionalmente nel periodo iniziale di terapia, ma il fenomeno si risolve con il proseguimento della terapia, generalmente entro 7-10 giorni, e di solito non richiede un aggiustamento della dose.

Evitare l’esposizione intensa ai raggi solari o alle radiazioni UV. Se necessario, utilizzare un prodotto antisolare ad alto fattore di protezione di almeno 15.

Evitare la dermoabrasione aggressiva o la laserterapia nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di 5-6 mesi dopo la fine del trattamento a causa del rischio di cicatrici ipertrofiche in zone atipiche e, più raramente, ipo- o iper-pigmentazione postinfiammatoria nelle aree trattate. Evitare di utilizzare la ceretta depilatoria nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento per il rischio di stripping epidermico.

Evitare la somministrazione concomitante di isotretinoina e di cheratolitici ad uso topico o agenti esfolianti antiacne in quanto si può avere un aumento dell’irritazione locale (vedere paragrafo 4.5).

Raccomandare ai pazienti l’uso di un unguento o una crema idratante per la pelle e un emolliente per le labbra dall’inizio del trattamento in quanto isotretinoina può provocare secchezza della cute e delle labbra.

Patologie dell’occhio

La secchezza degli occhi, le opacità corneali, la riduzione della visione notturna e la cheratite solitamente si risolvono dopo la sospensione del trattamento. La secchezza degli occhi si può prevenire applicando un unguento oculare lubrificante o delle lacrime artificiali. Durante il trattamento si può verificare intolleranza alle lenti a contatto per cui il paziente può essere costretto a portare gli occhiali.

È stata segnalata anche la riduzione della visione notturna che in alcuni pazienti si è verificata improvvisamente (vedere paragrafo 4.7). I pazienti con problemi visivi devono essere indirizzati a una visita oculistica. Può essere necessaria la sospensione del trattamento con isotretinoina.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati segnalati casi di mialgia, artralgia e aumento dei valori sierici di creatinfosfochinasi (CPK) in pazienti in trattamento con isotretinoina, soprattutto tra coloro che intraprendono attività fisiche intense (vedere paragrafo 4.8).

Si sono verificate alterazioni ossee tra cui saldatura epifisaria prematura, iperostosi e calcificazione dei tendini e dei legamenti dopo diversi anni di somministrazione ad alte dosi per il trattamento dei disturbi della cheratinizzazione. I dosaggi, la durata del trattamento e la dose cumulativa totale in questi pazienti generalmente hanno superato di molto quelli raccomandati per il trattamento dell’acne.

Ipertensione endocranica benigna

Sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna, alcuni dei quali correlati all’uso concomitante di tetracicline (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.5). I segni e i sintomi di ipertensione endocranica benigna sono cefalea, nausea e vomito, disturbi della vista e papilledema. Nei pazienti che sviluppano ipertensione endocranica benigna si deve far interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina.

Patologie epatobiliari

Gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell’inizio della terapia e 1 mese dopo l’inizio del trattamento, e successivamente ogni 3 mesi a meno che per motivi clinici non sia indicato un monitoraggio più frequente. Sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche. In molti casi queste alterazioni sono rimaste nell’ambito dei valori normali e i valori sono ritornati ai livelli di base nel corso del trattamento. Tuttavia, in caso di un aumento clinicamente rilevante e persistente dei livelli delle transaminasi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

Insufficienza renale

L’insufficienza renale e la compromissione renale non influenzano la farmacocinetica di isotretinoina. Pertanto, isotretinoina può essere somministrata a pazienti affetti da insufficienza renale. Si raccomanda, comunque, che in questi pazienti il trattamento sia iniziato con una dose ridotta e poi aumentata fino alla dose massima tollerata (vedere paragrafo 4.2).

Metabolismo Lipidico

I lipidi sierici (valori a digiuno) devono essere controllati prima dell’inizio della terapia e 1 mese dopo l’inizio del trattamento, e successivamente ogni 3 mesi a meno che per motivi clinici non sia indicato un monitoraggio più frequente. Solitamente i lipidi sierici ritornano entro i valori normali riducendo la dose o sospendendo il trattamento e possono rispondere anche a misure dietetiche.

L’isotretinoina è stata associata a un aumento dei livelli dei trigliceridi. L’ isotretinoina deve essere sospesa nel caso in cui non sia possibile mantenere la trigliceridemia a un livello accettabile o in presenza di sintomi della pancreatite (vedere paragrafo 4.8). Livelli superiori a 800 mg/dl o 9 mmol/l si associano a volte alla pancreatite acuta, che può essere fatale.

Patologie gastrointestinali

Isotretinoina è stata associata a malattie infiammatorie dell’intestino (tra cui ileite regionale) in pazienti con anamnesi patologica negativa per disturbi intestinali. I pazienti che manifestano una diarrea grave (emorragica) devono interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina.

Reazioni allergiche

Sono stati segnalati rari casi di reazione anafilattica, in alcuni casi dopo esposizione topica ai retinoidi. Casi di reazioni allergiche cutanee non sono frequentemente segnalate. Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica spesso con porpora (ecchimosi e chiazze rosse) agli arti e con interessamento non solo cutaneo. Le reazioni allergiche gravi comportano l’interruzione della terapia e un accurato monitoraggio del paziente.

Intolleranza al fruttosio

Roaccutan contiene sorbitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.

Pazienti ad Alto Rischio

Nei pazienti affetti da diabete, obesità, alcolismo o disturbi del metabolismo lipidico trattati con isotretinoina, può essere necessario effettuare controlli più frequenti dei valori dei lipidi sierici (valori a digiuno) e/o della glicemia. Sono stati segnalati casi di glicemia elevata a digiuno e nuovi casi di diabete sono stati diagnosticati nel corso del trattamento con isotretinoina.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La contemporanea assunzione di vitamina A e isotretinoina è da evitare per il rischio di insorgenza di ipervitaminosi A.

Durante l’assunzione contemporanea di isotretinoina e di tetracicline sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri). Quindi è da evitare il trattamento concomitante con le tetracicline (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4).

Evitare la somministrazione concomitante di isotretinoina e cheratolitici ad uso topico o agenti esfolianti antiacne in quanto si può avere un aumento dell’irritazione locale (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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La gravidanza è una controindicazione assoluta al trattamento con isotretinoina (vedere paragrafo 4.3). Se nonostante queste precauzioni si verificasse una gravidanza durante il trattamento con isotretinoina o nel mese successivo, ci sarebbe un alto rischio di gravissime e serie malformazioni fetali.

Le malformazioni fetali associate al trattamento con isotretinoina comprendono anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni/anomalie cerebellari, microcefalia), dismorfismo facciale, palatoschisi, anomalie dell’orecchio esterno (assenza dell’orecchio esterno, canali uditivi esterni piccoli o assenti), anomalie oculari (microftalmia), anomalie cardiovascolari (malformazioni del cono-tronco, come la tetralogia di Fallot, trasposizione dei grossi vasi, difetti del setto), anomalie del timo e anomalie delle paratiroidi. È presente anche un’aumentata incidenza di aborti spontanei.

Se si dovesse verificare una gravidanza durante il trattamento con isotretinoina, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve rivolgersi a un medico specialista o con esperienza in teratologia per valutazione e consulto.

Allattamento

Dal momento che l’isotretinoina è altamente lipofila, il passaggio del farmaco nel latte materno è molto probabile. Per la possibilità di effetti indesiderati per il bambino esposto attraverso il latte materno, l’uso di isotretinoina è controindicato nelle donne che allattano.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Durante il trattamento con isotretinoina si sono verificati un certo numero di casi di riduzione della visione notturna, in rare occasioni protrattasi dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8). Poiché in alcuni pazienti l’insorgenza è stata improvvisa, è necessario avvisare i pazienti di questa possibile evenienza e suggerire loro di fare attenzione nella guida e nell’uso di macchinari.

Molto raramente sono stati riportati sonnolenza, capogiri e disturbi visivi. I pazienti devono essere avvertiti che qualora manifestino questi effetti, non devono guidare, usare macchinari o prendere parte a qualsiasi altra attività dove i sintomi possono mettere a rischio loro stessi o gli altri.

04.8 Effetti indesiderati

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Alcuni degli effetti indesiderati associati all’uso di isotretinoina sono correlati alla dose. Gli effetti indesiderati sono in genere reversibili dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento, alcuni comunque possono persistere dopo la sospensione del trattamento. I seguenti sintomi sono gli effetti indesiderati di isotretinoina segnalati più comunemente: secchezza della cute, secchezza delle mucose, ad esempio delle labbra (cheilite), della mucosa nasale (epistassi) e degli occhi (congiuntivite).

Infezioni:
Molto raro (≤ 1/10.000)	Infezioni batteriche (mucocutanee) da Gram positivi
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto comune (≥ 1/10)	Anemia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, trombocitopenia, trombocitosi
Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Neutropenia
Molto raro (≤ 1/10.000)	Linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario:
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000)	Reazione allergica della cute, reazioni anafilattiche, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto raro (≤ 1/10.000)	Diabete mellito, iperuricemia
Disturbi psichiatrici:
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Depressione, aggravamento della depressione, aggressività, ansia, alterazioni dell’umore
Molto raro (≤ 1/10.000)	Anomalie comportamentali, disturbi psicotici, idee suicide, tentativi di suicidio, suicidio
Patologie del sistema nervoso:
Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Cefalea
Molto raro (≤ 1/10.000)	Ipertensione endocranica benigna, convulsioni, sonnolenza, capogiri
Patologie dell’occhio:
Molto comune (≥ 1/10)	Blefarite, congiuntivite, secchezza degli occhi, irritazione oculare
Molto raro (≤ 1/10.000)	Cecità notturna, cataratta, cecità ai colori (deficit della visione dei colori), intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, ridotta visione notturna, cheratite, papilledema (come segno di ipertensione endocranica benigna), fotofobia, disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Molto raro (≤ 1/10.000)	Riduzione dell’udito
Patologie vascolari:
Molto raro (≤ 1/10.000)	Vasculite (per esempio granulomatosi di Wegener, vasculite allergica)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Epistassi, secchezza nasale, nasofaringite
Molto raro (≤ 1/10.000)	Broncospasmo (particolarmente in pazienti asmatici), raucedine
Patologie gastrointestinali:
Molto raro (≤ 1/10.000)	Colite, ileite, secchezza della gola, emorragia gastrointestinale, diarrea emorragica, malattia infiammatoria intestinale, nausea, pancreatite (vedere paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliari:
Molto comune (≥ 1/10)	Aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4)
Molto raro (≤ 1/10.000)	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune (≥ 1/10)	Cheilite, dermatite, secchezza della cute, esfoliazione localizzata, prurito, eruzione eritematosa, fragilità cutanea (rischio di traumi da frizione)
Raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000)	Alopecia
Molto raro (≤ 1/10.000)	Acne fulminante, aggravamento dell’acne (esacerbazione dell’acne), eritema (facciale), esantema, disturbi a carico dei capelli, irsutismo, distrofia ungueale, paronichia, reazioni di fotosensibilità, granuloma piogeno, iperpigmentazione cutanea, aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune (≥ 1/10)	Artralgia, mialgia, mal di schiena (particolarmente nei bambini e nei pazienti adolescenti)
Molto raro (≤ 1/10.000)	Artrite, calcinosi (calcificazione dei legamenti e dei tendini), saldatura prematura epifisaria, esostosi (iperostosi), ridotta densità ossea, tendinite
Patologie renali e urinarie:
Molto raro (≤ 1/10.000)	Glomerulonefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto raro (≤ 1/10.000)	Tessuto di granulazione (aumentata formazione di), malessere
Esami diagnostici:
Molto comune (≥ 1/10)	Aumento della trigliceridemia, riduzione delle lipoproteine ad alta densità
Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Aumento della colesterolemia, aumento della glicemia, ematuria, proteinuria
Molto raro (≤ 1/10.000)	Aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi

L’incidenza degli eventi avversi è stata calcolata dall’insieme dei dati degli studi clinici relativi a 824 pazienti e dai dati raccolti dopo la commercializzazione del farmaco.

04.9 Sovradosaggio

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Isotretinoina è un derivato della vitamina A. Benché la tossicità acuta di isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale si possono manifestare segni di ipervitaminosi A. Le manifestazioni di tossicità acuta da vitamina A comprendono cefalea intensa, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità e prurito. Segni e sintomi di sovradosaggio accidentale o deliberato di isotretinoina sono probabilmente simili. È prevedibile che i sintomi siano reversibili e non richiedano un trattamento.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: retinoide per il trattamento dell’acne, codice ATC: D10BA01

Meccanismo d’azione

L’isotretinoina è uno stereoisomero dell’acido all-trans retinoico (tretinoina). L’esatto meccanismo d’azione di isotretinoina non è ancora stato chiarito nei dettagli, ma è stato accertato che il miglioramento che si osserva nel quadro clinico dell’acne grave è associato all’inibizione dell’attività delle ghiandole sebacee e a una riduzione dimostrata istologicamente delle dimensioni delle ghiandole sebacee. Inoltre è stato accertato un effetto antinfiammatorio dell’isotretinoina a livello del derma.

Efficacia

Una eccessiva corneificazione del rivestimento epiteliale dell’unità pilosebacea porta alla deposizione di cellule cornee all’interno del dotto e al blocco dello stesso da parte della cheratina e dell’eccesso di sebo. Ne consegue la formazione di un comedone e, alla fine, lo sviluppo di lesioni infiammatorie. Isotretinoina inibisce la proliferazione delle cellule che producono il sebo e sembra agire nei confronti dell’acne ripristinando il normale processo di differenziazione cellulare. Il sebo costituisce il principale substrato per la crescita del Propionibacterium acnes per cui la riduzione della produzione di sebo inibisce la colonizzazione batterica del dotto.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

L’assorbimento dell’isotretinoina attraverso il tratto gastrointestinale è variabile e dose-lineare nell’intervallo terapeutico. La biodisponibilità assoluta dell’isotretinoina non è stata determinata, dal momento che il principio attivo non è disponibile come preparazione iniettabile per via endovenosa per uso umano, ma l’estrapolazione da studi condotti su cani suggeriscono una biodisponibilità sistemica molto bassa e variabile. Se l’isotretinoina viene assunta con il cibo la biodisponibilità raddoppia rispetto all’assunzione a digiuno.

Distribuzione

L’isotretinoina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina (99,9 %). Il volume di distribuzione dell’isotretinoina nell’uomo non è stato determinato dal momento che l’isotretinoina non è disponibile come preparazione iniettabile per via endovenosa per uso umano.

Pochi dati sono disponibili circa la distribuzione tissutale dell’isotretinoina nell’uomo. Le concentrazioni di isotretinoina nell’epidermide sono solo la metà di quelle sieriche. Le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina sono circa di 1,7 volte quelle del sangue intero per la scarsa penetrazione di isotretinoina nei globuli rossi.

Metabolismo

In seguito alla somministrazione orale di isotretinoina, nel plasma sono stati identificati tre metaboliti principali: 4-ossi-isotretinoina, tretinoina (acido all-trans retinoico) e 4-ossi-tretinoina. Questi metaboliti hanno mostrato di essere biologicamente attivi in diversi studi in vitro.

Uno studio clinico ha dimostrato che la 4-ossi-isotretinoina contribuisce significativamente all’attività dell’isotretinoina (riduzione significativa del tasso di secrezione sebacea, senza effetti sulle concentrazioni plasmatiche di isotretinoina e tretinoina). Altri metaboliti minori comprendono i derivati glucuronati. Il maggior metabolita è la 4-ossi-isotretinoina con concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di 2,5 volte superiori a quelle del composto parente.

Isotretinoina e tretinoina (acido all-trans retinoico) presentano un metabolismo reversibile (interconversione), il metabolismo della tretinoina è perciò legato a quello dell’isotretinoina. Si stima che circa il 20-30 % di una dose di isotretinoina sia metabolizzato per isomerizzazione.

Il circolo enteroepatico può giocare un ruolo significativo nella farmacocinetica dell’isotretinoina nell’uomo. Studi metabolici in vitro hanno dimostrato che diversi enzimi CYP sono coinvolti nella trasformazione metabolica dell’isotretinoina in 4-ossi-isotretinoina e tretinoina. Non sembra esserci una forma isomerica che abbia un ruolo predominante. Isotretinoina e i suoi metaboliti non influenzano significativamente l’attività CYP.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di isotretinoina radiomarcata, nelle urine e nelle feci sono state ritrovate quote del farmaco all’incirca uguali. Dopo somministrazione orale di isotretinoina, l’emivita di eliminazione terminale del farmaco immodificato in pazienti affetti da acne è in media di 19 ore. L’emivita di eliminazione terminale della 4-ossi-isotretinoina è più lunga, in media pari a 29 ore.

L’isotretinoina è un retinoide fisiologico e le concentrazioni dei retinoidi endogeni vengono raggiunte all’incirca entro due settimane dopo la fine del trattamento con isotretinoina.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Dal momento che l’isotretinoina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica, le informazioni sulla cinetica dell’isotretinoina in questo gruppo di pazienti sono limitate. L’insufficienza renale non riduce significativamente la clearance plasmatica di isotretinoina o 4-ossi-isotretinoina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Tossicità acuta

La tossicità acuta orale di isotretinoina è stata determinata in diverse specie animali. La DL50 è circa 2000 mg/kg nel coniglio, circa 3000 mg/kg nel topo e oltre 4000 mg/kg nel ratto.

Tossicità cronica

Uno studio a lungo termine condotto sui ratti per oltre 2 anni (con dosaggi di isotretinoina di 2, 8 e 32 mg/kg/die) ha prodotto evidenze di parziale perdita del pelo e innalzamento dei livelli ematici di trigliceridi nel gruppo trattato con la dose più elevata. Lo spettro di effetti indesiderati di isotretinoina nei roditori ricorda perciò da vicino quello provocato dalla vitamina A, ma non comprende le imponenti calcificazioni a livello di tessuti e organi osservate con la somministrazione di vitamina A nel ratto. Le modificazioni osservate negli epatociti con la vitamina A non si sono verificate con l’isotretinoina.

Tutti gli effetti indesiderati dell’ipervitaminosi A osservati sono risultati reversibili spontaneamente alla sospensione del trattamento con isotretinoina. Anche gli animali da esperimento in scarse condizioni generali hanno recuperato nel corso di 1-2 settimane.

Teratogenicità

Come altri derivati della vitamina A, isotretinoina è stata dimostrata essere teratogena ed embriotossica negli animali da esperimento.

Considerato il potenziale teratogeno di isotretinoina vi sono conseguenze terapeutiche per la somministrazione a pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.3, paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).

Fertilità

L’isotretinoina, a dosi terapeutiche, non influenza il numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi e non mette a rischio la formazione e lo sviluppo dell’embrione per quanto compete il maschio che assuma isotretinoina.

Mutagenicità

L’isotretinoina non si è dimostrata essere mutagena nelle prove in vitro o in vivo su animali.