Valsartan Mylan generics: Scheda Tecnica del Farmaco

Valsartan Mylan generics

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Valsartan Mylan generics: ultimo aggiornamento pagina: 22/05/2026 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Valsartan mylan generics

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Valsartan Mylan Generics 40 mg compresse rivestite con film

Valsartan Mylan Generics 80 mg compresse rivestite con film
Valsartan Mylan Generics 160 mg compresse rivestite con film
Valsartan Mylan Generics 320 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa rivestita con film contiene 40 mg di valsartan

Una compressa rivestita con film contiene 80 mg di valsartan
Una compressa rivestita con film contiene 160 mg di valsartan

Una compressa rivestita con film contiene 320 mg di valsartan Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film di color giallo, di forma ovale, biconvessa (9,2 x 3,7 mm), con impresso “VN” e “1” sul lato della compressa diviso dalla linea di frattura e “M” sull’altro lato. Le compresse possono essere divise in due dosi uguali.

Compressa rivestita con film di colore rosso chiaro, rotonda, biconvessa, con angoli smussati (8,2 mm) con una linea di frattura su di un lato con impresso “M” su di un lato e “VN 2” sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

Compressa rivestita con film di colore giallo/giallo scuro, ovale, biconvessa (14,2 x 5,7 mm), con angoli smussati con impresso “M” a sinistra della linea di frattura “VN 3” sull’altro lato. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

Compressa rivestita con film di colore grigio, ovale, biconvessa, con angoli smussati (17,7 x 8,2 mm) con impresso “VN 4” su di un lato e “M” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipertensione (solo 40 mg)
Trattamento dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni. Ipertensione (solo 80 mg, 160 mg e320 mg)
Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti e dell’ipertensione in bambini ed adolescenti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni. Infarto miocardico recente (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)
Trattamento di pazienti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12 ore – 10 giorni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Insufficienza cardiaca (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)
Trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca sintomatica quando gli ACE inibitori non sono tollerati o in pazienti intolleranti ai beta–bloccanti, come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non possono essere utilizzati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Ipertensione (solo 80 mg, 160 mg e 320 mg)

La dose iniziale raccomandata di valsartan è 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e l’effetto massimo viene raggiunto entro 4 settimane. In alcuni pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 160 mg fino ad un massimo di 320 mg.

Valsartan Mylan Generics può essere somministrato con altri farmaci antipertensivi. L’aggiunta di un diuretico come l’idroclorotiazide diminuirà la pressione sanguigna ancora di più in questi pazienti

Infarto miocardico recente (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Nei pazienti clinicamente stabili, la terapia può essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive. La dose iniziale è ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg.

La dose massima da raggiungere è 160 mg due volte al giorno. In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno dopo 2 settimane dall’inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilità del paziente. Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione del dosaggio. valsartan può essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Il trattamento concomitante con ACE inibitori non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Insufficienza cardiaca (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Il dosaggio iniziale raccomandato per valsartan è di 40 mg due volte al giorno. L’aumento graduale della dose fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, deve essere effettuato ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente. Si deve considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici è di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni.

Valsartan può essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l’insufficienza cardiaca. Non è tuttavia raccomandata la tripla associazione di un ACE inibitore, valsartan e un beta-bloccante o un diuretico risparmiatore di potassio non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale.

Ulteriori informazioni su popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (GFR <60 mL/min/1.73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Diabete mellito

L’uso concomitante di valsartan con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito (vedi paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

Valsartan è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata senza colestasi la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.

Popolazione pediatrica

Ipertensione pediatrica

Per i bambini e gli adolescenti che non sono in grado di deglutire le compresse, si consiglia l’uso della soluzione orale di valsartan. L’esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica di picco di valsartan soluzione sono circa 1,7 volte e 2,2 volte superiore rispetto alle compresse

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni

Per le compresse la dose iniziale è 40 mg una volta al giorno nei bambini di peso inferiore a 35 kg e 80 mg una volta al giorno nei bambini di peso uguale o superiore a 35 kg. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa e alla tollerabilità. Per le dosi massime studiate negli studi clinici fare riferimento alla tabella che segue.

Dosi superiori a quelle riportate in tabella non sono state studiate e non sono pertanto raccomandate.

Peso	Dose massima della compressa studiata negli studi clinici
≥18 kg to <35 kg	⁸⁰ mg
≥35 kg to <80 kg	160 mg
≥80 kg to ≤160 kg	320 mg

Per i bambini che hanno già iniziato il trattamento con valsartan prima dei sei anni di età, fare riferimento alla posologia relativa a valsartan soluzione orale (Bambini di età da 1 a meno di 6 anni).

Bambini di età inferiore a 6 anni

Per i bambini da 1 a 5 anni e per coloro che hanno difficoltà a deglutire la compressa, si consiglia la soluzione orale di valsartan. I dati disponibili sono descritti nelle sezioni 4.8, 5.1 e 5.2. La sicurezza e l’efficacia di valsartan nei bambini di età inferiore ad 1 anno non è stata stabilita.

Passaggio da valsartan soluzione orale a valsartan compresse

Se il passaggio da valsartan soluzione orale a valsartan compresse è considerato clinicamente essenziale, inizialmente deve essere somministrata la stessa dose in milligrammi. Successivamente, deve essere effettuato un frequente monitoraggio della pressione arteriosa tenendo conto del potenziale sottodosaggio e la dose deve essere ulteriormente titolata in base alla risposta della pressione arteriosa e alla tollerabilità.

Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con compromissione renale L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, valsartan non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min. La funzionalità renale ed il potassio serico devono essere controllati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con compromissione epatica Come per gli adulti, valsartan è controindicato nei pazienti pediatrici con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e nei pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). L’esperienza sull’uso di valsartan nei pazienti pediatrici con compromissione epatica da lieve a moderata è limitata. In questi pazienti la dose di valsartan non deve superare 80 mg.

Insufficienza cardiaca e infarto miocardico recente pediatrici

Valsartan non è raccomandato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca e dell’infarto miocardico recente nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Modo di somministrazione

Valsartan può essere assunto sia durante che lontano dai pasti e deve essere somministrato con acqua.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

L’uso concomitante di valsartan con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR< 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Iperkaliemia

L’uso concomitante con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandato. I livelli ematici di potassio devono essere controllati appropriatamente.

Compromissione renale

Ad oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d’impiego in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min ed in pazienti sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con clearance della creatinina >10 ml/min. (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

L’uso concomitante di ARBs – incluso valsartan – o di ACE-inibitori con aliskiren è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (GFR <60 mL/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, senza colestasi, valsartan deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti sodio e/o volume depleti

In pazienti con forte deplezione di sodio e/o volume, come coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con valsartan. La deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad es. riducendo la dose di diuretico.

Stenosi dell’arteria renale

Non è stata stabilita la sicurezza di impiego di valsartan in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi di rene unico.

La somministrazione di valsartan a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell’arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell’emodinamica renale, della creatinina sierica o dell’azotemia (BUN). Tuttavia, poiché altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare l’azotemia e la creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, durante il trattamento con valsartan si raccomanda il monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale

Ad oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di valsartan in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina non è attivato.

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per tutti gli altri vasodilatatori, è necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Infarto miocardico recente (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di effetti indesiderati è aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). L’ associazione di valsartan con un ACE inibitore non è pertanto raccomandata. Quando si inizia una terapia in pazienti post-infartuati si deve procedere con cautela. La valutazione dei pazienti post-infartuati deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di valsartan nei pazienti post-infartuati induce generalmente una certa riduzione della pressione arteriosa, ma di solito non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza cardiaca (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), può aumentare quando valsartan viene assunto in associazione con un ACE–inibitore. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’associazione tripla di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1). Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non è pertanto raccomandata. Anche la tripla associazione di un ACE–inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L’uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione del sangue È necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

L’uso di valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca induce generalmente una certa riduzione della pressione arteriosa, ma di solito non è necessario interrompere la terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purché vengano seguite le istruzioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina- aldosterone (ad es., pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli ACE inibitori è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, in rari casi, a insufficienza renale acuta e/o decesso. Poiché valsartan è un bloccante dei recettori dell’angiotensina II, non può essere escluso che l’uso di valsartan possa essere associato a compromissione della funzionalità renale.

Gli ACE–inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o decesso. Poiché valsartan è un antagonista dell’angiotensina II, non può essere escluso che l’uso di valsartan possa essere associato a compromissione della funzionalità renale.

Storia di angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan è stato riportato angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide che causa ostruzione delle vie aeree e / o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e / o della lingua; alcuni di questi pazienti avevano precedentemente sperimentato angioedema con altri farmaci, tra cui gli ACE-inibitori.

Valsartan deve essere immediatamente interrotto nei pazienti che sviluppano angioedema, e valsartan non deve essere ri -somministrato.

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso valsartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di valsartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina – aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Popolazione pediatrica

Compromissione renale

L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato, pertanto valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La funzionalità renale ed il potassio serico devono essere controllati attentamente durante il trattamento con valsartan. In particolare questo si applica quando valsartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzionalità renale. E’ controindicato l’uso concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB) – incluso valsartan – o di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE- inibitori) con aliskiren in pazienti con compromissione renale (GFR < 60 mL/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Compromissione epatica

Come negli adulti, valsartan è controindicato nei pazienti pediatrici con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). L’esperienza clinica con valsartan nei pazienti pediatrici con insufficienza epatica da lieve a moderata è limitata. In questi pazienti la dose di valsartan non deve superare 80 mg.

Le compresse rivestite con film di Valsartan Mylan Generics contengono sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Odore e/o sapore di Valsartan Mylan Generics compresse rivestite con film

I pazienti potrebbero riscontrare che questo medicinale ha un odore e/o un sapore insoliti. Ciò è normale e caratteristico del principio attivo valsartan.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1) Duplice blocco del sistema Renina-Angiotensina (RAS) con ARBs, ACEIs o aliskiren:

L’uso concomitante degli antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARBs) – incluso valsartan – o di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE- inibitori) con aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 mL/min/1.73 m2) è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Uso concomitante non raccomandato

Litio

n caso di uso concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, incluso valsartan, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. Nel caso l’uso della combinazione risultasse necessario, si raccomanda di controllare attentamente i livelli sierici del litio. Se è somministrato anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio può presumibilmente aumentare ulteriormente.

Diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio Qualora fosse necessario l’uso della combinazione di valsartan e di un medicinale che altera i livelli del potassio, si raccomanda di controllare i livelli sierici del potassio.

Uso concomitante che richiede cautela

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3 g/die), e FANS non selettivi Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati in associazione a farmaci antinfiammatori non steroidei, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e indurre un aumento del potassio sierico. All’inizio del trattamento è pertanto raccomandato il controllo della funzionalità renale, nonché un’adeguata idratazione del paziente.

Trasportatori

Dati in vitro indicano che il valsartan è un substrato dei trasportatori di captazione epatici OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. La somministrazione contemporanea di inibitori dei trasportatori di captazione (es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (es. ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con questi farmaci

Altri

Negli studi di interazione, non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche aventi rilevanza clinica con valsartan o con alcuno dei seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti ipertesi, dove sono comuni sottostanti anomalie renali, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina- aldosterone e che possono aumentare il potassio sierico. Devono essere attentamente controllati la funzionalità renale e il potassio sierico.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Vedere anche paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”.

Se dovesse verificarsi esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di valsartan durante l’allattamento, l’uso non è raccomandato e si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento a neonati e prematuri.

Fertilità

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di topi maschi o femmine a dosi fino a 200 mg/kg/giorno per via orale. Questa dose è 6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m² (il calcolo si basa su una dose orale di 320 mg/giorno ed un paziente di 60 kg).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi relativi all’effetto sulla capacità di guidare veicoli. In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di occasionali capogiri o di stanchezza quando si assume valsartan.

04.8 Effetti indesiderati

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Negli studi clinici controllati in pazienti adulti ipertesi, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse era comparabile a quella riscontrata con il placebo ed è consistente con la farmacologia di valsartan. L’incidenza delle reazioni avverse non è sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento né è stata osservata alcuna associazione con il sesso, l’età o l’etnia.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici, nell’esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio sono elencate nella tabella che segue secondo la classificazione per sistemi e organi.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, secondo la seguente definizione: molto comune (≥1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10);

non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Non è possibile attribuire una frequenza alle reazioni avverse segnalate nel corso dell’esperienza post-marketing e nei risultati degli esami di laboratorio e pertanto queste sono riportate con frequenza “non nota”.

Ipertensione

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota	Riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	Ipersensibilità, compresa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non nota	Aumento del potassio sierico, iponatriemia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigini
Patologie vascolari
Non nota	Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Tosse
Patologie gastrointestinali
Non comune	Dolore addominale
Molto rara	Angioedema intestinale
Patologie epatobiliari
Non nota	Aumentati valori della funzionalità epatica incluso aumento della bilirubina sierica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota	Angioedema, dermatite bollosa eruzione cutanea, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota	Mialgia
Patologie renali e urinarie
Non nota	Insufficienza e compromissione renale, aumento della creatinina sierica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune	Affaticamento

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di valsartan è stato valutato in due studi clinici in doppio cieco, randomizzati, (ciascuno seguito da un periodo o da uno studio di estensione) ed in uno studio in aperto. Questi studi hanno incluso 711 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con e senza insufficienza renale cronica (CKD), di cui 560 pazienti in trattamento con valsartan. Con l’eccezione di isolati disturbi gastrointestinali (come dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, non sono state identificate differenze rilevanti in termini di tipo, frequenza e gravità delle reazioni avverse tra il profilo di sicurezza dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni e il profilo rilevato in precedenza nei pazienti adulti.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo dei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni complessivamente non ha rivelato influenze negative clinicamente rilevanti dopo il trattamento con Valsartan per un periodo di tempo fino ad un anno.

È stata condotta un’analisi aggregata di 560 pazienti ipertesi pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni) in trattamento con valsartan in monoterapia [n = 483] o terapia antipertensiva combinata comprendente valsartan [n = 77]. Dei 560 pazienti, 85 (15,2%) presentavano CKD (GFR basale <90 ml/min/1,73m2).

Complessivamente, 45 pazienti (8,0%) hanno interrotto uno studio a causa di eventi avversi. Nel complesso 111 pazienti (19,8%) hanno manifestato una reazione avversa al farmaco (ADR), con cefalea (5,4%), capogiri (2,3%) e più frequentemente iperkaliemia (2,3%). Nei pazienti con insufficienza renale cronica, le ADR più frequenti sono state iperkaliemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento della creatinina ematica (5,9%) e ipotensione (4,7%). Nei pazienti senza CKD, le ADR più frequenti sono state cefalea (5,1%) e capogiri (2,7%). Le ADR sono state osservate più frequentemente in pazienti in trattamento con valsartan in associazione con altri farmaci antipertensivi rispetto al solo valsartan.

L’effetto antipertensivo di valsartan nei bambini di età compresa tra 1 e meno di 6 anni è stato valutato in tre studi clinici randomizzati in doppio cieco (ciascuno seguito da un periodo di estensione). Nel primo studio su 90 bambini di età compresa tra 1 e meno di 6 anni, sono stati osservati due decessi e isolati casi di un marcato innalzamento delle transaminasi epatiche. Questi casi si sono verificati in una popolazione che aveva significative comorbidità. Non è stata stabilita una relazione causale con valsartan. Nei due studi successivi in cui sono stati randomizzati 202 bambini di età compresa tra 1 e meno di 6 anni, non si sono verificati aumenti significativi delle transaminasi epatiche o decessi durante il trattamento con valsartan.

In un’analisi aggregata dei due studi successivi su 202 bambini ipertesi (di età compresa tra 1 e meno di 6 anni), tutti i pazienti hanno ricevuto valsartan in monoterapia nei periodi in doppio cieco (escluso periodo di sospensione del placebo). Di questi, 186 pazienti hanno continuato o nello studio di estensione o nel periodo in aperto. Dei 202 pazienti, 33 (16,3%) presentavano CDK (eGFR basale <90 ml/min). Nel periodo in doppio cieco, due pazienti (1%) hanno interrotto a causa di un evento avverso e nel periodo in aperto o nel periodo di sospensione quattro pazienti (2,1%) hanno interrotto a causa di un evento avverso. Nel periodo in doppio cieco, 13 pazienti (7,0%) hanno manifestato almeno una ADR. Le ADR più frequenti sono state il vomito n=3 (1,6%) e diarrea n=2 (1,1%). Si è verificata una ADR (diarrea) nel gruppo CKD. Nel periodo in aperto, il 5,4% dei pazienti (10/186) ha avuto almeno una ADR. L’ADR più frequente è stata la diminuzione dell’appetito che è stato segnalato da due pazienti (1,1%). Sia nel periodo in doppio cieco che in quello in aperto, l’iperkaliemia è stata segnalata da un paziente in ciascun periodo. Non ci sono stati casi di ipotensione o vertigini sia nei periodi in doppio cieco che in aperto.

L’iperkaliemia è stata osservata con maggiore frequenza nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e meno di 18 anni con malattia renale cronica di base (CDK). Il rischio di iperkaliemia può essere maggiore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni rispetto ai bambini di età compresa tra 6 e meno di 18 anni.

Il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati nei pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione. Questa osservazione può essere correlata alla patologia di base. Le reazioni avverse osservate nei pazienti adulti post-infartuati e/o con insufficienza cardiaca sono riportate di seguito: Post-infarto miocardico e/o insufficienza cardiaca (studiati solo in pazienti adulti)

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota	Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota	Ipersensibilità, compresa malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	Iperkaliemia
Non nota	Aumento del potassio sierico, iponatriemia
Patologie del sistema nervoso
Comune	Capogiri, Capogiri posturali
Non comune	Sincope, Cefalea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigini
Patologie cardiache
Non comune	Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
Comune	Ipotensione, Ipotensione ortostatica
Non nota	Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Tosse
Patologie gastrointestinali
Non comune	Nausea, Diarrea
Molto rara	Angioedema intestinale
Patologie epatobiliari
Non nota	Aumento dei valori di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Angioedema
Non nota	Dermatite bollosa, Eruzione cutanea, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota	Mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza e compromissione della funzionalità renale
Non comune	Insufficienza renale acuta, aumento della creatinina sierica
Non nota	Aumento dell’azoto ureico del sangue (BUN)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune	Astenia, Affaticamento

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una- sospetta-reazione-avversa.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

Il sovradosaggio di valsartan può provocare una marcata ipotensione, che può portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’ingestione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi; la normalizzazione delle condizioni circolatorie è di principale importanza.

In caso di ipotensione è bene porre il paziente in posizione supina e somministrare rapidamente soluzioni saline.

È improbabile che valsartan possa essere rimosso mediante emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non associati, codice ATC: C09CA03. Meccanismo d’azione Valsartan è uno specifico, potente antagonista dei recettori dell’angiotensina II (Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell’angiotensina II. L’aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato da valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati, ciò che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1.

Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2. Non è noto se il valsartan leghi o blocchi altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.

Valsartan non inibisce l’ACE (noto anche come chininasi II) che converte l’Ang I in Ang II e degrada la bradichinina. Poiché non si verifica alcun effetto sull’ACE né un potenziamento degli effetti della bradichinina o della sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina siano associati alla tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante il trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05).

Efficacia clinica e sicurezza

Infarto miocardico recente (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Lo studio Valsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) è uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto su 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione ≤ 40% mediante scintigrafia ventricolare o ≤ 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto). I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all’insorgenza dei sintomi di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione. La durata media del trattamento è stata di due anni. L’endpoint primario era il tempo d’insorgenza della mortalità per tutte le cause.

Valsartan è risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause dopo un infarto miocardico. La mortalità per tutte le cause è stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%). L’associazione di valsartan a captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia. Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalità per tutte le cause in base a età, genere, razza, terapie o patologia di base. Valsartan è risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalità cardiovascolare, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l’arresto cardiaco rianimato e l’ictus non fatale (endpoint secondario composito).

Il profilo di sicurezza di valsartan è risultato consistente con il decorso clinico di pazienti trattati dopo un infarto miocardico. Per quanto riguarda la funzionalità renale, è stato osservato un raddoppio della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan + captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril. Le interruzioni della terapia dovute a vari tipi di disfunzione renale è stata del 1,1% nel gruppo di pazienti trattati con valsartan, del 1,3% nel gruppo di pazienti trattati con valsartan +captopril, e dello 0,8% nel gruppo di pazienti trattati con captopril. La valutazione dei pazienti con infarto miocardico deve comprendere un esame della funzionalità renale.

Non si sono riscontrate differenze nella mortalità per tutte le cause, nella mortalità o morbilità cardiovascolare quando farmaci beta-bloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, a valsartan da solo o al captopril da solo. Indipendentemente dal medicinale somministrato la mortalità è stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un beta-bloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei beta-bloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.

Insufficienza cardiaca (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Val-HeFT è uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbidità e mortalità in 5.010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con LVEF < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m2. La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e beta-bloccanti (36%). La durata media del follow-up è stata di 2 anni circa. La dose media giornaliera di Valsartan nel Val-HeFT è stata di 254 mg. Lo studio aveva 2 obiettivi primari: mortalità (tempo al decesso) per tutte le cause e mortalità e morbidità da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento morboso), definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di farmaci inotropi o vasodilatatori per 4 ore o più, senza ospedalizzazione.

La mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (19,7%) e placebo (19,4%). Il beneficio primario è stato una riduzione di rischio del 27,5% (95% CI: 17% a 37%) per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13,9% contro 18,5%). Risultati apparentemente in favore del placebo (endpoint composito mortalità e morbidità pari al 21,9% nel gruppo placebo contro il 25,4% del gruppo valsartan) sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un beta-bloccante e valsartan.

In un sottogruppo di pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore (n=366) i benefici relativi alla morbidità sono stati superiori. In tale sottogruppo la mortalità dovuta a tutte le cause si è significativamente ridotta con valsartan rispetto a placebo del 33% (95% CI: –6% a 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) ed il rischio composito mortalità morbidità si è significativamente ridotto del 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

Nei pazienti trattati con un ACE inibitore senza un beta-bloccante, la mortalità dovuta a tutte le cause è stata simile (p=NS) nei gruppi valsartan (21,8%) e placebo (22,5%). Il rischio composito mortalità e morbidità si è significativamente ridotto del 18,3% (95% CI: 8% a 28%) con valsartan rispetto a placebo (31,0% vs. 36,3%).

Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l’affaticamento, l’edema e i rantoli, in confronto a placebo. Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualità di vita migliore all’endpoint (come dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) rispetto al basale.

Rispetto a placebo, all’endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale.

Ipertensione (solo 80 mg, 160 mg e 320 mg)

La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, l’effetto antipertensivo è sostanzialmente presente entro 2 settimane e la massima riduzione della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all’idroclorotiazide. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, valsartan ha dimostrato ridurre l’escrezione urinaria di albumina. Lo studio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) ha valutato la riduzione nell’escrezione urinaria dell’albumina (UAE) con valsartan (80-160 mg/od) vs. amlodipina (5- 10 mg/od), in 332 pazienti affetti da diabete di tipo 2 (età media: 58 anni; 265 maschi) con microalbuminuria (valsartan: 58 μg/min; amlodipina: 55,4 μg/min), pressione arteriosa normale o elevata e funzionalità renale integra (creatininemia <120 μmol/l). Dopo 24 settimane, l’UAE è risultata diminuita (p<0,001) del 42% (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 a –19,1) con valsartan e di circa il 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 a 14,9) con amlodipina nonostante diminuzioni simili della pressione arteriosa in entrambi i gruppi.

Lo studio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) ha ulteriormente esaminato l’efficacia di valsartan nel ridurre l’escrezione urinaria di albumina (UAE) in 391 pazienti ipertesi (PA=150/88 mmHg) con diabete di tipo 2, albuminuria (media=102 μg/min; 20-700 μg/min) e funzionalità renale integra (media creatinina sierica = 80 μmol/l). I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre diversi dosaggi di valsartan (160, 320 e 640 mg/od) e sono stati trattati per 30 settimane. Lo scopo di tale studio era di determinare la dose ottimale di valsartan al fine di ridurre l’UAE in pazienti ipertesi con diabete di tipo 2. Dopo 30 settimane, la percentuale di variazione dell’UAE si è significativamente ridotta del 36% rispetto al basale con valsartan 160 mg (95%CI: 22% a 47%), e del 44% con valsartan 320 mg (95%CI: 31% a 54%). È risultato che 160-320 mg di valsartan ha prodotto riduzioni clinicamente significative dell’UAE nei pazienti ipertesi con diabete di tipo 2.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron–D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE–inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON–D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE–inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE–inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE– inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Ipertensione

L’effetto antipertensivo di valsartan è stato studiato in quattro studi clinici in doppio cieco, randomizzati, condotti in 561 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni e in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 6 anni. Patologie renali e urinarie e obesità sono state le condizioni mediche sottostanti più comuni che potevano potenzialmente contribuire all’ipertensione dei bambini arruolati in questi studi.

Esperienza clinica nei bambini di età pari o superiore a 6 anni

In uno studio clinico che ha coinvolto 261 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti che pesavano <35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg al giorno di valsartan compresse (dosi bassa, media e alta) e i pazienti che pesavano ≥35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg al giorno di valsartan compresse (dosi bassa, media e alta). Alla fine di 2 settimane, il valsartan ha ridotto la pressione sia sistolica che diastolica in modo dose-dipendente. Complessivamente, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione sistolica, rispettivamente di 8, 10, 12 mm Hg rispetto al basale. I pazienti sono stati nuovamente randomizzati, o per continuare a ricevere la stessa dose di valsartan o per passare al placebo. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere dosi medie e alte di valsartan, la pressione sistolica a valle era di -4 e -7 mm Hg inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto la dose bassa di valsartan, la pressione sistolica a valle era simile a quella dei pazienti trattati con placebo. Complessivamente, l’effetto antipertensivo dose- dipendente di valsartan è risultato costante attraverso tutti i sottogruppi demografici.

In un secondo studio clinico che ha coinvolto 300 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 6 e meno di 18 anni, i pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere compresse di valsartan o enalapril per 12 settimane. I bambini di peso compreso tra ≥18 kg e <35 kg hanno ricevuto 80 mg di valsartan o 10 mg di enalapril; quelli di peso compreso tra ≥35 kg e <80 kg hanno ricevuto 160 mg di valsartan o 20 mg di enalapril; quelli di peso ≥80 kg hanno ricevuto 320 mg di valsartan o 40 mg di enalapril. La diminuzione della pressione sistolica è risultata comparabile nei pazienti che hanno ricevuto valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mm Hg) (valore p di non inferiorità <0,0001). Risultati analoghi si sono osservati per la pressione diastolica, con riduzioni rispettivamente di 9,1 mmHg con valsartan e 8,5 mmHg con enalapril.

In un terzo studio clinico in aperto, che ha coinvolto 150 pazienti ipertesi pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, i pazienti eleggibili (pressione sistolica ≥95° percentile per età, sesso ed altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare sicurezza e tollerabilità. Dei 150 pazienti che hanno partecipato a questo studio, 41 pazienti hanno ricevuto anche un trattamento antipertensivo concomitante.

Relativamente ai dosaggi iniziali e di mantenimento, le dosi somministrate ai pazienti sono state definite in base alle loro categorie di peso. I pazienti di peso da ≥18 a <35 kg, da ≥35 a <80 kg e da ≥ 80 a <160 kg hanno ricevuto 40 mg, 80 mg e 160 mg e le dosi sono state titolate rispettivamente a 80 mg, 160 mg e 320 mg dopo una settimana. La metà dei pazienti arruolati (50,0%, n = 75) presentava CKD con il 29,3% (44) dei pazienti con CKD stadio 2 (GFR 60 – 89 ml/min /1,73m2) o Stadio 3 (GFR 30-59 ml/min/1.73m2). Le riduzioni medie della pressione arteriosa sistolica sono state di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (basale 133,5 mmHg), 18,4 mmHg in pazienti con CKD (basale 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg in pazienti senza CKD (valore basale 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo generale della pressione (sia sistolica che diastolica <95 ° percentile) era leggermente più alta nel gruppo con CKD (79,5%) rispetto al gruppo non-CKD (72,2%).

Esperienza clinica nei bambini di età inferiore a 6 anni

Sono stati condotti tre studi clinici su 291 pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni. Nessun bambino di età inferiore a 1 anno è stato arruolato in questi studi.

Nel primo studio di 90 pazienti non è stato possibile dimostrare una correlazione tra dose e risposta, ma nel secondo studio d 75 pazienti, dosi più elevate di valsartan sono state associate ad una maggiore riduzioni della pressione arteriosa.

Il terzo studio era uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 6 settimane per valutare la correlazione tra dose e risposta di valsartan in 126 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni con ipertensione, con o senza CKD randomizzati a 0,25 mg/kg o 4 mg/kg di peso corporeo. All’endpoint, la riduzione della pressione arteriosa sistolica media (MSBP)/Pressione arteriosa diastolica media (MDBP) con valsartan 4,0 mg/kg rispetto a valsartan 0,25 mg/kg erano rispettivamente 8,5/6,8 mmHg e 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Allo stesso modo, anche il sottogruppo CKD ha mostrato riduzioni di MSBP/MDBP con valsartan 4,0 mg/kg rispetto a 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg contro 1,2/+1,3 mmHg).

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare risultati di studi condotti con valsartan nell’insufficienza cardiaca e nell’insufficienza cardiaca secondaria a infarto miocardio recente in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica. Per informazioni sull’uso in pediatria vedere il paragrafo 4.2.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento:

Dopo la somministrazione orale di valsartan in monoterapia, le concentrazioni di picco del valsartan si raggiungono dopo 2–4 ore. La sua biodisponibilità media assoluta è del 23%. Il cibo diminuisce l’esposizione (misurata dall’AUC) al valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’effetto terapeutico, pertanto valsartan può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione:

Il volume di distribuzione di valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando cosi che valsartan non si distribuisce ampiamente nei tessuti. Valsartan è altamente (94–97%) legato alle proteine sieriche, principalmente all’albumina sierica.

Biotrasformazione:

Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata, in quanto soltanto circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell’AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione:

Valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t < 1 ora e t di circa 9 ore).

½α ½ß

Valsartan viene eliminato principalmente mediante escrezione biliare nelle feci (circa l’83% della dose) e attraverso i reni nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente come farmaco immodificato. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica è di circa 2 l/h e la sua clearance renale è di 0,62 l/h (circa il 30% della clearance totale plasmatica). L’emivita del valsartan è di 6 ore.

Pazienti con insufficienza cardiaca (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

: I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l’emivita di eliminazione del valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani. I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali all’aumento della dose nell’intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno). Il fattore di accumulo medio è circa 1,7. La clearance apparente del valsartan in seguito a somministrazione orale è circa 4,5 l/ora. Nei pazienti con insufficienza cardiaca l’età non influenza la clearance apparente.

Gruppi speciali di pazienti

Anziani:

In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un’esposizione sistemica a valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.

Compromissione renale:

Come ci si aspetterebbe da un composto per cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’esposizione sistemica a valsartan. Non è pertanto richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina >10 ml/min). Ad oggi non sono disponibili dati sull’uso sicuro del medicinale in pazienti con clearance della creatinina <10 ml/min ed in quelli sottoposti a dialisi, pertanto valsartan deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed è improbabile che possa essere rimosso mediante dialisi.

Compromissione epatica:

Circa il 70% della dose assorbita viene escreta nella bile, principalmente in forma immodificata. Valsartan non va incontro ad alcuna biotrasformazione degna di nota. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica di grado lieve-moderato è stata osservata un’esposizione (AUC) doppia rispetto a quella osservata in soggetti sani. Non è stata tuttavia osservata alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di valsartan ed il grado della disfunzione epatica. Valsartan non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

In uno studio condotto su 26 pazienti pediatrici ipertesi (di età compresa tra 1 e 16 anni) ai quali è stata somministrata una dose singola di una sospensione di valsartan (in media da 0,9 a 2 mg/kg, con una dose massima di 80 mg), la clearance (litri/h/kg) di valsartan è risultata paragonabile nell’intervallo di età compreso tra 1 e 16 anni e simile a quella degli adulti che hanno ricevuto la stessa formulazione.

Compromissione renale

L’uso nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina <30 ml/min e nei pazienti pediatrici sottoposti a dialisi non è stato studiato; valsartan non è pertanto raccomandato in questi pazienti. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con clearance della creatinina >30 ml/min. La funzionalità renale e il potassio serico devono essere attentamente controllati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno.

Nei ratti, dosi tossiche per le madri (600 mg/kg/die) durante gli ultimi giorni di gravidanza e l’allattamento hanno comportato minori tassi di sopravvivenza, un minore aumento del peso ed un ritardo nello sviluppo (distacco della cartilagine e apertura del canale auricolare) nella prole (vedere paragrafo 4.6). Tali dosi nei ratti (600 mg/kg/die) corrispondono a circa 18 volte la dose massima raccomandata 2 nell’uomo espressa in mg/m (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell’emodinamica renale (lieve aumento dell’urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi). Tali dosi nei ratti (da 200 a 600 mg/kg/die) corrispondono rispettivamente a circa 6 e 18 volte la dose massima raccomandata nell’uomo su base mg/m² (i calcoli presumono una dose orale di 320 mg/die per un paziente di 60 kg di peso).

Nelle scimmie dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se più gravi, particolarmente nei reni, dove si è avuta un’evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell’urea e della creatinina.

In entrambe le specie è stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all’attività farmacologica di valsartan che provoca un’ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L’ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.

Popolazione pediatrica

La somministrazione orale giornaliera di valsartan a ratti in età neonatale e giovanile (dal giorno 7 al giorno 70 nascita post-natale) a basse dosi, come 1 mg/kg/giorno (circa il 10-35% della dose pediatrica massima raccomandata di 4 mg/kg/giorno in base all’esposizione sistemica) ha provocato un danno renale persistente e irreversibile. Questi effetti rappresentano un atteso effetto farmacologico esagerato degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e degli antagonisti dei recettori di tipo 1 dell’angiotensina II; tali effetti si osservano se i ratti sono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con 36 settimane di gestazione nel genere umano, che potrebbe occasionalmente estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento. Nello studio su valsartan in età giovanile, i ratti sono stati trattati fino al giorno 70 e non possono essere esclusi effetti sullo sviluppo renale (settimane postnatali 4-6). Nell’uomo, lo sviluppo della funzionalità renale è un processo continuo durante il primo anno di vita. Di conseguenza non può essere esclusa una rilevanza clinica nei bambini di età <1 anno, mentre i dati preclinici non indicano problemi di sicurezza nei bambini di età superiore a 1 anno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Crospovidone Povidone Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol/PEG 8000 Vanillina Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172) [compresse da 40, 160 e 320 mg] Ossido di ferro rosso (E172) [compresse da 80, 160 e 320 mg]

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Valsartan Mylan Generics compresse rivestite con film si presenta nei seguenti confezionamenti: Flaconi HDPE (confezionamento vendibile) flacone bianco in HPDE con chiusura in polipropilene bianco opaco con chiusura sigillata.

Flaconi HDPE con confezione essiccante (confezionamento vendibile) flacone bianco in HPDE con chiusura in polipropilene bianco opaco con chiusura sigillata e essiccante (gel di silice).

Blister a freddo (confezione commercializzata) comprende laminato a freddo su di un lato (foglio di alluminio laminato con poliammide orientata su di un lato e PVC sull’altro lato es. OPA/Al/PVC) e foglio di alluminio rigido temperato rivestito con laccatura termosaldante sull’altro lato.

PVC/PE/PVDC-Alluminio triplex blister.

Valsartan Mylan Generics compresse rivestite con film è disponibile in blister da 7, 10, 14, 28, 30, 56, 90, 98, 100 compresse in blister e flaconi contenenti 56, 98, 500 e 1000 compresse. Flaconi HDPE con confezione essiccante contenenti 28, 30 compresse. Valsartan Mylan Generics 160 mg e 320 mg è disponibile inoltre in blister multipack da 98 (2 blister da 49) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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050269012 – “320 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 98 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 29 marzo 2012

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 22/05/2026
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Valsartan my – 28 cp rivest 320 mg (Valsartan)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09CA03 AIC: 041442361 Prezzo: 10 Ditta: Mylan Spa

Valsartan my – 14 cp rivest 40 mg (Valsartan)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09CA03 AIC: 041442031 Prezzo: 2,4 Ditta: Mylan Spa

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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