Tad (glutatione sale sodico)

Trattamento della disfunzione erettile. E’ necessaria la stimolazione
sessuale affinch� tadalafil possa essere efficace. L’uso di Tadalafil
Lilly nelle donne non � indicato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Per uso orale. Tadalafil Lilly � disponibile in compresse rivestite
con film da 20 mg.

Uso negli uomini adulti

In generale, la dose raccomandata di tadalafil � 10 mg da assumere prima di
una prevista attivit� sessuale e indipendentemente dai pasti. In quei pazienti
in cui una dose di 10 mg di tadalafil non produce un effetto adeguato, pu�
essere provata una dose di 20 mg di Tadalafil Lilly.

Il farmaco pu� essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attivit� sessuale.

La massima frequenza di somministrazione � una volta al giorno.

Tadalafil 10 e 20 mg � indicato per essere usato prima di una prevista
attivit� sessuale e non � consigliato per un uso giornaliero continuo.

Nei pazienti che rispondono ad una somministrazione al bisogno e che
prevedono un uso frequente di Tadalafil Lilly (ad esempio, almeno due volte a
settimana) potrebbe essere considerato adatto uno schema di somministrazione una
volta al giorno con i dosaggi pi� bassi di tadalafil, in base alla scelta del
paziente ed al giudizio del medico.

In questi pazienti la dose raccomandata di tadalafil � 5 mg assunta una volta
al giorno all’incirca nello stesso momento della giornata. La dose pu� essere
diminuita a 2,5 mg una volta al giorno in base alla tollerabilit� individuale.

L’adeguatezza di un uso continuato dello schema di somministrazione
giornaliero deve essere rivalutata periodicamente.

Uso negli uomini anziani

Nei pazienti anziani non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio.

Uso negli uomini con insufficiente funzionalit� renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non sono richiesti
aggiustamenti del dosaggio. Per i pazienti con grave insufficienza renale la
dose massima raccomandata di tadalafil � 10 mg. La somministrazione di tadalafil
una volta al giorno non � raccomandata nei pazienti con grave insufficienza
renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uso negli uomini con insufficiente funzionalit� epatica

La dose raccomandata di tadalafil � 10 mg da assumere prima di una prevista
attivit� sessuale e indipendentemente dai pasti. Esistono dati clinici limitati
sulla sicurezza di tadalafil in pazienti con insufficienza epatica grave (classe
C secondo la classificazione di Child-Pugh); se prescritto, deve essere eseguita
un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del
medico che lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione
di tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica. La
somministrazione una volta al giorno non � stata valutata nei pazienti con
insufficienza epatica; pertanto, se prescritto, deve essere eseguita un’attenta
valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da parte del medico che
lo prescrive (vedere paragrafo 5.2).

Uso negli uomini diabetici

Nei pazienti diabetici non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Tadalafil Lilly non deve essere usato nei soggetti di et� inferiore a 18
anni.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.

Negli studi clinici � stato osservato che il tadalafil aumenta gli effetti
ipotensivi dei nitrati. Si ritiene che questo aumento derivi dagli effetti
combinati dei nitrati e del tadalafil sulla via ossido di azoto/cGMP. Pertanto,
la somministrazione di Tadalafil Lilly a pazienti che stanno assumendo qualsiasi
forma di nitrato organico � controindicata. (Vedere paragrafo 4.5).

I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile, incluso
Tadalafil Lilly, non devono essere usati negli uomini con malattie cardiache per
i quali � sconsigliabile l’attivit� sessuale. I medici devono considerare il
potenziale rischio cardiaco associato all’attivit� sessuale in pazienti con una
preesistente malattia cardiovascolare.

I seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare non sono stati
inclusi negli studi clinici e l’uso di tadalafil � pertanto controindicato:

– pazienti che hanno avuto infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni,
– pazienti con angina instabile o che hanno avuto episodi di angina durante
rapporti sessuali,
– pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto insufficienza cardiaca di Classe
2 o maggiore secondo la classificazione della New York Heart Association,
– pazienti con aritmie non controllate, ipotensione (< 90/50 mm Hg) o
ipertensione non controllata,
– pazienti che hanno avuto un accidente cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi.

Tadalafil Lilly � controindicato nei pazienti che hanno perso la vista ad un
occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica
(NAION), indipendentemente dal fatto che questo evento sia stato o meno
correlato al precedente impiego di un inibitore della PDE5 (vedere paragrafo
4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Prima di prendere in considerazione il trattamento farmacologico dovranno
essere effettuati un’anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare
la disfunzione erettile e determinare le cause che possono essere alla base
della patologia.

Poich� esiste un grado di rischio cardiaco associato all’attivit� sessuale,
prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici
dovranno valutare le condizioni cardiovascolari dei pazienti. Il tadalafil
possiede propriet� vasodilatatorie che determinano riduzioni lievi e transitorie
della pressione sanguigna (vedere paragrafo 5.1) e pertanto potenzia l’effetto
ipotensivo dei nitrati (vedere paragrafo 4.3).

Dopo la commercializzazione e/o nel corso degli studi clinici sono stati
riportati gravi eventi cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, morte
cardiaca improvvisa, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare, ictus,
attacchi ischemici transitori, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La
maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi presentava
fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. Tuttavia, non � possibile
determinare in maniera definitiva se tali eventi siano direttamente correlati a
questi fattori di rischio, a Tadalafil Lilly, all’attivit� sessuale o alla
combinazione di questi o altri fattori.

Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione
all’uso di Tadalafil Lilly ed altri inibitori della PDE5. Il paziente deve
essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve
interrompere l’assunzione di Tadalafil Lilly e consultare immediatamente un
medico (vedere paragrafo 4.3).

Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil somministrato in
dose singola in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la
classificazione di Child-Pugh) Se viene prescritto Tadalafil Lilly, deve essere
eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio da
parte del medico che lo prescrive.

Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o pi� devono essere informati di
cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato
immediatamente, pu� causare un danno al tessuto del pene e una perdita
permanente di potenza.

I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile, incluso
Tadalafil Lilly, devono essere impiegati con cautela nei pazienti con
deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia
di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al
priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

La valutazione della disfunzione erettile deve includere una determinazione
delle cause potenziali che sono alla base della patologia e l’identificazione
del trattamento appropriato dopo un’adeguata valutazione medica. Non � noto se
Tadalafil Lilly sia efficace in pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia
pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei fasci
vascolo-nervosi.

Nei pazienti che stanno assumendo alfa1-bloccanti, la somministrazione
contemporanea di Tadalafil Lilly pu� indurre ipotensione sintomatica in alcuni
pazienti (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di tadalafil e doxazosin non �
raccomandata.

Si consiglia cautela nella prescrizione di Tadalafil Lilly a pazienti che
stanno usando potenti inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo,
itraconazolo ed eritromicina) poich� � stato osservato un aumento
dell’esposizione (AUC) al tadalafil quando i farmaci sono somministrati in
combinazione (vedere paragrafo 4.5).

La sicurezza e l’efficacia della combinazione del Tadalafil Lilly con altri
trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. Pertanto, l’uso
di queste combinazioni non � consigliato.

Tadalafil Lilly contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi
ereditari di intolleranza al galattosio, carenza da Lapp lattasi o
malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Come riportato di seguito, gli studi d’interazione sono stati condotti con
10 mg e/o 20 mg di tadalafil. Per quanto riguarda quegli studi d’interazione
in cui � stata impiegata solo la dose di 10 mg di tadalafil, a dosi maggiori
non possono essere completamente escluse interazioni clinicamente
significative.

Effetti di altre sostanze sul tadalafil

Il tadalafil � metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Un inibitore
selettivo del CYP3A4, il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2
volte l’esposizione (AUC) e del 15 % la Cmax del tadalafil (10 mg) rispetto ai
valori dell’AUC e della Cmax del tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al
giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22 % la Cmax del
tadalafil (20 mg). Un inibitore delle proteasi, il ritonavir (200 mg due volte
al giorno) che � un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato
di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la Cmax del tadalafil (20
mg). Sebbene le interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori
delle proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come
l’eritromicina, la claritromicina, l’itraconazolo e il succo di pompelmo devono
essere somministrati insieme con cautela poich� � prevedibile che aumentino le
concentrazioni plasmatiche del tadalafil (vedere paragrafo 4.4). Di conseguenza,
l’incidenza degli effetti indesiderati elencati nel paragrafo 4.8 potrebbe
aumentare.

Il ruolo dei trasportatori (ad esempio la p-glicoproteina) nella
distribuzione del tadalafil non � noto. Esiste, quindi, la possibilit� di
interazione farmacologica mediata dall’inibizione di trasportatori.

Un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto del 88 % l’AUC del
tadalafil rispetto ai valori dell’AUC del tadalafil da solo (10 mg). Questa
esposizione ridotta pu� far prevedere una riduzione dell’efficacia del
tadalafil; non � noto il grado di riduzione dell’efficacia. Altri induttori del
CYP3A4, come il fenobarbital, la fenitoina e la carbamazepina, possono anche
ridurre le concentrazioni plasmatiche del tadalafil.

Effetti del tadalafil su altri medicinali

Negli studi clinici � stato osservato che il tadalafil (5, 10 e 20 mg)
aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, la somministrazione di
Tadalafil Lilly a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato
organico � controindicata (vedere paragrafo 4.3). In base ai risultati di uno
studio clinico in cui 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg
di tadalafil per 7 giorni e 0,4 mg di nitroglicerina sublinguale in tempi
diversi, questa interazione � durata per pi� di 24 ore e non � stata pi�
rilevata quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Perci�,
in un paziente cui � stato prescritto un qualsiasi dosaggio di tadalafil (2,5
mg-20 mg), e nel quale la somministrazione di nitrato � considerata necessaria
da un punto vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono
trascorrere almeno 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil prima di prendere in
considerazione la somministrazione di nitrato. In tali circostanze, i nitrati
devono essere somministrati solo sotto stretto controllo medico con un
appropriato monitoraggio della situazione emodinamica.

In studi clinico-farmacologici � stato valutato il potenziale del tadalafil
di aumentare gli effetti ipotensivi degli agenti antipertensivi. Sono state
studiate le maggiori classi di agenti antipertensivi, inclusi i
calcio-antagonisti (amlodipina), gli inibitori dell’enzima di conversione
dell’angiotensina (ACE) (enalapril), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici
(metoprololo), i diuretici tiazidici (bendrofluazide) e gli antagonisti
dell’angiotensina II (varie tipologie e a vari dosaggi, da soli o in
combinazione con tiazidici, calcio-antagonisti, beta-bloccanti e/o
alfa-bloccanti). Il tadalafil (10 mg, eccetto che per gli studi con gli
antagonisti dell’angiotensina II e l’amlodipina in cui � stata impiegata una
dose di 20 mg) non ha avuto un’interazione clinicamente significativa con
nessuna di queste classi. In un altro studio clinico-farmacologico, il tadalafil
(20 mg) � stato studiato in associazione con fino a 4 classi di antipertensivi.
Nei soggetti che assumevano pi� antipertensivi, le variazioni della pressione
sanguigna controllata ambulatorialmente apparivano correlabili al grado di
controllo della pressione sanguigna. A tale proposito, in questo studio, nei
soggetti con pressione sanguigna ben controllata, la riduzione della pressione
sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In questo
studio, nei soggetti con pressione sanguigna non controllata, la riduzione era
pi� grande, sebbene nella maggior parte dei soggetti questa riduzione non fosse
associata ad una sintomatologia ipotensiva. In pazienti che hanno ricevuto
contemporaneamente farmaci antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre
una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione degli alfa-bloccanti
– vedi sotto-) � generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante.
La valutazione dei dati degli studi clinici di fase 3 non ha mostrato nessuna
differenza degli eventi avversi in pazienti che hanno assunto il tadalafil con o
senza farmaci antipertensivi. Tuttavia, un’adeguata informazione clinica deve
essere fornita ai pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi riguardo ad
una possibile diminuzione della pressione sanguigna.

La somministrazione contemporanea di doxazosin (4 e 8 mg al giorno) e
tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta
l’effetto ipotensivo degli alfa-bloccanti in maniera significativa. Questo
effetto dura almeno dodici ore e pu� essere associato a sintomi che includono
sincope. Pertanto questa combinazione non � raccomandata (vedere il paragrafo
4.4). Negli studi d’interazione condotti su un numero limitato di volontari
sani, con alfuzosin e tamsulosin non sono stati riportati questi effetti. Si
raccomanda comunque cautela quando tadalafil viene usato in pazienti trattati
con qualsiasi alfa-bloccante e in particolare nei pazienti anziani. I
trattamenti devono essere iniziati al minimo dosaggio e aggiustati
progressivamente.

Le concentrazioni di alcool (massima concentrazione ematica media di 0,08 %)
non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg
o 20 mg). Inoltre, non � stata osservata nessuna variazione delle concentrazioni
del tadalafil 3 ore dopo la somministrazione insieme ad alcool. L’alcool � stato
somministrato in modo da rendere massima la percentuale di assorbimento
dell’alcool (a digiuno durante la notte e senza assunzione di cibo fino a due
ore dopo la somministrazione di alcool). Il tadalafil (20 mg) non ha aumentato
la diminuzione media della pressione sanguigna indotta dall’alcool (0,7 g/kg o
circa 180 ml di alcool [vodka] al 40 % in un uomo di 80 kg), ma in alcuni
soggetti sono state osservate vertigini posturali ed ipotensione ortostatica.
Quando il tadalafil � stato somministrato con dosi inferiori di alcool (0,6
g/kg), non � stata osservata ipotensione e le vertigini si sono verificate con
una frequenza simile a quella osservata somministrando alcool da solo. L’effetto
dell’alcool sulla funzione cognitiva non � stato aumentato dal tadalafil (10
mg).

E’ stato dimostrato che il tadalafil determina un aumento della
biodisponibilit� orale dell’etinilestradiolo; un aumento simile pu� essere
atteso con la somministrazione orale di terbutalina, sebbene la conseguenza
clinica di ci� sia incerta.

Quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina
(un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi) in uno studio clinico
farmacologico, non si � verificata nessuna interazione farmacocinetica. L’unico
effetto farmacodinamico � stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza
cardiaca. Sebbene questo effetto sia minore e non sia di alcuna rilevanza
clinica in questo studio, dovrebbe essere considerato quando questi farmaci sono
somministrati contemporaneamente.

Non si ritiene che tadalafil determini un’inibizione clinicamente
significativa o un’induzione della clearance dei medicinali metabolizzati dagli
isoenzimi CYP450. Gli studi hanno confermato che tadalafil non inibisce n�
induce gli isoenzimi CYP450, inclusi i CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e
CYP2C19.

Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo
sull’esposizione (AUC) al S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), n� ha
avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin.

Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di
sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicico.

Non sono stati eseguiti studi di interazione specifica con farmaci
antidiabetici.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

L’uso di Tadalafil Lilly nelle donne non � indicato.

Non sono disponibili dati clinici relativi alle conseguenze della esposizione
a tadalafil in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi
diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo
post-natale (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi specifici per valutare gli effetti sulla
capacit� di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Prima di guidare e di
usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono al
Tadalafil Lilly, sebbene nel corso degli studi clinici la frequenza di
episodi di vertigini sia stata simile per il placebo ed il tadalafil.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Le reazioni avverse riportate pi� comunemente sono state cefalea e
dispepsia. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e
generalmente lievi o moderate. I dati relativi alle reazioni avverse sono
limitati nei pazienti di et� superiore ai 75 anni.

La tabella di seguito elenca le reazioni avverse riportate nel corso degli
studi clinici registrativi controllati con placebo nei pazienti trattati con
tadalafil al bisogno e con somministrazione giornaliera. Sono state incluse
anche le reazioni avverse riportate nei pazienti che hanno assunto tadalafil al
bisogno nel corso della sorveglianza dopo la commercializzazione.

Reazioni avverse

Definizione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10),
non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro
(<1/10.000), non nota (la frequenza degli eventi che non sono stati riportati
nel corso degli studi registrativi non pu� essere definita sulla base degli
eventi spontanei riportati dopo la commercializzazione).

Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Non nota
Classificazione per sistemi e organi: Disturbi del sistema immunitario
		Reazioni di ipersensibilit�
Classificazione per sistemi e organi: Patologie del sistema nervoso
Cefalea	Capogiri		Ictus1, Sincope, Attacchi ischemici transitori 1 , Emicrania	Convulsioni, Amnesia transitoria
Classificazione per sistemi e organi: Patologie dell’occhio
		Visione offuscata, Sensazioni descritte come dolore oculare, Gonfiore delle palpebre, Iperemia congiuntivale	Alterazione del campo visivo	Neuropatia ottica ischemica anteriore nonarteritica (NAION), Occlusione vascolare retinica
Classificazione per sistemi e organi: Patologie dell’orecchio e del labirinto
				Sordit� improvvisa2
Classificazione per sistemi e organi: Patologie cardiache1
	Palpitazioni	Tachicardia	Infarto del miocardio	Angina pectoris instabile, Aritmia ventricolare
Classificazione per sistemi e organi: Patologie vascolari
	Vampate di calore	Ipotensione (riportata pi� comunemente quando tadalafil � somministrato a pazienti che stanno gi� assumendo agenti antipertensivi), Ipertensione
Classificazione per sistemi e organi: Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
	Congestione nasale	Epistassi
Classificazione per sistemi e organi: Patologie gastrointestinali
Dispepsia	Dolore addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo
Classificazione per sistemi e organi: Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
		Rash, Orticaria, Iperidrosi (sudorazione)		Sindrome di Stevens-Johnson, Dermatite esfoliativa

Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Non nota
Classificazione per sistemi e organi: Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Mal di schiena, Mialgia
Classificazione per sistemi e organi: Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
			Erezioni prolungate	Priapismo
Classificazione per sistemi e organi: Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
		Dolore toracico1	Edema facciale	Morte cardiaca improvvisal

(1) La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi
presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo
4.4).
(2) Nella fase postmarketing e negli studi clinici, con l’uso degli inibitori
della PDE5, compreso il tadalafil, � stata segnalata, in un piccolo numero di
casi, un’improvvisa diminuzione o perdita dell’udito.

Un’incidenza lievemente pi� alta di alterazioni dell’ECG, principalmente
bradicardia sinusale, � stata riportata nei pazienti trattati con tadalafil una
volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con placebo. La maggior parte di
queste alterazioni dell’ECG non sono state associate con reazioni avverse.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi
multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti. Gli
eventi avversi sono stati simili a quelli osservati a dosaggi pi� bassi. In
caso di sovradosaggio, devono essere adottate le necessarie misure standard
di supporto. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione
del tadalafil.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci impiegati per la disfunzione
erettile, Codice ATC: G04BE08.

Il tadalafil � un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di
tipo 5 (PDE5) guanosin monofosfato ciclico (cGMP)-specifica. Quando la
stimolazione sessuale determina il rilascio locale di ossido di azoto,
l’inibizione della PDE5 da parte del tadalafil provoca un aumento dei livelli di
cGMP nel corpo cavernoso. Questo determina il rilassamento della muscolatura
liscia e l’afflusso di sangue nel tessuto del pene, producendo cos� un’erezione.
Il tadalafil non ha effetto in assenza di stimolazione sessuale.

Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil � un inibitore selettivo
della PDE5. La PDE5 � un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo
cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura
scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L’effetto
del tadalafil � pi� potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi. Il
tadalafil � pi� di

10.000 volte pi� potente per la PDE5 che per la PDE1, PDE2 e PDE4, enzimi che
sono presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato e in altri
organi. Il tadalafil � pi� di 10.000 volte pi� potente per la PDE5 che per la
PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettivit� per
la PDE5 rispetto alla PDE3 � importante perch� la PDE3 � un enzima coinvolto
nella contrattilit� cardiaca. Inoltre, il tadalafil � circa 700 volte pi�
potente per la PDE5 che per la PDE6, un enzima presente nella retina e
responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil, inoltre, � pi� di 10.000 volte
pi� potente per la PDE5 che per la PDE7 attraverso la PDE10.

Per definire il periodo di risposta a tadalafil sono stati condotti tre studi
clinici su 1054 pazienti in trattamento domiciliare. Tadalafil ha dimostrato un
miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e della
capacit� di avere un rapporto sessuale ad esito positivo fino a 36 ore dopo la
somministrazione della dose cos� come ha dimostrato, rispetto al placebo, un
miglioramento della capacit� dei pazienti di raggiungere e mantenere erezioni
per un rapporto ad esito positivo fin da 16 minuti dopo la somministrazione
della dose.

Tadalafil, somministrato a soggetti sani, rispetto al placebo non ha causato
differenze significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in
posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mm Hg),
della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima
riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mm Hg) e nessuna variazione
significativa della frequenza cardiaca.

In uno studio per valutare gli effetti del tadalafil sulla funzione visiva
con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 hue, non sono state rilevate
alterazioni della percezione cromatica (blu/verde). Questo dato � in linea con
la bassa affinit� del tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di
tutti gli studi clinici le segnalazioni di alterazioni della visione cromatica
sono state rare (< 0,1 %).

Sono stati eseguiti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale
effetto sulla spermatogenesi di tadalafil, somministrato a dosi di 10 mg al
giorno (uno studio a 6 mesi) e 20 mg al giorno (uno studio a 6 mesi e uno studio
a 9 mesi). In due di questi studi sono state osservate, in relazione al
trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione
spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati
associati a variazioni di altri parametri come la motilit�, la morfologia
spermatica e l’ormone FSH.

Il tadalafil, a dosi da 2 a 100 mg, � stato valutato in 16 studi clinici che
hanno coinvolto 3.250 pazienti, includendo pazienti con disfunzione erettile di
diversa gravit� (lieve, moderata, grave), eziologia, et� (21-86 anni) ed etnia.
La maggior parte dei pazienti riferiva di essere affetta da disfunzione erettile
da almeno 1 anno. Negli studi di efficacia primaria sulla popolazione generale,
l’81 % dei pazienti ha riportato che tadalafil ha migliorato le erezioni
rispetto al 35 % con il placebo. Inoltre, i pazienti con disfunzione erettile di
tutti i livelli di gravit� hanno riportato un miglioramento delle erezioni
durante l’assunzione di tadalafil (del 86 %, 83 % e 72 %, rispettivamente per
gravit� lieve, moderata e grave, in confronto al 45 %, 42 % e 19 % con il
placebo). Negli studi di efficacia primaria, nei pazienti trattati con tadalafil
il 75 % dei tentativi di rapporto sessuale sono stati ad esito positivo rispetto
al 32 % con il placebo.

In uno studio di 12 settimane condotto su 186 pazienti (142 trattati con
tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria ad una lesione
del midollo spinale, il tadalafil ha migliorato in maniera significativa la
funzione erettile portando ad una percentuale di rapporti sessuali ad esito
positivo per soggetto, in media, del 48% nei pazienti trattati con tadalafil 10
o 20 mg (dosaggio flessibile, al bisogno) rispetto al 17% osservato nei pazienti
trattati con placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Il tadalafil � prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima
concentrazione plasmatica media osservata (Cmax) � ottenuta ad un tempo medio di
2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilit� assoluta del tadalafil, dopo
somministrazione orale, non � stata determinata. La velocit� e la durata
dell’assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto
tadalafil Lilly pu� essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della
somministrazione (la mattina rispetto alla sera) non ha un effetto clinicamente
rilevante sulla velocit� e sulla durata dell’assorbimento.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione � approssimativamente di 63 l, indicando che
il tadalafil si distribuisce nei tessuti. Alle concentrazioni terapeutiche, il
94 % del tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine
non � modificato da una compromessa funzionalit� renale. Meno dello 0,0005 %
della dose somministrata � apparsa nello sperma dei soggetti sani.

Biotrasformazione

Il tadalafil � metabolizzato principalmente da parte del citocromo P450 (CYP)
isoenzima 3A4. Il principale metabolita circolante � il metilcatecolglucuronide.
Questo metabolita � almeno 13.000 volte meno potente del tadalafil per la PDE5.
Di conseguenza, non � atteso che sia clinicamente attivo alle concentrazioni
osservate del metabolita.

Eliminazione

La clearance media del tadalafil, dopo somministrazione orale, � 2,5 l/ora e
l’emivita media � 17,5 ore nei soggetti sani. Il tadalafil � eliminato
prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61
% della dose) ed in misura minore nelle urine (circa il 36 % della dose).

Linearit�/non linearit�

I profili farmacocinetici del tadalafil nei soggetti sani sono lineari
rispetto al tempo e alla dose. A dosi superiori a 2,5-20 mg, l’esposizione (AUC)
al tadalafil aumenta in proporzione alla dose. Le concentrazioni plasmatiche
all’equilibrio sono raggiunte entro 5 giorni dalla somministrazione giornaliera.

I profili farmacocinetici determinati con uno studio di popolazione in
pazienti con disfunzione erettile sono simili a quelli rilevati nei soggetti
senza disfunzione erettile.

Popolazioni particolari di pazienti

Anziani

Soggetti sani anziani (65 anni o pi�), dopo somministrazione orale, hanno
avuto una clearance del tadalafil inferiore, determinando un’esposizione (AUC)
pi� alta del 25 % rispetto a quella osservata nei soggetti sani di et� compresa
tra i 19 e 45 anni. Questo effetto dovuto all’et� non � clinicamente
significativo e non richiede un aggiustamento del dosaggio.

Insufficienza renale

In studi di farmacologia clinica, utilizzando una singola dose di tadalafil
(5 mg-20 mg), l’esposizione (AUC) al tadalafil � approssimativamente raddoppiata
nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a
80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min) e nei
soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. Nei
pazienti in emodialisi la Cmax � stata del 41 % pi� alta di quella osservata nei
pazienti sani. L’emodialisi contribuisce in modo trascurabile all’eliminazione
del tadalafil.

Insufficienza epatica

L’esposizione (AUC) al tadalafil nei soggetti con insufficienza epatica lieve
e moderata (Classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) �
confrontabile all’esposizione nei soggetti sani quando viene somministrata una
dose di 10 mg. Esistono dati clinici limitati sulla sicurezza di tadalafil in
pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di
Child-Pugh). Se viene prescritto tadalafil, deve essere eseguita un’attenta
valutazione caso per caso del rapporto beneficiorischio da parte del medico che
lo prescrive. Non ci sono dati disponibili circa la somministrazione di
tadalafil a dosi maggiori di 10 mg a pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti diabetici

L’esposizione (AUC) al tadalafil nei pazienti diabetici � stata inferiore di
circa il 19 % del valore dell’AUC nei soggetti sani. Questa differenza
dell’esposizione non richiede un aggiustamento del dosaggio.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non mostrano nessun rischio particolare per l’uomo sulla
base degli studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicit� per
dosaggi ripetuti, genotossicit�, potenziale cancerogeno e tossicit� per la
riproduzione. Non c’� stata evidenza di teratogenicit�, embriotossicit� o
fetotossicit� nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1.000
mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nei
ratti, non fu osservato nessun effetto con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei
ratti femmina in gravidanza, l’AUC per il farmaco libero calcolato a questo
dosaggio fu circa 18 volte l’AUC nell’uomo ad un dosaggio di 20 mg. Non c’�
stata alterazione della fertilit� nei ratti maschi e femmina. In cani
trattati da 6 a 12 mesi con tadalafil a dosi giornaliere pari o superiori a
25 mg/kg/die (che determina un’esposizione almeno 3 volte maggiore
[intervallo 3,7-18,6] di quella osservata negli uomini con una singola dose
di 20 mg), si � verificata una regressione dell’epitelio del tubulo
seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della
spermatogenesi. Vedere anche paragrafo 5.1.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Compressa: lattosio monoidrato, croscaramellosa sodica,
idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato,
magnesio stearato.

Rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa, triacetina, diossido di
titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), talco.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale
dall’umidit�.Non conservare a temperatura superiore ai 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister di Alluminio/PVC/PE/PCTFE in astucci di 2, 4, 8 e 12 compresse
rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.