Tikata 60Mg
Tikata 60Mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tikata 60Mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Tikata 60 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di ticagrelor. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse rotonde rosa, biconvesse, rivestite con film con impresso EL 1 su un lato e diametro di circa 8,1 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tikata, somministrato in combinazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato nella prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (ACS) o storia di infarto miocardico (MI) ad alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
I pazienti in trattamento con Tikata devono assumere anche una bassa dose di mantenimento di ASA 75- 150 mg, salvo specifiche controindicazioni.
Il trattamento con Tikata dovrebbe iniziare con una dose singola di carico da 180 mg (due compresse da 90 mg) seguita da 90 mg due volte al giorno. Il trattamento con 90 mg di Tikata due volte al giorno è raccomandato per 12 mesi nei pazienti con ACS salvo che la sua interruzione sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1).
L’interruzione di ASA può essere presa in considerazione dopo 3 mesi nei pazienti con SCA che sono stati sottoposti a procedura di intervento coronarico percutaneo (PCI) e che presentano un aumentato rischio di sanguinamento. In tal caso, ticagrelor come singola terapia antipiastrinica deve essere continuato per 9 mesi (vedere paragrafo 4.4).
Storia di infarto miocardico
Tikata 60 mg due volte al giorno è la dose raccomandata qualora fosse richiesto un trattamento esteso nei pazienti con storia di MI da almeno un anno e a elevato rischio di evento aterotrombotico (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento può essere iniziato senza interruzione come terapia di proseguimento dopo il trattamento iniziale di un anno con Tikata 90 mg o altra terapia a base di un inibitore del recettore dell’adenosina-difosfato (ADP) in pazienti affetti da ACS a elevato rischio di evento aterotrombotico. Il trattamento può essere iniziato anche fino a 2 anni dopo l’infarto miocardico o entro un anno dall’interruzione del trattamento precedente con un inibitore del recettore dell’ADP. I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza di ticagrelor oltre 3 anni di trattamento esteso sono limitati.
Qualora fosse necessario cambiare la terapia, la prima dose di Tikata dovrà essere somministrata 24 ore dopo l’ultima dose dell’altro farmaco antiaggregante.
Se si dimentica una dose
Nel corso della terapia è necessario evitare di dimenticare una dose. Il paziente che dimentica una dose di Tikata dovrà assumere una sola compressa (la dose successiva) all’orario previsto.
Popolazioni particolari di pazienti Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Ticagrelor non è stato studiato nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica e il suo uso è quindi controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Sono disponibili informazioni limitate sui pazienti con insufficienza epatica moderata. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose; tuttavia ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ticagrelor nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state definite. Ticagrelor non è stato somministrato in modo significativo ai bambini con anemia falciforme (vedere paragrafo 5.1 e 5.2).
Modo di somministrazione Per uso orale.
Tikata può essere somministrato con o senza cibo.
I pazienti che non sono in grado di inghiottire la compressa/le compresse intera/intere, possono frantumarle fino a ottenere una polvere fine e mescolarle in mezzo bicchiere di acqua che deve essere bevuta immediatamente. Sciacquare quindi il bicchiere con un altro mezzo bicchiere di acqua e bere il contenuto. La miscela può essere somministrata anche tramite sondino naso-gastrico (CH8 o superiore). É importante risciacquare accuratamente il sondino naso-gastrico con acqua dopo la somministrazione della miscela.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).
Sanguinamento patologico attivo.
Storia di emorragia endocranica (vedere paragrafo 4.8).
Insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 5.2).
Somministrazione concomitante di ticagrelor con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir), poiché la somministrazione concomitante dei due medicinali può provocare un sostanziale aumento dell’esposizione al ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Rischio di sanguinamento
L’impiego di ticagrelor nei pazienti a noto maggior rischio di sanguinamento dovrebbe essere valutato rispetto al beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici (vedere paragrafo 4.8 e 5.1). Se clinicamente indicato, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti con tendenza al sanguinamento (ad esempio a causa di un trauma o di un intervento chirurgico recente, di disturbi della coagulazione, di sanguinamento gastrointestinale attivo o recente) o che sono a maggior rischio di traumi. L’uso del ticagrelor è controindicato nei pazienti con sanguinamento patologico attivo, nei pazienti con storia di emorragia endocranica e nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).
pazienti sottoposti a una terapia concomitante a base di medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o fibrinolitici) entro 24 ore dalla somministrazione di ticagrelor.
In due studi randomizzati e controllati (TICO e TWILIGHT) in pazienti con SCA che sono stati sottoposti a procedura di PCI con stent a rilascio di farmaco, l’interruzione di ASA dopo 3 mesi di doppia terapia antipiastrinica con ticagrelor e ASA (DAPT) e la prosecuzione della terapia con ticagrelor come singola terapia antipiastrinica (SAPT), rispettivamente per 9 e 12 mesi, ha dimostrato di ridurre il rischio di sanguinamento senza alcun aumento osservato del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto alla prosecuzione della DAPT. La decisione di interrompere l’ASA dopo 3 mesi e di continuare con ticagrelor come singola terapia antipiastrinica per 9 mesi in pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento deve essere basata sul giudizio clinico considerando il rischio di sanguinamento rispetto al rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).
La trasfusione di piastrine non inverte l’effetto antiaggregante di ticagrelor nei volontari sani ed è improbabile che rappresenti un beneficio clinico per i pazienti con sanguinamento. La somministrazione concomitante di ticagrelor e desmopressina non riduce il tempo modello di sanguinamento; è quindi improbabile che la desmopressina sia efficace nella gestione degli eventi clinici di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
La terapia a base di antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexaamico) e/o la terapia a base del fattore ricombinante VIIa possono aumentare l’emostasi. La somministrazione di ticagrelor può essere ripresa dopo che la causa del sanguinamento è stata identificata e posta sotto controllo.
Intervento chirurgico
Si deve raccomandare ai pazienti di comunicare al medico e al dentista la terapia in corso con ticagrelor prima della programmazione di un intervento chirurgico e prima dell’assunzione di un nuovo medicinale.
Nei pazienti che hanno partecipato allo studio PLATO e sottoposti a bypass aorto-coronarico (CABG), ticagrelor ha provocato un maggior numero di casi di sanguinamento rispetto a clopidogrel quando la sua somministrazione è stata interrotta un giorno prima dell’intervento, ma una percentuale di casi di sanguinamento maggiore simile a quella di clopidogrel interrotto 2 o più giorni prima dell’intervento (vedere paragrafo 4.8). Qualora un paziente dovesse essere sottoposto a intervento chirurgico di elezione e non fosse auspicato un effetto antiaggregante, la somministrazione di ticagrelor dovrebbe essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con precedente ictus ischemico
Pazienti affetti da ACS con precedente ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor per un periodo di 12 mesi (studio PLATO).
Pazienti con storia di MI con precedente ictus ischemico non sono stati inclusi nello studio PEGASUS. In assenza di dati, il trattamento per un periodo superiore a un anno non è quindi raccomandato in questo gruppo di pazienti.
Insufficienza epatica
L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2 e 4.3). L’esperienza con ticagrelor in pazienti con insufficienza epatica moderata è limitata; in questo gruppo di pazienti si raccomanda quindi cautela (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).
Pazienti a rischio di eventi di bradicardia
Il monitoraggio ECG Holter ha dimostrato una maggior frequenza di pause ventricolari principalmente asintomatiche durante il trattamento con ticagrelor rispetto al trattamento con clopidogrel. I pazienti a maggior rischio di eventi di bradicardia (ad esempio pazienti senza pacemaker affetti da sindrome del seno malato, blocco AV di 2. o 3. grado o sincope bradicardica) sono stati esclusi dai principali studi che valutavano la sicurezza e l’efficacia di ticagrelor. Quindi, a causa della limitata esperienza clinica, ticagrelor deve essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Inoltre, procedere con cautela nella somministrazione concomitante di ticagrelor e medicinali noti per indurre bradicardia. Tuttavia, nello studio PLATO non è stata osservata evidenza di reazioni avverse clinicamente significative dopo la somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (ad esempio, 96% per i betabloccanti, 33% per i calcio-antagonisti diltiazem e verapamil e 4% per la digossina) (vedere paragrafo 4.5).
Durante il sottostudio PLATO con Holter, la maggior parte dei pazienti ha dimostrato pause ventricolari > 3 secondi con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante ACS in fase acuta. L’incremento delle pause ventricolari rilevate all’Holter dopo somministrazione di ticagrelor è stato maggiore nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) rispetto alla popolazione totale dello studio durante la fase acuta di ACS, ma non a un mese con ticagrelor o in confronto a clopidogrel. Non si sono avute conseguenze cliniche avverse associate a questo disequilibrio (inclusi sincope o impianto di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Eventi di bradi-aritmia e blocchi AV sono stati riferiti nella fase successiva alla commercializzazione in pazienti che assumevano ticagrelor (vedere paragrafo 4.8), principalmente nei pazienti affetti da ACS, dove l’ischemia cardiaca e la somministrazione concomitante di farmaci che riducono la frequenza cardiaca o che influiscono sulla conduzione cardiaca sono possibili fattori confondenti. Prima di adeguare il trattamento, è necessario valutare la condizione clinica del paziente e il trattamento concomitante come cause potenziali di questi eventi.
Dispnea
Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata riferita dispnea, solitamente di intensità da lieve a moderata che si risolve spesso senza necessità di interrompere il trattamento. Pazienti affetti da asma/malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) trattati con ticagrelor possono mostrare un aumentato rischio assoluto di dispnea. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di asma e/o COPD. Questo meccanismo non è stato chiarito. Qualora un paziente riportasse la nuova comparsa di dispnea, un prolungamento o un peggioramento della dispnea, questa condizione dovrà essere approfondita nei dettagli e, se non tollerato, il trattamento con ticagrelor dovrà essere interrotto. Per ulteriori dettagli, vedere paragrafo 4.8.
Apnea centrale da sonno
Dopo la commercializzazione del prodotto, nei pazienti sottoposti a terapia con ticagrelor è stata riportata apnea centrale da sonno, incluso respiro di Cheyne-Stokes. In caso di sospetta apnea centrale da sonno, dovrà essere presa in considerazione una ulteriore valutazione clinica.
Aumento dei livelli di creatinina
Durante il trattamento con ticagrelor si può osservare un aumento dei livelli di creatinina. Il meccanismo non è stato chiarito. La funzione renale dovrà essere valutata in conformità alla pratica medica di routine. Nei pazienti con ACS, si raccomanda una valutazione della funzione renale anche un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, ai pazienti con insufficienza renale moderata/grave e nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un bloccante dei recettori dell’angiotensina (ARB).
Aumento dei livelli di acido urico
Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia cautela nei pazienti con storia di iperuricemia o artrite gottosa. Per precauzione, l’uso di ticagrelor nei pazienti con nefropatia da acido urico viene disincentivato.
Porpora trombocitopenica trombotica (TTP)
Porpora trombocitopenica trombotica (TTP) è stata riportata molto raramente con l’uso di ticagrelor. É caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a segni neurologici, disfunzione renale o febbre. TPP è una condizione potenzialmente fatale che richiede trattamento immediato, inclusa la plasmaferesi.
Interferenza con gli esami di funzionalità piastrinica per la diagnosi di trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT) Nel test di attivazione piastrinica indotta dall’eparina (HIPA) usato per la diagnosi di HIT, il fattore anti- aggregante 4/gli anticorpi eparina nel siero dei pazienti attivano le piastrine dei donatori sani in presenza di eparina. Nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati riportati risultati falso-negativi nel test della funzione piastrinica (incluso ma non solo il test HIPA) per HIT. Ciò è connesso all’effetto inibitorio del recettore P2Y12 sulle piastrine del donatore sano nel test effettuato con ticagrelor nel siero/plasma del paziente. Sono necessarie informazioni sul trattamento concomitante con ticagrelor per interpretare i test sulla funzionalità piastrinica nella HIT.
Nei pazienti che hanno sviluppato HIT deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio del trattamento continuo con ticagrelor, prendendo in considerazione sia lo stato protrombotico della HIT che l’aumentato rischio di sanguinamento con il trattamento concomitante con l’anticoagulante e ticagrelor.
Altro
In base al rapporto osservato nello studio PLATO tra ASA alla dose di mantenimento e l’efficacia relativa di ticagrelor in confronto a clopidogrel, la somministrazione concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di ASA (>300 mg) non è raccomandata (vedere paragrafo 5.1).
Interruzione anticipata del trattamento
L’interruzione anticipata di una terapia anti-aggregante, inclusa la terapia con Tikata, potrebbe provocare un aumentato rischio di decesso cardiovascolare (CV), MI o ictus dovuti alla patologia di fondo del paziente. Di conseguenza, l’interruzione anticipata del trattamento dovrà essere evitata.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Ticagrelor è primariamente un substrato del CYP3A4 e un modesto inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp e può aumentare l’esposizione ai substrati della P-gp. Ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza al cancro della mammella (breast cancer resistance protein, BCRP).
Effetto di medicinali e altri prodotti su ticagrelor
Inibitori del CYP3A4
Potenti inibitori del CYP3A4
– La somministrazione concomitante di ketoconazolo e ticagrelor ha provocato un aumento dei valori di Cmax e di AUC di ticagrelor pari a 2,4 e 7,3 volte, rispettivamente. I valori di Cmax e AUC del metabolita attivo si sono ridotti rispettivamente dell’89% e del 56%. Si prevede che altri potenti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano effetti simili e l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 e di ticagrelor è quindi controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Moderati inibitori del CYP3A4
– La somministrazione concomitante di diltiazem e ticagrelor ha aumentato i valori di Cmax di ticagrelor del 69% e i valori di AUC di 2,7 volte e ha ridotto i valori di Cmax del metabolita attivo del 38% mentre i valori di AUC sono rimasti inalterati. Non si è avuto alcun effetto di ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri moderati inibitori del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile e possano anch’essi essere somministrati contemporaneamente a ticagrelor.
Dopo l’assunzione giornaliera di grandi quantità di succo di pompelmo (3×200 ml) è stato osservato un aumento pari al doppio dell’esposizione a ticagrelor. Questa entità di esposizione maggiore non è prevista essere clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti.
Induttori del CYP3A
La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor ha causato una riduzione dei valori di Cmax e AUC rispettivamente del 73% e 86%. I valori di Cmax del metabolita attivo sono rimasti invariati e i valori di AUC si sono ridotti del 46%. Si prevede che anche altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) riducano l’esposizione a ticagrelor. La somministrazione concomitante di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può ridurre l’esposizione e l’efficacia di ticagrelor; di conseguenza, il loro uso concomitante con ticagrelor viene disincentivato.
Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)
La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha aumentato i valori di Cmax e AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. I valori di AUC del metabolita attivo sono aumentati del 32% e i valori di Cmax si sono ridotti del 15% in presenza di ciclosporina.
Non sono disponibili dati relativi all’uso concomitante di ticagrelor e altri potenti inibitori della P-gp e moderati inibitori del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina) che possono aumentare l’esposizione al ticagrelor. Qualora non fosse possibile evitare l’associazione di questi farmaci, il loro uso concomitante dovrebbe avvenire con cautela.
Altre interazioni
Studi clinici di interazione farmacologica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor ed eparina, enoxaparina e ASA o desmopressina non influisce sulla farmacocinetica di ticagrelor o sul metabolita attivo o sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a ticagrelor da solo. Se clinicamente indicato, i medicinali che alterano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela insieme a ticagrelor.
Un’esposizione tardiva e ridotta agli inibitori orali del P2Y12, incluso ticagrelor e il suo metabolita attivo, è stata osservata nei pazienti affetti da ACS trattati con morfina (riduzione del 35% dell’esposizione al ticagrelor). Questa interazione può essere connessa alla ridotta motilità gastrointestinale e applicabile ad altri oppioidi. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota, ma i dati indicano il potenziale per una ridotta efficacia di ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti affetti da ACS, nei quali non può essere sospesa la morfina e la rapida inibizione di P2Y12 è ritenuta essenziale, si dovrà prendere in considerazione l’uso di un inibitore del P2Y12 per uso parenterale.
Effetti di ticagrelor su altri medicinali
Medicinali metabolizzati dal CYP3A4
Simvastatina – La somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina ha aumentato i valori di Cmax di simvastatina dell’81% e i valori di AUC del 56% e ha aumentato i valori di Cmax dell’acido simvastatina del 64% e i valori di AUC del 52% con qualche aumento individuale pari a 2-3 volte. La somministrazione concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno potrebbe provocare reazioni avverse della simvastatina e dovrebbe essere valutata rispetto ai potenziali benefici. La simvastatina non ha influito sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor può avere un effetto simile sulla lovastatina. L’uso concomitante di ticagrelor e simvastatina o lovastatina a dosi superiori a 40 mg non è raccomandato.
Atorvastatina – La somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha portato a un aumento dei valori di Cmaxdell’acido simvastatina del 23% e dei valori di AUC del 36%. Aumenti simili dei valori di AUC e Cmax sono stati osservati per tutti i metaboliti dell’acido simvastatina. Questi incrementi non sono ritenuti clinicamente significativi.
Non può essere escluso un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4. I pazienti dello studio PLATO sottoposti a trattamento con ticagrelor hanno ricevuto una varietà di statine, senza considerare una eventuale relazione con la sicurezza della statina nel 93% della coorte di pazienti dello studio PLATO che assumevano questi medicinali.
Ticagrelor è un moderato inibitore del CYP3A4. La somministrazione concomitante di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con basso indice terapeutico (ad esempio cisapride o alcaloidi dell’ergot) non è raccomandata poiché ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi medicinali.
Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)
La somministrazione concomitante di ticagrelor ha provocato un aumento dei valori di Cmax e di AUC della digossina rispettivamente del 75% e 28%. I livelli medi di digossina sono aumentati di circa il 30% nel caso di somministrazione concomitante con ticagrelor, con alcuni aumenti individuali massimi pari al doppio. In presenza di digossina, non si è avuto alcun effetto sui valori di Cmax e AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo. Si raccomanda quindi un appropriato monitoraggio clinico e/o di laboratorio durante la somministrazione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con basso indice terapeutico, come la digossina, e ticagrelor.
Ticagrelor non ha avuto alcun effetto sui livelli della ciclosporina nel sangue. Non sono stati studiati gli effetti di ticagrelor su altri substrati della P-gp.
Medicinali metabolizzati dal CYP2C9
La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha indotto alcun cambiamento dei livelli plasmatici di entrambi i medicinali, suggerendo quindi che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e che è improbabile che alteri il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.
Rosuvastatina (substrato della BCRP)
È stato evidenziato che ticagrelor aumenta le concentrazioni di rosuvastatina, il che può comportare un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Con l’uso di rosuvastatina, si devono considerare i benefici della prevenzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori, rispetto ai rischi dovuti all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina.
La somministrazione concomitante di ticagrelor insieme a levonorgestrel e etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’etinilestradiolo di circa il 20% ma non ha alterato la farmacocinetica di levonorgestrel. Non è previsto alcun effetto clinicamente rilevante sull’efficacia dei contraccettivi orali dopo somministrazione concomitante di levonorgestrel e etinilestradiolo insieme a ticagrelor.
Medicinali noti per indurre bradicardia
A seguito dell’osservazione della maggior parte delle pause ventricolari asintomatiche e della bradicardia, si suggerisce cautela nella somministrazione concomitante di ticagrelor e medicinali noti per indurre bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, nessuna evidenza di reazioni avverse clinicamente significative è stata osservata nello studio PLATO dopo la somministrazione concomitante di uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (ad esempio, il 96% per i betabloccanti, il 33% per i calcio- antagonisti diltiazem e verapamil e il 4% per la digossina).
Altre terapie concomitanti
Negli studi clinici, ticagrelor è stato comunemente somministrato insieme a ASA, inibitori della pompa protonica, statine, betabloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e inibitori del recettore dell’angiotensina per il trattamento prolungato di condizioni concomitanti insieme all’eparina, all’eparina con basso peso molecolare e agli inibitori di GpIIb/IIIa e.v. per brevi periodi (vedere paragrafo 5.1). Non si sono osservate interazioni avverse clinicamente significative con questi medicinali.
La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enossaparina o desmopressina non ha avuto alcun effetto sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), sul tempo di coagulazione attivato (ACT) o sui test anti-fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di ticagrelor e medicinali noti per alterare l’emostasi.
A seguito di anomalie del sanguinamento cutaneo riferite con l’uso di SSRI (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si consiglia cautela nella somministrazione di SSRI insieme a ticagrelor, che potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Durante il trattamento con ticagrelor, le donne in età fertile devono adottare idonee misure di contraccezione per evitare una gravidanza.
I dati disponibili relativi all’uso di ticagrelor in gravidanza sono limitati o assenti. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di ticagrelor non è raccomandato in gravidanza.
Allattamento
I dati degli studi farmacodinamici/tossicologici condotti sugli animali hanno dimostrato che ticagrelor e il suo metabolita attivo vengono secreti nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non può essere escluso un rischio per i lattanti e i neonati. È necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/evitare la terapia con ticagrelor, considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.
Fertilità
Ticagrelor non ha alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’effetto di ticagrelor sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari è assente o trascurabile. Durante il trattamento con ticagrelor sono stati riportati stordimento e confusione. I pazienti che presentano questi sintomi devono quindi prestare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in due ampi studi di fase 3 (PLATO e PEGASUS) che hanno incluso più di 39.000 pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Nello studio PLATO, i pazienti trattati con ticagrelor hanno avuto una maggiore incidenza di interruzione della terapia a causa della comparsa di eventi avversi rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7.4% vs. 5.4%). Nello studio PEGASUS, i pazienti trattati con ticagrelor hanno avuto una maggior incidenza di casi di interruzione della terapia a causa della comparsa di eventi avversi rispetto ai pazienti sottoposti al trattamento con ASA in monoterapia (16,1% per ticagrelor 60 mg somministrato con ASA vs. 8,5% per ASA in monoterapia). Gli effetti indesiderati riportati più comunemente nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati sanguinamento e dispnea (vedere paragrafo 4.4).
Elenco tabellare degli effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati a seguito di studi o sono stati riferiti durante l’esperienza successiva alla commercializzazione di ticagrelor (Tabella 1).
Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. Nell’ambito di ciascun SOC, gli effetti indesiderati sono riportati per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a 1/1.000), molto raro (< 1/10,000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1 – Effetti indesiderati secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC)
| SOC | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) | Sanguinamenti da tumoria | |||
|
Disturbi ematici e del sistema linfatico |
Sanguinamenti da disturbi ematicib |
Porpora trombocitopenica tromboticac |
||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità incluso angioedemac |
|||
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperuricemiad | Gotta/artrite gottosa | ||
| Disturbi psichiatrici | Confusione | |||
| Disturbi del sistema nervoso |
Stordimento, sincope, mal di testa |
Emorragia endocranicam | ||
| Disturbi degli occhi | Emorragia degli occhie | |||
|
Disturbi dell’orecchio e del labirinto |
Vertigini | Emorragia dell’orecchio | ||
| Disturbi cardiaci | Bradiaritmia, blocco AVc | |||
| Disturbi vascolari | Ipotensione | |||
|
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino |
Dispnea | Sanguinamenti del sistema respiratoriof | ||
| Disturbi gastrointestinali | Emorragia gastrointestinaleg, diarrea, nausea, dispepsia, stipsi | Emorragia retroperitoneale | ||
| Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo |
Sanguinamento sottocutaneo o del dermah, rash, prurito |
|||
|
Tessuto connettivo muscolo- scheletrico e ossa |
Sanguinamenti muscolarii | |||
|
Disturbi renali e dell’apparato urinario |
Sanguinamento del tratto urinarioj | |||
| Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella | Sanguinamenti del sistema riproduttivok | |||
| Indagini |
Aumento dei valori di creatinina ematicad |
| SOC | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Lesioni, complicazioni da avvelenamento e da procedura |
Emorragia post- procedurale, sanguinamenti traumaticil |
a per esempio, sanguinamento dovuto da cancro alla vescica, neoplasia gastrica, cancro del colon b per esempio, maggior tendenza alla formazione di lividi, formazione di ematomi spontanei, diatesi emorragica c Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione
d Frequenze derivate da osservazioni di laboratorio (aumenti dei livelli di acido urico > al limite superiore della norma rispetto al basale inferiori o entro il range di riferimento. Aumenti dei livelli di creatinina > 50% rispetto al basale) e non mera frequenza derivata dalla comunicazione di reazioni avverse.
e per esempio, sanguinamento congiuntivale, retinico, intraoculare
f per esempio, epistassi, emottisi
g per esempio, sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica
h per esempio, ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie
i per esempio, emartrosi, emorragia muscolare
j per esempio, ematuria, cistite emorragica
k per esempio, emorragia vaginale, ematospermia, emorragia postmenopausale
l per esempio, contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica
m ossia emorragia spontanea, connessa alla procedura o emorragia endocranica traumatica
Descrizione di effetti indesiderati selezionati
Sanguinamento
Sanguinamenti osservati nello studio PLATO
Il risultato globale delle percentuali di sanguinamento osservate nello studio PLATO è riportato in Tabella 2.
Tabella 2 – Analisi degli eventi globali di sanguinamento, stime secondo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)
| Ticagrelor 90 mg due volte al giorno n=9.235 |
Clopidogrel n=9.186 |
Valore p * |
|
|---|---|---|---|
| Totale Maggiore secondo PLATO | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
| Maggiore Fatale/Letale secondo PLATO | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| Non-CABG Maggiore secondo PLATO | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
| Non-Procedurale Maggiore secondo PLATO | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| Totale Maggiore + Minore secondo PLATO | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| Non-Procedurale Maggiore + Minore secondo PLATO | 5,9 | 4,3 | 0,0001 |
| Maggiore secondo TIMI | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
| Maggiore + Minore secondo TIMI | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
Definizioni della categoria di sanguinamento:
Sanguinamento Maggiore Fatale/Letale: Clinicamente visibile con riduzione dei valori di emoglobina >50 g/l oppure trasfusione di ≥ 4 unità di globuli rossi; oppure fatale; oppure endocranico; oppure intrapericardico con tamponamento cardiaco; oppure con shock ipovolemico e grave ipotensione che richiedono terapia pressoria o intervento chirurgico.
Maggiore Altro: Clinicamente visibile con riduzione dei valori di emoglobina pari a 30-50 g/l oppure trasfusione di 2-3 unità di globuli rossi; oppure disabilitante in modo significativo.
Sanguinamento Minore: Richiede intervento medico per fermare o trattare il sanguinamento.
Sanguinamento Maggiore secondo TIMI: Clinicamente visibile con riduzione dei valori di emoglobina >50 g/l oppure emorragia endocranica.
Sanguinamento Minore secondo TIMI: Clinicamente visibile con riduzione dei valori di emoglobina pari a 30-50 g/l.
*valore p calcolato in base al modello di rischio proporzionale di Cox con gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.
Ticagrelor e clopidogrel non differiscono nelle percentuali di sanguinamento Maggiore Fatale/Letale nello studio PLATO, nel sanguinamento Maggiore totale nello studio PLATO, nel sanguinamento Maggiore secondo TIMI, o nel sanguinamento Minore secondo TIMI (Tabella 2). Tuttavia, con l’uso di ticagrelor si è verificato un maggior numero di casi di sanguinamento Maggiore + Minore nello studio PLATO rispetto all’uso di clopidogrel. Alcuni pazienti dello studio PLATO hanno avuto sanguinamenti fatali: 20 (0,2%) per ticagrelor e 23 (0,3%) per clopidogrel (vedere paragrafo 4.4).
Nè l’età, il peso, la razza, l’area geografica di appartenenza, le condizioni concomitanti, la terapia concomitante e l’anamnesi medica, inclusi un precedente ictus o un attacco ischemico transitorio, sono stati predittivi del verificarsi di un sanguinamento totale o non-procedurale nello studio PLATO. Quindi, nessun gruppo particolare è stato identificato a rischio per qualsiasi sottoinsieme di sanguinamento.
Sanguinamento correlato a CABG
Nello studio PLATO, il 42% dei 1584 pazienti (12% della coorte) sottoposti a bypass aorto-coronarico (CABG) hanno manifestato un sanguinamento Maggiore Fatale/Letale senza alcuna differenza tra i gruppi di trattamento. Un sanguinamento fatale da CABG si è manifestato in 6 pazienti di ciascun gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Sanguinamento non correlato a CABG e sanguinamento non-procedurale:
Ticagrelor e clopidogrel non si differiscono per quanto riguarda il sanguinamento Maggiore Fatale/Letale non correlato a CABG definito nello studio PLATO; tuttavia, i casi di sanguinamento Totale Maggiore come definito nello studio PLATO, Maggiore secondo TIMI e Maggiore + Minore secondo TIMI sono comparsi più comunemente con ticagrelor. In modo analogo, eliminando tutti i casi di sanguinamento correlati alla procedura, la maggior parte dei casi di sanguinamento si sono verificati con ticagrelor piuttosto che con clopidogrel (Tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamento non- procedurale è stata più comune nei pazienti trattati con ticagrelor (2,9%) che nei pazienti trattati con clopidogrel (1,2%; p<0,001).
Sanguinamento endocranico:
Con ticagrelor si sono verificati più casi di sanguinamento endocranico non-procedurale (n=27 casi di sanguinamento in 26 pazienti, 0,3%) che con clopidogrel (n=14 casi di sanguinamento, 0,2%), di cui 11 con ticagrelor e uno con clopidogrel sono stati fatali. Non si è avuta alcuna differenza nei casi di sanguinamento fatale totale.
Casi di sanguinamento nello studio PEGASUS
L’esito totale degli eventi di sanguinamento nello studio PEGASUS è riportato nella Tabella 3.
Tabella 3 – Analisi degli eventi globali di sanguinamento, stime secondo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)
|
Ticagrelor 60 mg due volte al giorno + ASA n=6.958 |
ASA da solo n=6.996 | |||
|---|---|---|---|---|
| Esiti di sicurezza | KM% |
Percentuale di rischio (95% CI) |
KM% | Valore p |
| Categorie di sanguinamento definite secondo TIMI | ||||
| TIMI Maggiore | 2,3 |
2,32 (1,68; 3,21) |
1,1 | <0,0001 |
| Fatale | 0,3 |
1,00 (0,44; 2,27) |
0,3 | 1,0000 |
| ICH | 0,6 |
1,33 (0,77; 2,31) |
0,5 | 0,3130 |
| Altri Maggiori secondo TIMI | 1,6 |
3,61 (2,31; 5,65) |
0,5 | <0,0001 |
| Maggiore o Minore secondo TIMI | 3,4 |
2,54 (1,93; 3,35) |
1,4 | <0,0001 |
|---|---|---|---|---|
| Maggiore o Minore o che richiede intervento medico secondo TIMI | 16,6 |
2,64 (2,35; 2,97) |
7,0 | <0,0001 |
| Categorie di sanguinamento definite secondo PLATO | ||||
| PLATO Maggiore | 3,5 |
2,57 (1,95; 3,37) |
1,4 | <0,0001 |
| Fatale/Letale | 2,4 |
2,38 (1,73; 3,26) |
1,1 | <0,0001 |
| Altri Maggiori secondo PLATO | 1,1 |
3,37 (1,95; 5,83) |
0,3 | <0,0001 |
| Maggiore o Minore secondo PLATO | 15,2 |
2,71 (2,40; 3,08) |
6,2 | <0,0001 |
Definizioni della categoria di sanguinamento:
Maggiore secondo TIMI: Sanguinamento fatale, OPPURE qualsiasi sanguinamento endocranico, OPPURE segni clinicamente evidenti di emorragia associati a un calo dei valori dell’emoglobina (Hgb) ≥50 g/l ovvero quando i valori di Hgb non sono disponibili, un calo del 15% dei valori dell’ematocrito (Hct).
Fatale: Evento di sanguinamento che ha portato direttamente al decesso entro 7 giorni.
ICH: Emorragia endocranica.
Altri Maggiori secondo TIMI: Sanguinamento Maggiore Non fatale e non ICH secondo TIMI.
Minore secondo TIMI: Clinicamente visibile con una riduzione dei valori di emoglobina pari a 30-50 g/l.
Che richiede intervento medico secondo TIMI: Che richiede intervento, OPPURE che richiede ricovero in ospedale, OPPURE indagine immediata.
Maggiore Fatale/Letale secondo PLATO: Sanguinamento fatale, OPPURE sanguinamento endocranico, OPPURE intrapericardico con tamponamento cardiaco, OPPURE con shock ipovolemico e grave ipotensione che richiede trattamento con pressori/inotropi o intervento chirurgico, OPPURE clinicamente visibile con una riduzione dei valori di emoglobina >50 g/l oppure trasfusione di ≥4 unità di globuli rossi.
Altro Maggiore secondo PLATO: Significativamente disabilitante, OPPURE clinicamente visibile con riduzione dei valori di emoglobina pari a 30-50 g/l, OPPURE trasfusione di 2-3 unità di globuli rossi.
Minore secondo PLATO: Richiede intervento medico per fermare o trattare il sanguinamento.
Nello studio PEGASUS, i casi di sanguinamento Maggiore secondo TIMI dopo somministrazione di ticagrelor 60 mg due volte al giorno sono stati superiori rispetto alla somministrazione di ASA in monoterapia. Rispetto alla monoterapia con ASA, non è stato osservato alcun aumento del rischio di sanguinamento fatale e solo un lieve aumento del rischio di emorragia endocranica. Nello studio si sono verificati alcuni casi di sanguinamento fatale, ossia 11 (0,3%) con ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) con ASA in monoterapia. L’aumento del rischio di sanguinamento Maggiore secondo TIMI osservato con ticagrelor 60 mg è stato principalmente dovuto a una maggior frequenza di Altri sanguinamenti Maggiori secondo TIMI, trainati da eventi a carico del tratto gastrointestinale.
Modelli di maggior sanguinamento simili a Maggiore secondo TIMI sono stati osservati per le categorie di sanguinamento Maggiore o Minore secondo TIMI, Maggiore secondo PLATO e Maggiore o Minore secondo PLATO (vedere Tabella 3). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamento è stata più comune con ticagrelor 60 mg rispetto alla monoterapia con ASA (rispettivamente 6,2% e 1,5%). La maggior parte di questi sanguinamenti non è stata di entità grave (classificato secondo TIMI come sanguinamento che richiede intervento medico), ad esempio epistassi, formazione di lividi e ematomi.
Il profilo del sanguinamento di ticagrelor 60 mg è stato coerente nei sottogruppi multipli predefiniti (ad esempio, per età, genere, peso, razza, area geografica di provenienza, condizioni concomitanti, terapia concomitante e storia medica) per eventi di sanguinamento Maggiore secondo TIMI, Maggiore o Minore secondo TIMI e Maggiore secondo PLATO.
Sanguinamento endocranico:
Casi di ICH spontaneo sono stati riportati in percentuali simili con l’uso di ticagrelor 60 mg e della monoterapia con ASA (n=13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). ICH da trauma o da procedura hanno indicato un incremento minore con il trattamento con ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) rispetto alla monoterapia con ASA (n=10, 0,1%). Si sono verificati 6 casi fatali di ICH con ticagrelor 60 mg e 5 casi fatali di ICH con la monoterapia con ASA. L’incidenza di sanguinamento endocranico è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, data la significativa comorbilità e i fattori di rischio CV nella popolazione studiata.
Dispnea
Dispnea, una sensazione di mancanza di fiato, viene riportata da pazienti trattati con ticagrelor. Nello studio PLATO, gli effetti indesiderati (AE) da dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna) sono stati riportati dal 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e dal 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nel 2,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor e nello 0,6% di quelli che assumevano clopidogrel, i ricercatori hanno considerato la dispnea causalmente connessa al trattamento somministrato nello studio PLATO; in alcuni casi si è trattato di dispnea grave (0,14% con ticagrelor; 0,02% con clopidogrel) (vedere paragrafo 4.4). Molti sintomi di dispnea riferiti sono stati di intensità da lieve a moderata e la maggior parte sono stati riferiti come episodio singolo comparso poco dopo l’inizio del trattamento.
In confronto a clopidogrel, i pazienti affetti da asma/COPD trattati con ticagrelor possono essere esposti a un maggior rischio di dispnea non grave (3,29% ticagrelor vs. 0,53% clopidogrel) e di dispnea grave (0,38% ticagrelor vs. 0,00% clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è stato più elevato in confronto all’intera popolazione dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela in pazienti con storia di asma e/o COPD (vedere paragrafo 4.4).
Circa il 30% degli episodi si sono risolti entro 7 giorni. Lo studio PLATO includeva pazienti con insufficienza cardiaca congestizia al basale, COPD o asma; questi pazienti insieme ai pazienti più anziani hanno riportato più facilmente l’insorgenza di episodi di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti in terapia con ticagrelor hanno interrotto lo studio per la comparsa di dispnea rispetto allo 0,1% dei pazienti in terapia con clopidogrel. La maggior incidenza di dispnea con ticagrelor non è associata a una patologia cardiaca o polmonare di nuova insorgenza o in peggioramento (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor non influisce sugli esami di funzionalità polmonare.
Nello studio PEGASUS, dispnea è stata riportata nel 14,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti che assumevano ASA da solo. Come nello studio PLATO, la maggior parte dei casi di dispnea riportati sono stati di intensità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che hanno riportato dispnea erano tendenzialmente più anziani e avevano sofferto più frequentemente di dispnea, COPD o asma al basale.
Indagini
Aumenti dei livelli di acido urico: Nello studio PLATO i livelli di acido urico nel siero sono aumentati oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti che ricevevano ticagrelor rispetto al 13% di quelli che ricevevano clopidogrel. I valori corrispondenti nello studio PEGASUS sono stati rispettivamente 9,1%, 8,8% e 5,5% per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo. I valori medi di acido urico nel siero sono aumentati di circa il 15% per ticagrelor rispetto a circa il 7,5% per clopidogrel; dopo l’interruzione del trattamento, questi valori hanno riportato una riduzione di circa il 7% per ticagrelor e nessuna per clopidogrel. Nello studio PEGASUS è stato osservato un aumento reversibile dei livelli medi di acido urico nel siero pari al 6,3% e 5,6% rispettivamente per ticagrelor 90 mg e 60 mg, rispetto a una riduzione dell’1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO la frequenza della comparsa di artrite gottosa è stata dello 0,2% per ticagrelor rispetto allo 0,1% per clopidogrel. I valori corrispondenti relativi alla gotta/artrite gottosa nello studio PEGASUS sono stati pari all’1,6%, 1,5% e 1,1% rispettivamente per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni averse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Ticagrelor è ben tollerato in dosi single fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata dose-limitante in uno studio singolo a dosi crescenti. Altre reazioni avverse clinicamente significative che possono verificarsi con un sovradosaggio comprendono dispnea e pause ventricolari (vedere paragrafo 4.8).
In caso di sovradosaggio, possono verificarsi le citate potenziali reazioni avverse e si dovrà prendere in considerazione il monitoraggio elettrocardiografico.
Attualmente non è noto alcun antidoto contro gli effetti di ticagrelor che non è dializzabile (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento del sovradosaggio dovrà seguire le pratiche mediche standard locali. L’effetto previsto di un sovradosaggio con ticagrelor è una durata prolungata del rischio di sanguinamento associata a inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione di piastrine sia di beneficio clinico nei pazienti con sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). In caso di sanguinamento adottare idonee misure di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori dell’aggregazione piastrinica, esclusa eparina, codice ATC: B01AC24 Meccanismo d’azione
Tikata contiene ticagrelor che fa parte della classe chimica delle ciclopentiltriazolopirimidine (CPTP), un antagonista del recettore P2Y12 ad azione diretta, selettivo e con legame reversibile che previene l’attivazione e l’aggregazione piastrinica ADP-mediata e P2Y12-dipendente. Ticagrelor non previene il legame con ADP ma, quando legato al recettore P2Y12, previene la trasduzione del segnale ADP-indotto. Poiché le piastrine partecipano all’insorgenza e/o all’evoluzione delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, l’inibizione della funzione piastrinica ha dimostrato ridurre il rischio di eventi CV, come decesso, MI o ictus.
Ticagrelor aumenta anche i livelli di adenosina endogena locale inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo 1 (ENT-1).
É stato documentato che ticagrelor aumenta i seguenti effetti indotti dall’adenosina nei soggetti sani e nei pazienti con ACS: vasodilatazione (misurata in base agli aumenti del flusso sanguigno coronarico nei volontari sani e nei pazienti con ACS; mal di testa), inibizione della funzione piastrinica (nel sangue umano intero in vitro) e dispnea. Tuttavia, non è stato spiegato chiaramente un legame tra gli aumenti riscontrati dei livelli di adenosina e i risultati clinici (ad esempio, il rapporto tra morbilità e mortalità).
Effetti farmacodinamici
Insorgenza d’azione
Nei pazienti affetti da malattia coronarica stabile (CAD) trattati con ASA, ticagrelor dimostra una rapida insorgenza dell’effetto farmacologico, come evidenziato dall’inibizione media dell’aggregazione piastrinica (IPA) pari a circa il 41% per ticagrelor a 0,5 ore dopo somministrazione della dose di carico da 180 mg, con effetto massimo di IPA pari all’89% entro 2-4 ore dopo la somministrazione e durata di 2-8 ore. Il 90% dei pazienti ha riportato un valore di IPA finale > 70% 2 ore dopo la somministrazione.
Riduzione dell’azione
Qualora fosse prevista una procedura di CABG, il rischio di sanguinamento causato da ticagrelor aumenta rispetto al rischio causato da clopidogrel se il trattamento viene interrotto meno di 96 ore prima della procedura.
Dati relativi al passaggio di terapia
Il passaggio dal trattamento con clopidogrel 75 mg al trattamento con ticagrelor 90 mg due volte al giorno provoca un aumento dell’IPA assoluta pari al 26,4%; il passaggio dal trattamento con ticagrelor al trattamento con clopidogrel provoca una riduzione dell’IPA assoluta pari al 24,5%. I pazienti possono passare dalla terapia con clopidogrel alla terapia con ticagrelor senza che si verifichi un’interruzione dell’effetto anti-aggregante (vedere paragrafo 4.2).
Efficacia clinica e sicurezza
L’evidenza clinica dell’efficacia e della sicurezza di ticagrelor è data da due studi di fase 3: Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes (Inibizione piastrinica e risultati nei pazienti)], un confronto tra ticagrelor e clopidogrel somministrati in associazione con ASA e altra terapia standard.
Lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients (Prevenzione con ticagrelor di eventi trombotici secondari in pazienti con sindrome coronarica acuta ad alto rischio)], un confronto tra la somministrazione dell’associazione ticagrelor-ASA e la somministrazione di ASA in monoterapia.
Studio PLATO (Sindromi Coronariche Acute)
Lo studio PLATO ha incluso 18.624 pazienti. Entro 24 ore dalla comparsa dei sintomi di angina instabile (UA), questi pazienti presentavano infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) oppure infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) e venivano trattati inizialmente in modo farmacologico oppure sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) ovvero a CABG.
Efficacia clinica
In un contesto di somministrazione giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg somministrato due volte al giorno ha dimostrato un’efficacia superiore alla dose giornaliera di clopidogrel 75 mg nella prevenzione dell’endpoint composito di decesso CV, MI o ictus, dove la differenza è determinata da decesso CV e MI. I pazienti ricevevano una dose di carico di clopidogrel da 300 mg (eventualmente 600 mg in presenza di PCI) oppure una dose da 180 mg di ticagrelor.
Il risultato è stato raggiunto rapidamente (riduzione del rischio assoluto [ARR] 0,6% e riduzione del rischio relativo [RRR] 12% a 30 giorni) con un effetto costante del trattamento per l’intero periodo di 12 mesi, raggiungendo un ARR dell’1,9% annuo con RRR del 16%. Questo suggerisce l’adeguatezza del trattamento dei pazienti con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento di 54 pazienti affetti da ACS con ticagrelor invece di clopidogrel ha prevenuto un evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti ha prevenuto un caso di decesso CV (vedere Figura 1 e Tabella 4).
L’effetto del trattamento con ticagrelor rispetto al trattamento con clopidogrel è costante tra molti sottogruppi, inclusi peso, sesso, storia clinica di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non- emorragico o rivascolarizzazione; terapie concomitanti, incluse eparine, inibitori di GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5); diagnosi finale dell’evento indice (STEMI, NSTEMI oppure UA); e percorso terapeutico previsto alla randomizzazione (invasivo o clinico).
Un’interazione debolmente significativa del trattamento è data dall’area geografica di appartenenza dei pazienti, dove la percentuale di rischio (HR) per l’endpoint primario favorisce ticagrelor nel resto del mondo ma clopidogrel nel Nord America, che rappresentava circa il 10% dell’intera popolazione studiata (valore p dell’interazione = 0,045). Analisi esplorative suggeriscono una possibile relazione con la dose di ASA: ticagrelor ha dimostrato una minore efficacia all’aumentare delle dosi di ASA. Le dosi croniche di ASA da somministrare insieme a ticagrelor dovrebbero essere di 75-150 mg (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
La Figura 1 illustra la stima del rischio alla prima comparsa di qualsiasi evento nell’endpoint composito di efficacia.
Figura 1 – Analisi dell’endpoint composito clinico primario di decesso CV, MI e ictus (PLATO) <.. image(Immagine che contiene testo, linea, diagramma, Diagramma Descrizione generata automaticamente) removed ..> Ticagrelor ha ridotto la comparsa dell’endpoint composito primario rispetto a clopidogrel nella popolazione UA/NSTEMI e STEMI (Tabella 4). Di conseguenza, Tikata 90 mg due volte al giorno può essere somministrato insieme a basse dosi di ASA nei pazienti affetti da ACS (angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST [NSTEMI] oppure infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI]), inclusi i pazienti trattati clinicamente e i pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o bypass aorto-coronarico (CABG).
Tabella 4 – Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO)
|
Ticagrelor 90 mg due volte al giorno (% di pazienti con evento) n=9.333 |
Clopidogrel 75 mg una volta al giorno (% di pazienti con evento) n=9.291 |
ARRa (%/anno) |
RRRa (%) (95% CI) | Valore p |
|---|
| Decesso CV, MI (escl. MI silente) o ictus | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8, 23) | 0,0003 |
|---|---|---|---|---|---|
| Intento invasivo | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6, 25) | 0,0025 |
| Intento clinico | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0,3, 27) | 0,0444d |
| Decesso CV | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9, 31) | 0,0013 |
| MI (escl. MI silente)b | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5, 25) | 0,0045 |
| Ictus | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 (-52, 9) | 0,2249 |
|
Mortalità generale, MI (escl. MI silente) o ictus |
9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8, 23) | 0,0001 |
|
Decesso CV, MI totale, ictus, SRI, RI, TIA o altro ATEc |
13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5, 19) | 0,0006 |
| Mortalità generale | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11, 31) | 0,0003d |
| Trombosi definite imputabili allo stent | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8, 49) | 0,0123d |
a ARR = riduzione del rischio assoluto; RRR = riduzione del rischio relativo = (1-Percentuale di rischio) x 100%. Un RRR negativo indica un aumento del rischio relativo.
b Escluso MI silente.
c SRI = ischemia grave ricorrente; RI = ischemia ricorrente; TIA = attacco ischemico transitorio; ATE = evento atero-trombotico. MI totale include MI silente, con data dell’evento fissata alla data della sua identificazione.
d Valore di significatività nominale; tutte le altre sono prove gerarchiche pre-definite statisticamente significative.
Sottostudio genetico PLATO
La genotipizzaazione CYP2C19 e ABCB1 di 10.285 pazienti dello studio PLATO ha rivelato associazioni di gruppi di genotipi con esiti in PLATO. La superiorità di ticagrelor rispetto a clopidogrel nel ridurre eventi maggiori di CV non è stata significativamente influenzata dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paziente. Analogamente allo studio PLATO globale, il sanguinamento Maggiore totale secondo PLATO non è diverso per ticagrelor rispetto a clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. I casi di sanguinamento Maggiore secondo PLATO non associato a CABG sono aumentati con ticagrelor rispetto a clopidogrel in pazienti con una o più perdite di CYP2C19 degli alleli di funzione, ma simile al clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli di funzione.
Compositi combinati di efficacia e sicurezza
Un composito combinato di efficacia e sicurezza (decesso CV, MI, ictus o sanguinamento ‘Totale Maggiore’ secondo PLATO) indica che il vantaggio in termini di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non è compensato dagli eventi di sanguinamento maggiore (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) nei 12 mesi dopo ACS.
Sicurezza clinica
Sottostudio Holter:
Al fine di studiare il verificarsi di pause ventricolari e di altri episodi di aritmia durante lo studio PLATO, i ricercatori hanno effettuato un monitoraggio Holter in un sottogruppo di circa 3000 pazienti, di cui circa 2000 avevano riscontrato questi eventi sia nella fase acuta della loro ACS che dopo un mese. La variabile primaria di interesse è stato il verificarsi di pause ventricolari ≥ 3 secondi. La maggior parte dei pazienti presentava pause ventricolari con ticagrelor (6,0%) rispetto a clopidogrel (3,5%) nella fase acuta e rispettivamente il 2,2% e 1,6% dopo un mese (vedere paragrafo 4.4). L’incremento delle pause ventricolari nella fase acuta di ACS è stato più marcato nei pazienti trattati con ticagrelor e storia di CHF (9,2% vs. 5,4% nei pazienti senza storia di CHF; per i pazienti trattati con clopidogrel, 4,0% in quelli con storia di CHF vs 3,6% in quelli senza storia di CHF). Questo disequilibrio non si è verificato a un mese: 2,0% vs. 2,1% rispettivamente per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza storia di CHF e 3,8% vs. 1,4% rispettivamente per i pazienti trattati con clopidogrel. Non si sono avute conseguenze cliniche avverse associate a questo disequilibrio (incluso l’impianto di un pacemaker) in questa popolazione di pazienti.
Studio PEGASUS (Storia di Infarto Miocardico)
Lo studio PEGASUS TIMI-54 è stato condotto su 21.162 pazienti; si tratta di uno studio multicentrico internazionale basato su eventi, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli per la valutazione della prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor somministrato in 2 dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in associazione con una bassa dose di ASA (75- 150 mg) in confronto a monoterapia con ASA in pazienti con storia di MI e ulteriori fattori di rischio per aterotrombosi.
I pazienti erano idonei a partecipare a questo studio se di età pari o superiore a 50 anni, con storia di MI (da 1 a 3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio di aterotrombosi: età ≥65 anni, diabete mellito che richiedeva trattamento medico, precedente secondo MI, evidenza di CAD multivasale e disfunzione renale cronica non terminale.
Non erano ammessi pazienti se per loro era prevista l’assunzione di un antagonista del recettore del P2Y12, di dipiridamolo, cilostazolo o anticoagulanti nel corso dello studio; se avevano una storia di disturbi di sanguinamento o una storia di attacco ischemico o sanguinamento endocranico, tumore del sistema nervoso centrale o anomalia vascolare endocranica; se avevano avuto un sanguinamento gastrointestinale nel corso dei 6 mesi precedenti o se erano stati sottoposti a intervento di chirurgia maggiore nei 30 giorni precedenti.
Efficacia clinica
Figura 2 – Analisi dell’endpoint composito clinico primario di decesso CV, MI e ictus (PEGASUS) <.. image(Immagine che contiene testo, linea, diagramma, Diagramma Descrizione generata automaticamente) removed ..> Tabella 5 – Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PEGASUS)
|
Ticagrelor 60 mg due volte al giorno + ASA n = 7.045 |
ASA da solo n = 7.067 | Valore p | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Caratteristica | Pazienti con eventi | KM % | HR (95% CI) | Pazienti con eventi | KM % | |
| Endpoint primario | ||||||
| Composito di decesso CV/MI/ictus | 487 (6,9%) | 7,8% |
0,84 (0,74, 0,95) |
578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| Decesso CV | 174 (2,5%) | 2,9% |
0,83 (0,68, 1,01) |
210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| MI | 285 (4,0%) | 4,5% |
0,84 (0,72, 0,98) |
338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| Ictus | 91 (1,3%) | 1,5% |
0,75 (0,57, 0,98) |
122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| Endpoint secondario | ||||||
| Decesso CV | 174 (2,5%) | 2,9% |
0,83 (0,68, 1,01) |
210 (3,0%) | 3,4% | |
| Mortalità in generale | 289 (4,1%) | 4,7% |
0,89 (0,76, 1,04) |
326 (4,6%) | 5,2% | |
La percentuale di rischio e i valori p sono stati calcolati separatamente per ticagrelor e ASA somministrato in monoterapia dai modelli di rischio proporzionale con il gruppo di trattamento quale unica variabile esplicativa.
Percentuale di KM calcolata a 36 mesi.
Nota: il numero dei primi eventi per le componenti decesso CV, MI e ictus sono i numeri effettivi dei primi eventi per ogni componente e non si aggiungono al numero di eventi nell’endpoint composito (s) indica la significatività statistica.
CI = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare; HR = percentuale di rischio; KM = Kaplan-Meier; MI = infarto del miocardio; N = numero di pazienti.
La somministrazione sia di 60 mg due volte al giorno che di 90 mg due volte al giorno di ticagrelor in associazione con ASA ha ottenuto risultati migliori rispetto alla monoterapia con ASA nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (endpoint composito: decesso CV, MI e ictus) con un effetto regolare del trattamento per l’intero periodo dello studio, raggiungendo un RRR pari a 16% e un ARR pari a 1,27% per ticagrelor 60 mg e un RRR pari a 15% e un ARR pari a 1,19% per ticagrelor 90 mg.
Sebbene i profili di efficacia di ticagrelor 90 mg e 60 mg fossero simili, è evidente che la dose minore ha avuto un profilo di tollerabilità e sicurezza migliore rispetto al rischio di sanguinamento e dispnea. Quindi, solo la somministrazione di Tikata 60 mg due volte al giorno insieme a ASA è raccomandata nella prevenzione di eventi aterotrombotici (decesso CV, MI e ictus) nei pazienti con storia di MI e ad alto rischio di sviluppare un evento aterotrombotico.
Per quanto riguarda ASA in monoterapia, ticagrelor 60 mg due volte al giorno ha ridotto in modo significativo l’endpoint composito primario di decesso CV, MI e ictus. Ciascuna delle componenti ha contribuito alla riduzione dell’endpoint composito primario (decesso CV 17% RRR, MI 16% RRR e ictus 25% RRR).
I valori di RRR per l’endpoint composito da 1 a 360 giorni (17% RRR) e da 361 giorni e oltre (16% RRR) sono stati simili. Esistono dati limitati sull’efficacia e sulla sicurezza di ticagrelor a oltre 3 anni di trattamento esteso.
Non si è avuta alcuna evidenza di beneficio (nessuna riduzione dell’endpoint composito primario di decesso CD, MI e ictus, ma un aumento dei casi di sanguinamento Maggiore) con l’introduzione di ticagrelor 60 mg somministrato due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili dopo >2 anni da un evento di MI ovvero più di un anno dopo l’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore dell’ADP (vedere anche paragrafo 4.2).
Sicurezza clinica
La percentuale delle interruzioni del trattamento con ticagrelor 60 mg a causa di sanguinamento e dispnea è stata più elevata nei pazienti >75 anni (42%) che nei pazienti più giovani (range: 23-31%), con una differenza rispetto al placebo superiore a 10% (42% vs. 29%) nei pazienti >75 anni.
Popolazione pediatrica
In uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (da 2 a meno di 18 anni di età) con anemia falciforme sono stati assegnati in modo randomizzato al trattamento con placebo o ticagrelor alla dose compresa tra 15 mg e 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Ticagrelor ha mostrato un’inibizione piastrinica mediana del 35% prima della dose e del 56% a due ore dopo la dose allo steady state.
Rispetto al placebo, non si è avuto alcun beneficio dal trattamento con ticagrelor sulla percentuale delle crisi vaso-occlusive.
L’Agenzia Europea del Farmaco ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi effettuati con Tikata in tutti i sottogruppi dei pazienti pediatrici con sindrome coronarica acuta (ACS) e storia di infarto del miocardio (MI) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso in età pediatrica).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Ticagrelor possiede una farmacocinetica lineare e l’esposizione a ticagrelor e al metabolita attivo (AR- C124910XX) sono approssimativamente proporzionali alla dose fino a 1260 mg.
Assorbimento
Ticagrelor viene rapidamente assorbito con un valore di tmaTxa
mediano di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante AR-C124910XX (anche questo un metabolita attivo) da parte di ticagrelor avviene rapidamente con un valore di tmax mediano di circa 2,5 ore. Dopo assunzione orale a digiuno di una dose singola di ticagrelor 90 mg in soggetti sani, il valore di Cmax raggiunge 529 ng/ml e quello di AUC raggiunge 3451 ng*h/ml. Le percentuali del metabolita precursore sono 0,28 per CmaTx e 0,42 per AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e di AR-C124910TXXin pazienti con storia di MI è stata in genere analoga a quella della popolazione affetta da ACS. Sulla base di un’analisi farmacocinetica della popolazione dello studio PEGASUS, il valore mediano Cmax di tecagrelor 60 mg è stato di 391 ng/ml e il valore di AUC è stato di 801 ng*h/ml allo steady state. Per ticagrelor 90 mg, il valore di Cmax è stato di 627 ng/ml e il valore di AUC è stato di 6255 ng*h/ml allo steady state.
La biodisponibilità media assoluta di ticagrelor è stimata essere pari al 36%. L’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi ha provocato un aumento del 21% dell’AUC di ticagrelor e una riduzione del 22% del Cmax del metabolita attivo, mentre non avuto alcun effetto sul valore di Cmax di ticagrelor o sul valore di AUC del metabolita attivo. Questi piccoli cambiamenti sono ritenuti di minima significatività clinica; di conseguenza, ticagrelor può essere somministrato con o senza cibo. Sia ticagrelor che il metabolita attivo sono substrati della P-gp.
La biodisponibilità di ticagrelor sotto forma di compresse frantumate e mescolate in acqua, somministrato per via orale o mediante sonda naso-gastrica nello stomaco, è comparabile a quella delle compresse intere per quanto concerne i valori di AUC e Cmax per ticagrelor e per il metabolita attivo. L’esposizione iniziale (0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) delle compresse di ticagrelor frantumate e mescolate in acqua è stata superiore rispetto alle compresse intere, con conseguente identico profilo generale di concentrazione (da 2 a 48 ore).
Distribuzione
Il volume di distribuzione di ticagrelor allo steady state è 87.5 l. Ticagrelor e il metabolita attivo sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche umane (>99.0%).
Biotrasformazione
CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo; le loro interazioni con altri substrati del CYP3A vanno dall’attivazione all’inibizione.
Il metabolita maggiore di ticagrelor è AR-C124910XX, la cui attività viene inoltre valutata mediante il legame in vitro al recettore P2Y12-ADP delle piastrine. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è pari a circa il 30-40% di quella di ticagrelor.
Eliminazione
Ticagrelor viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico. Dopo la somministrazione di ticagrelor radiomarcato, viene recuperato circa l’84% della radioattività (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Ticagrelor e il metabolita attivo nelle urine sono stati recuperati in una percentuale inferiore a 1% della dose. Il metabolita attivo viene eliminato principalmente mediante secrezione biliare. L’emivita media t1/2 è stata pari a circa 7 ore per ticagrelor e 8,5 ore per il metabolita attivo.
Popolazioni particolari
Anziani
Nell’analisi farmacocinetica della popolazione, nei pazienti anziani (≥75anni) affetti da ACS è stata osservata un’esposizione a ticagrelor e al metabolita attivo più elevata (circa del 25% sia per Cmax che per AUC) rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
I dati disponibili relativi ai bambini con anemia falciforme sono limitati (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
Nello studio HESTIA 3, ticagrelor è stato somministrato a pazienti di età da 2 a meno di 18 anni e di peso ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg in forma di compresse dispersibili per uso pediatrico da 15 mg, alla dose rispettivamente di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, il valore medio di AUC era compreso tra 1095 ng*h/ml e 1458 ng*/h/ml e il valore medio di Cmax era compreso tra 143 ng/ml e 206 ng/ml allo steady state.
Genere
Rispetto agli uomini, le donne hanno evidenziato un’esposizione a ticagrelor e al metabolita attivo superiore. Queste differenze non sono ritenute clinicamente significative.
L’esposizione a ticagrelor e al metabolita attivo è stata rispettivamente di circa il 20% inferiore e di circa il 17% superiore nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
Nei pazienti con patologia renale terminale sottoposti a emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagrelor 90 mg somministrato in un giorno senza dialisi sono stati del 38% e 51% superiori rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell’esposizione è stato osservato quando ticagrelor è stato somministrato immediatamente prima della dialisi (rispettivamente del 49% e 61%), dimostrando di non essere dializzabile. L’esposizione del metabolita attivo ha evidenziato un aumento minore (AUC 13-14% e Cmax 17-36%). L’inibizione dell’effetto di aggregazione piastrinica (IPA) di ticagrelor è stata indipendente dalla dialisi nei pazienti con patologia renale terminale e simile nei soggetti con funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
I valori di Cmax e AUC per ticagrelor sono stati superiori rispettivamente del 12% e 23% nei pazienti con insufficienza epatica lieve rispetto ai soggetti sani; tuttavia, l’effetto IPA di ticagrelor è stato simile tra i due gruppi. I pazienti con insufficienza epatica lieve non richiedono alcun adeguamento della dose.
Ticagrelor non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave e non sono disponibili informazioni di farmacocinetica per i pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con valori moderatamente o gravemente elevati di uno o più test di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor sono state mediamente simili o leggermente superiori a quelle dei pazienti senza innalzamenti al basale. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata non si raccomanda alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Etnia
Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39% superiore a quella dei pazienti caucasici. I pazienti auto-identificatisi come di razza nera hanno evidenziato una biodisponiblità di ticagrelor del 18% inferiore rispetto ai pazienti caucasici. In studi di farmacologia clinica, l’esposizione (Cmax and AUC) a ticagrelor nei soggetti giapponesi è stata di circa il 40% (20% dopo adeguamento della dose in base al peso corporeo) superiore rispetto ai pazienti caucasici. L’esposizione nei pazienti auto- identificatisi come ispanici o latini è stata simile a quella nei pazienti caucasici.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici per ticagrelor e il suo metabolita principale non hanno evidenziato alcun rischio inaccettabile di eventi avversi nell’uomo, sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità dopo dose singola e ripetuta e potenziale genotossico.
Casi di irritazione gastrointestinale sono stati osservati in diverse specie animali a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.8).
Nei topi femmina, ticagrelor a dosi elevate ha dimostrato una maggior incidenza di tumori uterini (adenocarcinomi) e di adenomi epatici. Il meccanismo dei tumori uterini è probabilmente un disequilibrio ormonale che porta alla formazione di tumori nei topi. Il meccanismo degli adenomi epatici è probabilmente dovuto a una induzione enzimatica specifica dei roditori nel fegato. Di conseguenza, è improbabile che i risultati di cancerogenesi siano rilevanti per l’uomo.
Nei topi sono state osservate anomalie nello sviluppo a dosi tossiche per la madre (margine di sicurezza al paragrafo 5.1). Nei conigli, è stato osservato un lieve ritardo della maturità epatica e dello sviluppo dello scheletro nei feti di madri che hanno ricevuto alte dosi di farmaco senza evidenza di tossicità materna (margine di sicurezza al paragrafo 4.5).
Gli studi sui topi e sui conigli hanno dimostrato una tossicità riproduttiva, con un aumento di peso materno lievemente ridotto, una ridotta vitalità neonatale, un ridotto peso alla nascita e un ritardo della crescita. Ticagrelor ha provocato irregolarità nei cicli mestruali (principalmente cicli prolungati) nei topi femmina ma non ha influito sulla fertilità globale dei topi maschi e femmina. Studi di farmacocinetica condotti con ticagrelor radiomarcato hanno dimostrato che il composto genitore e i suoi metaboliti vengono secreti nel latte dei topi (vedere paragrafo 4.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Mannitolo Calcio idrogeno fosfato diidrato Crospovidone (tipo A) Ipromellosa Magnesio stearato Rivestimento della compressaa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Ferro ossido rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC//alluminio in astuccio di cartone contenente 56 o 60 compresse Blister in OPA/alluminio/PVC//alluminio in astuccio di cartone contenente 56 o 60 compresse É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Adamed S.r.l.
Via G. Mazzini, 20 20123 Milano (Italia)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051248019 – "60 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051248021 – "60 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051248033 – "60 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 051248045 – "60 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 13/11/2024
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 09/04/2026