Tavneos
Tavneos
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tavneos: ultimo aggiornamento pagina: 29/07/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Tavneos 10 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene 10 mg di avacopan. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 245 mg di macrogolglicerolo idrossistearato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida.
Capsule con corpo giallo e cappuccio arancione chiaro con la scritta “CCX168” in inchiostro nero. Una capsula è lunga 22 mm e ha un diametro di 8 mm (dimensione 0).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tavneos, in associazione ad un regime a base di rituximab o ciclofosfamide, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con granulomatosi con poliangioite (GPA) o poliangioite microscopica (MPA) in fase attiva e severa (vedere il paragrafo 4.2).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento di GPA o MPA.
Posologia
La dose raccomandata è di 30 mg di Tavneos (3 capsule rigide da 10 mg ciascuna) da assumere per via orale due volte al giorno, mattina e sera, durante i pasti.
Tavneos deve essere somministrato in associazione ad un regime di rituximab o ciclofosfamide, come segue: rituximab per 4 dosi settimanali per via endovenosa o,
ciclofosfamide per via endovenosa o per via orale per 13 o 14 settimane, seguita da azatioprina o micofenolato mofetile per via orale e glucocorticoidi come indicato clinicamente.
Per i dettagli su dosi, glucocorticoidi concomitanti e dati sull’efficacia e sulla sicurezza relativi alle combinazioni, vedere i paragrafi 4.8 e 5.1.
I dati degli studi clinici sono limitati a 52 settimane di esposizione seguite da 8 settimane di osservazione.
Dosi dimenticate
Se un paziente dimentica una dose, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, a meno che non manchino meno di tre ore alla successiva assunzione programmata. In tal caso, la dose dimenticata non deve essere assunta.
Gestione della dose
Il trattamento deve essere rivalutato clinicamente e temporaneamente sospeso se:
alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) supera di oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
Il trattamento deve essere temporaneamente interrotto se:
ALT o AST >5 × ULN;
un paziente sviluppa leucopenia (conta dei globuli bianchi <2 × 109/L) o neutropenia (neutrofili <1 × 109/L) o linfopenia (linfociti <0,2 × 109/L); un paziente ha un’infezione in fase attiva e grave (ovvero che richiede il ricovero in ospedale o un ricovero prolungato).
Il trattamento può essere ripreso:
al momento della normalizzazione dei valori e sulla base di una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.
Se il trattamento viene ripreso, le transaminasi epatiche e la bilirubina totale devono essere monitorate attentamente.
L’interruzione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione se:
ALT o AST >8 × ULN;
ALT o AST >5 × ULN per un periodo superiore alle 2 settimane;
ALT o AST >3 × ULN e bilirubina totale >2 × ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5; ALT o AST >3 × ULN con comparsa di affaticamento, nausea, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea e/o eosinofilia (>5%); è stata stabilita un’associazione tra avacopan e disfunzione epatica.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2).
Avacopan non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) e pertanto non è consigliato per l’uso in queste popolazioni di pazienti.
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base alla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2).
Avacopan non è stato studiato in pazienti con vasculite associata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 15 mL/min/1,73 m², in dialisi, che necessitano di dialisi o plasmaferesi.
Malattia severa che si manifesta come emorragia alveolare
Avacopan non è stato studiato in pazienti con malattia severa che si manifesta come emorragia alveolare.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di avacopan negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. La sicurezza e l’efficacia di avacopan nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Medicinale per uso orale.
Le capsule rigide devono essere assunte durante i pasti e deglutite intere con acqua e non devono essere schiacciate, masticate o aperte.
Il pompelmo e il succo di pompelmo devono essere evitati nei pazienti trattati con avacopan (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Epatotossicità
Reazioni avverse gravi di transaminasi epatiche elevate con bilirubina totale elevata sono state osservate in pazienti che ricevevano avacopan in associazione a ciclofosfamide (seguita da azatioprina o micofenolato) o rituximab e trimetoprim e sulfametossazolo. Nel contesto post- commercializzazione, sono stati segnalati danno epatico da farmaci e sindrome del dotto biliare evanescente (VBDS), compresi casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Avacopan deve essere evitato nei pazienti con segni di malattia epatica, quali AST, ALT, fosfatasi alcalina (ALP) elevati o bilirubina totale >3 volte l’ULN.
Le transaminasi epatiche e la bilirubina totale devono essere verificate prima di iniziare la terapia.
I pazienti devono essere monitorati per verificare le transaminasi epatiche e la bilirubina totale come indicato clinicamente e nel corso dei controlli di routine della condizione di base del paziente (vedere paragrafo 4.2).
Sangue e sistema immunitario
La conta dei globuli bianchi (WBC) deve essere eseguita prima dell’inizio della terapia e i pazienti devono essere monitorati come indicato clinicamente e nel corso dei controlli di routine della condizione di base del paziente (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento con avacopan non deve essere iniziato se la conta WBC è <3,5 × 109/L, la conta dei neutrofili è <1,5 × 109/L o se la conta dei linfociti è <0,5 × 109/L.
I pazienti che assumono avacopan devono essere informati di dover segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, comparsa di lividi inattesi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di insufficienza midollare.
Infezioni gravi
Sono state segnalate infezioni gravi in pazienti che ricevevano agenti combinati per il trattamento di GPA o MPA, tra cui avacopan in associazione a rituximab o ciclofosfamide (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere valutati per rilevare la presenza di eventuali infezioni gravi.
Avacopan non è stato studiato in pazienti con infezioni da epatite B, epatite C o virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Prima e durante il trattamento, i pazienti devono informare il proprio medico in caso di diagnosi di tubercolosi, epatite B, epatite C o infezione da HIV.
Prestare attenzione nel trattamento di pazienti con anamnesi di tubercolosi, epatite B, epatite C o infezione da HIV.
Avacopan non diminuisce la formazione del complesso di attacco delle membrane (C5b-9) o complesso del complemento terminale (TCC). Nessun caso di Neisseria meningitidis è stato identificato nel programma clinico di avacopan. Monitorare i pazienti trattati per vasculite associata ad ANCA secondo la pratica clinica standard per la comparsa di segni e sintomi clinici di infezioni da Neisseria.
Profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii
Si raccomanda la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii per i pazienti adulti con GPA o MPA durante il trattamento con avacopan, come appropriato secondo le linee guida di pratica clinica locali.
Immunizzazione
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi dopo la terapia con avacopan non è stata studiata. Somministrare le vaccinazioni preferibilmente prima dell’inizio del trattamento con avacopan o nella fase di quiescenza della malattia.
Angioedema
È stato segnalato angioedema nei pazienti in trattamento con avacopan (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono informare il proprio medico se sviluppano sintomi quali tumefazione del viso, delle labbra o della lingua, senso di costrizione alla gola o difficoltà respiratorie.
Avacopan deve essere sospeso in caso di angioedema. Interazione con potenti induttori di CYP3A4 In concomitanza con avacopan, è opportuno evitare l’uso di potenti induttori dell’enzima CYP3A4 (ad es., carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e iperico) (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti per cui si prevede che sia necessaria la somministrazione a lungo termine di questi medicinali non devono essere trattati con avacopan.
Se la somministrazione concomitante a breve termine non può essere evitata in un paziente che sta già utilizzando avacopan, il paziente deve essere attentamente monitorato in caso di ricomparsa dell’attività di malattia.
Patologie cardiache
I pazienti con GPA o MPA sono a rischio di patologie cardiache quali infarto miocardico, insufficienza cardiaca e vasculite cardiaca.
Sono stati segnalati eventi avversi gravi (SAE) di patologie cardiache nei pazienti trattati con avacopan. Un regime di trattamento basato sulla combinazione con ciclofosfamide seguita da azatioprina può comportare un aumento del rischio di patologie cardiache rispetto a un regime basato sulla combinazione con rituximab.
Tumore maligno
I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di tumori maligni. Al momento i dati clinici sono limitati (vedere paragrafo 5.1).
Contenuto di macrogolglicerolo idrossistearato
Questo medicinale contiene macrogolglicerolo idrossistearato, che può causare disturbo di stomaco e diarrea.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Avacopan è un substrato di CYP3A4. La somministrazione concomitante ad induttori o inibitori di questo enzima può influenzare la farmacocinetica di avacopan.
Effetto di potenti induttori di CYP3A4 su avacopan
La somministrazione concomitante di avacopan con rifampicina, un potente induttore dell’enzima CYP3A4, ha determinato una diminuzione dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della massima concentrazione plasmatica (Cmax) di avacopan circa del 93% e del 79% rispettivamente. Poiché questa interazione può comportare una perdita di efficacia di avacopan, l’uso di potenti induttori dell’enzima CYP3A4 (ad es., carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e iperico) deve esser evitato in associazione ad avacopan (vedere paragrafo 4.4). I pazienti per cui si prevede che sia necessaria la somministrazione a lungo termine di questi medicinali non devono essere trattati con avacopan. Se la somministrazione concomitante a breve termine non può essere evitata in un paziente che sta già utilizzando avacopan, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare la presenza di un’eventuale ricomparsa dell’attività di malattia.
Effetto di moderati induttori di CYP3A4 su avacopan
Prestare attenzione quando vengono prescritti induttori moderati di CYP3A4 (ad es., bosentan, efavirenz, etravirina e modafinil) come farmaci concomitanti con avacopan e valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio di avacopan.
Effetto di potenti inibitori di CYP3A4 su avacopan
La somministrazione concomitante di avacopan con itraconazolo, un potente inibitore dell’enzima CYP3A4, ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax di avacopan di 2,2 e 1,9 volte circa rispettivamente. Pertanto, i potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (ad es., boceprevir, claritromicina, conivaptan, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina e voriconazolo) devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con avacopan. I pazienti devono essere monitorati per un eventuale aumento degli effetti collaterali per via della maggiore esposizione di avacopan.
Il pompelmo e il succo di pompelmo possono aumentare la concentrazione di avacopan; pertanto, pompelmo e succo di pompelmo devono essere evitati nei pazienti trattati con avacopan.
Effetto di avacopan su altri medicinali
Avacopan è un debole inibitore di CYP3A4 in vivo e può aumentare l’esposizione plasmatica di medicinali concomitanti substrati di CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus). Prestare attenzione quando questi medicinali vengono usati in concomitanza con avacopan. I pazienti devono essere trattati secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali con un indice terapeutico ristretto.
Effetto del macrogolglicerolo idrossistearato sui substrati sensibili della glicoproteina P (P-gp) Non può essere escluso un effetto clinicamente rilevante dell’eccipiente macrogolglicerolo idrossistearato su substrati sensibili della P-gp con biodisponibilità relativamente bassa (ad es. dabigatran etexilato). Prestare attenzione quando si utilizzano substrati della P-gp a bassa biodisponibilità in pazienti in trattamento con avacopan.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Gravidanza
Non esistono dati sull’uso di avacopan nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Avacopan non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Avacopan non è stato misurato nel latte di animali in allattamento; tuttavia, è stato rilevato nel plasma della prole animale in allattamento senza effetti apparenti sulla prole (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con avacopan tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non esistono dati circa gli effetti di avacopan sulla fertilità umana. I dati sugli animali non hanno indicato alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Tavneos non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono nausea (23,5%), cefalea (20,5%), conta dei leucociti diminuita (18,7%), infezione delle vie respiratorie superiori (14,5%), diarrea (15,1%), vomito (15,1%) e nasofaringite (15,1%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono anomalie della funzionalità epatica (5,4%) e infezione polmonare (4,8%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate nello studio registrativo di fase 3 sulla vasculite associata ad ANCA e nel contesto post-commercializzazione nei pazienti trattati con avacopan sono elencate nella Tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e alla frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune (≥1/10) |
Comune (≥1/100, <1/10) |
Non comune (≥1/1 000, <1/100) |
Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori, Nasofaringite |
Infezione polmonare, Rinite, Infezione delle vie urinarie, Sinusite, Bronchite, Gastroenterite, Infezione delle basse vie aeree, Cellulite, Herpes zoster, Influenza, Candidiasi orale, Herpes orale, Otite media |
||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia1 | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | |||
| Patologie gastrointestinali1 | Nausea, Diarrea, Vomito | Dolore addominale superiore | ||
| Patologie epatobiliari | Test della funzionalità epatica aumentato1,2 | Danno epatico da farmaci1, sindrome del dotto biliare evanescente1 | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Angioedema1 | |||
| Esami diagnostici | Conta dei leucociti diminuita3 | Creatinfosfochinasi ematica aumentata1 |
1 Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse specifiche”.
2 Alanina aminotransferasi aumentata, bilirubina ematica totale aumentata, funzione epatica anormale, gamma glutamil transferasi aumentata, enzima epatico aumentato, transaminasi aumentate.
3 Inclusa leucopenia.
Descrizione di reazioni avverse specifiche
Epatotossicità
Nello studio registrativo di fase 3 in cui è stato somministrato il dosaggio a 330 pazienti, il 13,3% dei pazienti nel gruppo avacopan e l’11,6% dei pazienti nel gruppo prednisone hanno manifestato una reazione avversa (test della funzionalità epatica (LFT) aumentato).
Nel gruppo avacopan, l’aumento del LFT è stato segnalato nello studio di fase 3 e includeva epatite (1,2%), epatite colestatica (0,6%) di cui un paziente ha riportato una diagnosi sia di epatite sia di epatite colestatica, traumatismo epatocellulare (0,6%) in un paziente con diagnosi di epatite asintomatica, citolisi e colestasi anitterica senza insufficienza epatocellulare.
Nello studio registrativo di fase 3, gli eventi avversi di patologie epatobiliari sono stati più frequenti nei pazienti trattati con un regime basato su una combinazione con ciclofosfamide seguita da azatioprina (10,2%) rispetto a quelli trattati con un regime basato su una combinazione con rituximab (3,7%).
Il medicinale in studio è stato sospeso o interrotto definitivamente per via dell’aumento dell’LFT nel 5,4% dei pazienti nel gruppo avacopan e nel 3,0% dei pazienti nel gruppo prednisone. Reazioni avverse gravi dell’aumento dell’LFT sono state riportate nel 5,4% dei pazienti nel gruppo avacopan e nel 3,7% dei pazienti nel gruppo prednisone. Tutti gli eventi epatici gravi si sono risolti con la sospensione di avacopan e/o di altri medicinali potenzialmente epatotossici, tra cui trimetoprim e sulfametossazolo.
Il danno epatico da farmaci e la sindrome del dotto biliare evanescente (VBDS) sono stati segnalati nel contesto post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.4).
Neutropenia
Nello studio registrativo di fase 3, la neutropenia è stata segnalata in 4 pazienti (2,4%) in ogni gruppo di trattamento.
Un singolo caso di agranulocitosi è stato segnalato nel gruppo prednisone e nel gruppo avacopan.
È stata osservata neutropenia centrale su una biopsia del midollo osseo del paziente nel gruppo avacopan, che si è risolta spontaneamente senza trattamento aggiuntivo.
Creatinfosfochinasi aumentata
Nello studio registrativo di fase 3, 6 pazienti (3,6%) nel gruppo avacopan e 1 paziente (0,6%) nel gruppo prednisone hanno manifestato reazioni avverse di aumento della creatinfosfochinasi (CPK).
Ipersensibilità tra cui angioedema
Nello studio registrativo di fase 3, 2 pazienti (1,2%) nel gruppo avacopan hanno manifestato una reazione avversa di angioedema. Un paziente è stato ricoverato in ospedale per l’evento. Avacopan è stato sospeso ed entrambi gli eventi si sono risolti senza conseguenze. Avacopan è stato ripreso in un paziente e l’angioedema non si è ripresentato.
Patologie gastrointestinali
Nello studio registrativo di fase 3, sono state osservate reazioni avverse di patologie gastrointestinali nel 74,6% dei pazienti trattati con avacopan e un regime basato su una combinazione con ciclofosfamide seguita da azatioprina rispetto a quelli trattati con un regime basato su una combinazione con rituximab (53,3%).
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Nello studio di fase 3 sono stati studiati in totale 3 adolescenti, uno nel gruppo prednisone e due nel gruppo avacopan. Non sono disponibili dati nei bambini di età inferiore a 12 anni (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti anziani
Negli studi clinici, il profilo di sicurezza è stato simile tra i pazienti di età ≥65 anni e i pazienti adulti di età <65 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Avacopan è stato studiato in soggetti sani a una dose massima giornaliera totale di 200 mg (somministrata come 100 mg due volte al giorno) per 7 giorni senza evidenza di tossicità dose- limitanti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per la presenza di eventuali segni o sintomi di effetti avversi e di dispensare un trattamento dei sintomi e una terapia di supporto appropriati.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori del complemento, codice ATC: L04AJ05 Meccanismo d’azione Avacopan è un antagonista selettivo del recettore 5a del complemento umano (C5aR1 o CD88) e inibisce in modo competitivo l’interazione tra C5aR1 e l’anafilatossina C5a.
Il blocco specifico e selettivo di C5aR1 da parte di avacopan riduce gli effetti pro-infiammatori di C5a, che includono l’attivazione, la migrazione dei neutrofili e l’aderenza ai siti di infiammazione dei piccoli vasi sanguigni, la retrazione delle cellule endoteliali vascolari e la permeabilità.
Effetti farmacodinamici
Avacopan blocca la sovraregolazione indotta da C5a di CD11b (integrina alfa M) sui neutrofili prelevati da soggetti umani trattati con avacopan. CD11b favorisce l’aderenza dei neutrofili alle superfici endoteliali vascolari, uno dei passaggi nel processo della malattia da vasculite.
Efficacia e sicurezza clinica
Un totale di 330 pazienti di età pari o superiore a 13 anni con granulomatosi con poliangioite (GPA) (54,8%) o poliangioite microscopica (MPA) (45,2%) è stato trattato nello studio registrativo multicentrico di fase 3 con principio attivo di confronto, randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo ADVOCATE per 52 settimane.
Il disegno dello studio ADVOCATE è descritto nella Figura 1.
Figura 1 Disegno dello studio ADVOCATE
<.. image removed ..> AZA = azatioprina; CYC = ciclofosfamide; EV = per via endovenosa; MMF = micofenolato mofetile; RTX =rituximab I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a uno dei due gruppi:
Gruppo avacopan (N=166): i pazienti hanno ricevuto 30 mg di avacopan due volte al giorno per 52 settimane in aggiunta a un regime di riduzione graduale con placebo corrispondente a prednisone per 20 settimane; Gruppo di confronto (N=164): i pazienti hanno ricevuto un placebo corrispondente ad avacopan due volte al giorno per 52 settimane in aggiunta a prednisone (ridotto da 60 mg/die a 0 in 20 settimane).
Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto regimi immunosoppressivi standard di:
rituximab alla dose di 375 mg/m² per 4 dosi settimanali per via endovenosa, oppure
ciclofosfamide per via endovenosa per 13 settimane (15 mg/kg fino a 1,2 g ogni 2–3 settimane), quindi a partire dalla settimana 15 azatioprina orale 1 mg/kg al giorno con titolazione fino a 2 mg/kg al giorno (micofenolato mofetile 2 g al giorno è stato consentito al posto dell’azatioprina). Se il micofenolato mofetile non veniva tollerato o non era disponibile, era possibile somministrare micofenolato di sodio con rivestimento gastroresistente a una dose bersaglio di 1 440 mg/die) o ciclofosfamide orale per 14 settimane (2 mg/kg al giorno) seguita da azatioprina o micofenolato mofetile/sodio orale a partire dalla settimana 15 (medesimo regime di dosaggio della ciclofosfamide per via endovenosa).
Per la prima infusione di rituximab sono stati somministrati 100 mg di metilprednisolone o equivalente prima di iniziare l’infusione con rituximab. È stata consentita la pre-medicazione con glucocorticoidi per la seconda, terza e quarta infusione di rituximab.
Sono state autorizzate riduzioni o aggiustamenti della dose di ciclofosfamide, azatioprina e micofenolato al fine di conformarsi agli approcci standard e massimizzare la sicurezza di questi medicinali.
È stato utilizzato il seguente programma di riduzione graduale dei glucocorticoidi forniti nello studio (Tabella 2).
Tabella 2: Programma di riduzione graduale dei glucocorticoidi: dose di prednisone (mg al
giorno)
| Giorno dello studio | Avacopan | Prodotto di confronto | |
|---|---|---|---|
| Tutti | ≥55 kg | <55 kg | |
| Da 1 a 7 | 0 | 60 | 45 |
| Da 8 a 14 | 0 | 45 | 45 |
| Da 15 a 21 | 0 | 30 | 30 |
| Da 22 a 42 | 0 | 25 | 25 |
| Da 43 a 56 | 0 | 20 | 20 |
| Da 57 a 70 | 0 | 15 | 15 |
| Da 71 a 98 | 0 | 10 | 10 |
| Da 99 a 140 | 0 | 5 | 5 |
| ≥141 | 0 | 0 | 0 |
I glucocorticoidi non forniti nello studio, a meno che non fossero strettamente necessari per via di una condizione che richiedeva l’uso di glucocorticoidi (come ad esempio l’insufficienza surrenalica), dovevano essere evitati il più possibile nel corso dello studio. Tuttavia, i pazienti che hanno manifestato un peggioramento o una recidiva della vasculite associata ad ANCA nel corso dello studio potevano essere trattati con un ciclo limitato di glucocorticoidi.
Al momento della randomizzazione, i pazienti sono stati stratificati per ottenere l’equilibrio tra i gruppi di trattamento sulla base di 3 fattori: vasculite associata ad ANCA di nuova diagnosi o recidiva;
vasculite associata ad ANCA positiva alla proteinasi 3 (PR3) o positiva alla mieloperossidasi (MPO); trattamento con rituximab per via endovenosa, ciclofosfamide per via endovenosa o ciclofosfamide per via orale.
I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda i dati demografici e le caratteristiche della malattia dei pazienti al basale (Tabella 3).
Tabella 3: Caratteristiche al basale selezionate nello studio registrativo di fase 3 ADVOCATE (popolazione intent-to-treat)
| Caratteristica demografica |
Avacopan (N=166) |
Prodotto di confronto (N=164) |
|---|---|---|
| Età allo screening | ||
| Media (DS), anni | 61 (14,6) | 61 (14,5) |
| Intervallo, anni | 13-83 | 15-88 |
| Stato di vasculite associata ad ANCA, n (%) | ||
| Nuova diagnosi | 115 (69,3) | 114 (69,5) |
| Recidivante | 51 (30,7) | 50 (30,5) |
| Positività ANCA, n (%) | ||
| PR3 | 72 (43,4) | 70 (42,7) |
| MPO | 94 (56,6) | 94 (57,3) |
| Tipo di vasculite associata ad ANCA, n (%) | ||
| Granulomatosi con poliangioite (GPA) | 91 (54,8) | 90 (54,9) |
| Poliangioite microscopica (MPA) | 75 (45,2) | 74 (45,1) |
| Punteggio BVAS | ||
| Media (DS) | 16,3 (5,87) | 16,2 (5,69) |
| eGFR | ||
| Media (DS), mL/min/1,73 m2 | 50,7 (30,96) | 52,9 (32,67) |
| Caratteristica demografica |
Avacopan (N=166) |
Prodotto di confronto (N=164) |
|---|---|---|
| Uso precedente di glucocorticoidi (allo screening) | ||
| n (%) | 125 (75,3) | 135 (82,3) |
| Media (DS), dose equivalente a prednisone (mg) | 907 (1 145,9) | 978 (1 157,5) |
ANCA = autoanticorpo anti-citoplasma dei neutrofili; BVAS = Birmingham Vasculitis Activity Score (punteggio attività vasculite di Birmingham); MPO = mieloperossidasi; PR3 = proteinasi-3, DS = deviazione standard L’obiettivo dello studio era determinare se avacopan potesse rappresentare un trattamento efficace per i pazienti con vasculite associata ad ANCA, prevedendo al contempo la riduzione dell’uso di glucocorticoidi senza tuttavia compromettere la sicurezza o l’efficacia.
L’obiettivo principale era valutare l’efficacia dei regimi di trattamento descritti sopra nell’indurre e sostenere la remissione nei pazienti con vasculite associata ad ANCA sulla base dei seguenti due endpoint primari: la percentuale di pazienti in remissione della malattia definita come il raggiungimento di un punteggio BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) pari a 0 e che non assumevano glucocorticoidi per il trattamento della vasculite associata ad ANCA entro 4 settimane prima della settimana 26; la percentuale di pazienti in remissione sostenuta definita come remissione alla settimana 26 senza recidiva alla settimana 52 e BVAS pari a 0 e che non assumevano glucocorticoidi per il trattamento della vasculite associata ad ANCA nelle 4 settimane precedenti alla settimana 52.
I due endpoint primari sono stati testati in sequenza per la non inferiorità e la superiorità utilizzando una procedura di gatekeeping per preservare il tasso di errore di tipo I a 0,05.
I risultati di questo studio sono illustrati nella Tabella 4.
Tabella 4: Remissione alla settimana 26 e remissione sostenuta alla settimana 52 nello studio registrativo di fase 3 ADVOCATE (popolazione intent-to-treat)
| Avacopan N=166 n (%) |
Prodotto di confronto N=164 n (%) |
Stima della differenza di trattamento in %a |
|
|---|---|---|---|
| Remissione alla settimana 26 | 120 (72,3) | 115 (70,1) | 3,4 |
| IC al 95% | 64,8; 78,9 | 62,5; 77,0 | −6,0; 12,8 |
| Remissione sostenuta alla settimana 52 | 109 (65,7) | 90 (54,9) | 12,5 b |
| IC al 95% | 57,9; 72,8 | 46,9; 62,6 | 2,6; 22,3 |
IC = intervallo di confidenza
a Gli IC al 95% bilaterali sono calcolati aggiustando i fattori di stratificazione della randomizzazione.
b Valori p di superiorità = 0,013 (bilaterali)
L’efficacia osservata era coerente tra i sottogruppi pertinenti, ovvero quelli con malattia di nuova diagnosi e recidiva, ANCA con positività a PR3 e MPO, GPA e MPA e uomini e donne. I risultati di efficacia in base al trattamento di base sono presentati nella Tabella 5.
Tabella 5: Remissione alla settimana 26 e remissione sostenuta alla settimana 52 nello studio registrativo di fase 3 ADVOCATE mediante trattamento di base (popolazione intent-to-treat)
|
Avacopan n/N (%) |
Prodotto di confronto n/N (%) | Differenza in %, IC al 95%a | |
|---|---|---|---|
| Remissione alla settimana 26 | |||
| Pazienti riceventi rituximab per via endovenosa | 83 su 107 (77,6) | 81 su 107 (75,7) | 1,9 (−9,5, 13,2) |
| Pazienti riceventi ciclofosfamide per via endovenosa o orale | 37 su 59 (62,7) | 34 su 57 (59,6) | 3,1 (−14,7, 20,8) |
| Remissione sostenuta alla settimana 52 | |||
| Pazienti riceventi rituximab per via endovenosa | 76 su 107 (71,0) | 60 su 107 (56,1) | 15,0 (2,2, 27,7) |
| Pazienti riceventi ciclofosfamide per via endovenosa o orale | 33 su 59 (55,9) | 30 su 57 (52,6) | 3,3 (−14,8, 21,4) |
a Gli intervalli di confidenza (IC) al 95% bilaterali vengono calcolati per determinare la differenza di proporzioni (avacopan meno prodotto di confronto) utilizzando il metodo Wald.
Tossicità da glucocorticoidi
Nello studio registrativo di fase 3 ADVOCATE, la dose cumulativa totale media equivalente al prednisone dal giorno 1 alla fine del trattamento era di circa 2,3 volte superiore nel gruppo di confronto rispetto al gruppo avacopan (3 846,9 mg contro 1 675,5 mg, rispettivamente).
Dal basale alla settimana 26, l’86,1% dei pazienti che usano avacopan ha ricevuto glucocorticoidi non forniti nello studio. Nel gruppo di confronto, la maggior parte dell’uso di glucocorticoidi era dovuto al regime di prednisone definito dal protocollo.
Figura 2: Dose media giornaliera totale di glucocorticoidi equivalenti a prednisone per paziente per settimana di studio nello studio ADVOCATE (popolazione Intent- to-Treat ) Prednisone Avacopan
Dose media giornaliera totale equivalente a prednisone (mg)
80 g) m ( e os D
t n le a
quiv E
– one dnis e r
P l a ot T
ily a D
n a e
M 70 60 50 Prednisone
Avacopan
40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Study Week
Settimana dello studio
Il Glucocorticoid Toxicity Index (GTI) valuta la morbilità correlata ai glucocorticoidi, tra cui le misurazioni dell’indice di massa corporea, tolleranza al glucosio, lipidi, miopatia da steroidi, tossicità cutanea, tossicità neuropsichiatrica e infezione. Un GTI più elevato indica una maggiore tossicità da glucocorticoidi. Il GTI contiene il punteggio cumulativo di peggioramento (CWS) che rileva la tossicità cumulativa nel corso del tempo, e il punteggio aggregato di miglioramento (AIS) che rileva sia il miglioramento sia il peggioramento della tossicità nel tempo.
I due punteggi GTI (CWS e AIS) del gruppo avacopan rispetto al gruppo di confronto sono sintetizzati nella Tabella 6. Le misure GTI erano endpoint secondari nello studio e non controllate per la molteplicità.
Tabella 6: Risultati dell’indice di tossicità da glucocorticoidi nello studio registrativo di fase 3 ADVOCATE (popolazione intent-to-treat)
| Avacopan N=166 | Prodotto di confronto N=164 | Differenza tra i gruppi, IC al 95% | |
|---|---|---|---|
| Punteggio cumulativo di peggioramento (CWS) | |||
| Settimana 13 (media dei minimi quadrati) | 25,7 | 36,6 | −11,0 (−19,7, −2,2) |
| Settimana 26 (media dei minimi quadrati) | 39,7 | 56,6 | −16,8 (−25,6, −8,0) |
| Punteggio aggregato di miglioramento (AIS) | |||
| Settimana 13 (media dei minimi quadrati) | 9,9 | 23,2 | −13,3 (−22,2, −4,4) |
| Settimana 26 (media dei minimi quadrati) | 11,2 | 23,4 | −12,1 (−21,1, −3,2) |
Popolazione pediatrica
Un totale di 3 adolescenti è stato arruolato nello studio registrativo di fase 3 ADVOCATE, due nel gruppo avacopan e uno nel gruppo di confronto. Un adolescente nel gruppo avacopan ha interrotto il trattamento per via del peggioramento della vasculite renale. Il secondo paziente adolescente che riceveva avacopan ha completato il trattamento, ha raggiunto sia la remissione alla settimana 26 sia la remissione sostenuta alla settimana 52.
L’adolescente nel gruppo di confronto ha interrotto il trattamento per via della mancata aderenza alla contraccezione.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con avacopan in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della vasculite associata ad ANCA (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Quando avacopan viene somministrato lontano dai pasti, la sua concentrazione plasmatica di picco (Cmax) si verifica a un tempo mediano (tmax) di circa 2 ore. Avacopan ha mostrato un aumento approssimativo proporzionale alla dose nell’esposizione sistemica nell’intervallo di dose da 10 a 30 mg.
La somministrazione concomitante di 30 mg nella formulazione in capsule durante un pasto ad alto contenuto di grassi e ipercalorico aumenta l’esposizione plasmatica (AUC) di avacopan del 72% circa e ritarda tmax di circa 3 ore; tuttavia, non vi è alcun effetto su Cmax.
Distribuzione
Il legame reversibile con le proteine plasmatiche (ad es., con l’albumina e con l’α1-glicoproteina acida) di avacopan e del metabolita M1 è superiore al 99,9%. Il volume apparente di distribuzione è elevato (Vz/F 3 000–11 000 L), indicando un’ampia distribuzione tissutale del principio attivo.
Biotrasformazione
Avacopan viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo di fase I. Dopo la somministrazione orale di avacopan radiomarcato, la maggior parte dei materiali correlati al principio attivo è stata ritrovata nelle feci sotto forma di metaboliti di fase I. Uno dei principali metaboliti circolanti (M1), un prodotto mono-idrossilato di avacopan, era presente nel 12% circa del totale dei materiali correlati al principio attivo nel plasma. Questo metabolita costituisce dal 30 al 50% dell’esposizione del composto originario e ha circa la medesima attività di avacopan su C5aR1. Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è il principale enzima responsabile della clearance di avacopan e della formazione e clearance del metabolita M1.
Avacopan è un debole inibitore di CYP3A4 e CYP2C9, come indicato da un modesto aumento dell’AUC dei principi attivi sonda midazolam (1,81 volte) e celecoxib (1,15 volte), rispettivamente.
In vitro, avacopan non è un inibitore o un induttore di altri enzimi CYP.
Avacopan ha mostrato un’inibizione da trascurabile a debole dei comuni trasportatori in vitro. Pertanto, sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti quando avacopan è somministrato in concomitanza con sostanze substrati o inibitori di questi trasportatori.
Eliminazione
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance corporea totale apparente (CL/F) di avacopan è 16,3 L/h (IC al 95%: 13,1-21,1 L/h). L’emivita mediana di eliminazione terminale è di 510 ore (21 giorni) sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione. Quando avacopan viene interrotto dopo aver raggiunto lo stato stazionario, si prevede che la concentrazione plasmatica residua di avacopan diminuisca al 20% circa, <10% e <5% della concentrazione massima allo stato stazionario circa 4 settimane, 7 settimane e 10 settimane, rispettivamente, dopo l’ultima dose.
Dopo somministrazione orale di avacopan radiomarcato, sono stati riscontrati circa il 77% e il 10% della radioattività rispettivamente nelle feci e nelle urine, mentre sono stati riscontrati il 7% e <0,1% della dose radioattiva come avacopan invariato rispettivamente nelle feci e nelle urine. Questi risultati suggeriscono che la principale via di eliminazione di avacopan è il metabolismo, seguita dall’escrezione biliare dei metaboliti nelle feci e che l’escrezione diretta di avacopan nelle urine o nelle feci attraverso la bile è trascurabile.
Popolazioni speciali
Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato effetti significativi dell’età (tra gli adulti) sull’esposizione plasmatica di avacopan; tuttavia, negli studi clinici erano disponibili dati di farmacocinetica limitati in pazienti di età superiore a 75 anni. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Le proprietà farmacocinetiche di avacopan sono state esaminate in 16 soggetti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Rispetto ai controlli normali, non è stata osservata alcuna differenza farmacologicamente rilevante nell’esposizione (rapporti medi di Cmax e AUC ≤1,3) di avacopan o del suo principale metabolita M1; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).
Avacopan non è stato studiato in soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’esposizione plasmatica di avacopan è simile tra i pazienti con compromissione renale e i soggetti sani. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in base alla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Avacopan non è stato studiato in pazienti con vasculite associata ad ANCA con eGFR inferiore a 15 mL/min/1,73 m² in dialisi, che necessitano di dialisi o plasmaferesi.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Fertilità e sviluppo embrionale precoce
Avacopan non ha prodotto effetti sulle prestazioni riproduttive maschili o femminili (fertilità) o sviluppo precoce nei criceti a dosi orali equivalenti fino a 6,8 volte l’AUC clinica.
Sviluppo embrio-fetale
Avacopan non è risultato teratogeno quando somministrato per via orale a criceti e conigli. Nei criceti, è stata osservata un’aumentata incidenza di alterazioni scheletriche (corta costa soprannumeraria toraco-lombare) a un’esposizione equivalente a 5,3 volte l’AUC clinica. Nei conigli, avacopan ha causato tossicità materna (segni clinici avversi e aborti), ma nessuna tossicità fetale a 0,6 volte l’AUC clinica.
Sviluppo pre e post-natale
Durante la gestazione e durante l’allattamento fino allo svezzamento, avacopan non ha provocato effetti avversi nella prole femminile quando somministrato a criceti a esposizioni fino a 6,3 volte l’AUC clinica. Nei maschi, è stato osservato un leggero ritardo nella separazione del prepuzio fino a 3,7 volte l’AUC clinica. Questo risultato isolato è stato considerato di scarso significato tossicologico e non è stato associato ad alcuna compromissione delle prestazioni riproduttive.
L’analisi dei livelli plasmatici di avacopan nelle madri che allattano e dei livelli plasmatici nella prole in allattamento ha mostrato la presenza di avacopan, suggerendo che probabilmente avacopan è secreto nel latte dei criceti in fase di allattamento.
Potenziale cancerogeno
Il potenziale cancerogeno di avacopan è stato valutato in uno studio di 2 anni condotto su ratti e criceti.
Nei ratti maschi trattati con avacopan è stata osservata un’incidenza leggermente maggiore di adenoma tiroideo a cellule C; questo aumento non era statisticamente significativo e l’incidenza rientrava nell’intervallo di controllo storico. Avacopan non è risultato cancerogeno nei criceti, la specie farmacologicamente rilevante.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Macrogolglicerolo idrossistearato Macrogol (4000) Involucro della capsula Gelatina Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Biossido di titanio (E171) Polisorbato 80 Inchiostro della dicitura Ossido di ferro nero (E172) Gommalacca Potassio idrossido
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel flacone originale per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura di sicurezza per bambini e sigillo a induzione.
Confezioni da 30 o 180 capsule rigide o confezione multipla da 540 capsule rigide (3 confezioni da 180).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1605/001 EU/1/21/1605/002 EU/1/21/1605/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 11 gennaio 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 13/07/2024