Zefylti
Zefylti (Filgrastim)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Zefylti: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Zefylti
01.0 Denominazione del medicinale
Zefylti 30 MU/0,5 mL soluzione iniettabile o per infusione in siringa preriempita Zefylti 48 MU/0,5 mL soluzione iniettabile o per infusione in siringa preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Zefylti 30 MU/0,5 mL soluzione iniettabile o per infusione in siringa preriempita
Ogni mL di soluzione contiene 60 milioni di unità (MU) (equivalenti a 600 microgrammi [mcg]) di filgrastim*. Ogni siringa preriempita contiene 30 MU (equivalenti a 300 mcg) di filgrastim in 0,5 mL (0,6 mg/mL).
Zefylti 48 MU/0,5 mL soluzione iniettabile o per infusione in siringa preriempita
Ogni mL di soluzione contiene 96 milioni di unità (MU) (equivalenti a 960 microgrammi [mcg]) di filgrastim*. Ogni siringa preriempita contiene 48 MU (equivalenti a 480 mcg) di filgrastim in 0,5 mL (0,96 mg/mL).
*Filgrastim (fattore umano ricombinante metionilato stimolante le colonie granulocitarie) è prodotto in cellule di Escherichia coli mediante la tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti
Ogni mL di soluzione contiene 0,04 mg di polisorbato 80 (E433) e 50 mg di sorbitolo (E420).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile o per infusione
Soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Zefylti è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per neoplasie maligne ( ad eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia grave prolungata.
La sicurezza e l’efficacia del Zefylti sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica. Zefylti è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (peripheral blood progenitor cells, PBPC).
In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia severa congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (CAN, conta assoluta dei neutrofili) ≤ 0,5 x 109/L, e una storia di infezioni severe o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Zefylti è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l’incidenza e la durata delle complicanze correlate all’infezione.
Zefylti è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (CAN minore o uguale a 1 x 109/L) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con filgrastim deve essere effettuata solo in collaborazione con centri oncologici con esperienza nel trattamento con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e in ematologia, e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con centri ematologici ed oncologici con adeguata esperienza in questo campo, dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato.
Chemioterapia citotossica standard
Posologia
La dose raccomandata di filgrastim è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die. La prima dose di filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati, è stata utilizzata una dose per via sottocutanea pari a 230 mcg/m2/die (4– 8,4 mcg/kg/die).
La dose giornaliera di filgrastim deve continuare fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e questi non siano tornati ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, si prevede che la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri potrebbe raggiungere i 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento può essere sostanzialmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica usati.
Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente già 1-2 giorni dopo l’inizio della terapia con filgrastim si riscontra un aumento, di natura transitoria, del numero dei neutrofili. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con filgrastim non deve essere interrotta prima del raggiungimento del nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali. Pertanto si sconsiglia un’interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento del previsto nadir dei neutrofili.
Modo di somministrazione
Filgrastim può essere somministrato per iniezione sottocutanea giornaliera oppure per infusione endovenosa giornaliera diluito in soluzione di glucosio al 5% della durata di 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). Nella maggior parte dei casi, è preferibile la via sottocutanea. Vi è evidenza da uno studio di somministrazione di dose singola che la somministrazione endovenosa può ridurre la durata dell’effetto. La rilevanza clinica di tale dato rispetto alla somministrazione multidose non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve essere basata sulle condizioni cliniche del singolo paziente.
Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo
Posologia La dose iniziale raccomandata di Zefylti è di 1 MU (10 mcg)/kg/die. La prima dose di Zefylti deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l’infusione di midollo osseo.
Una volta che il nadir dei neutrofili è stato superato, la dose giornaliera di filgrastim deve essere adattata alla risposta dei neutrofili, come riportato nella tabella seguente:
Tabella 1: dose giornaliera di filgrastim contro la risposta dei neutrofili
| Conta dei neutrofili | Aggiustamento della dose di Zefylti |
| > 1 x 109/L per 3 giorni consecutivi | Ridurre a 0,5 MU (5 mcg)/kg/die |
| Quindi, se CAN rimane > 1 x 109/L per altri 3 giorni consecutivi | Sospendere filgrastim |
| Se CAN diminuisce a valori < 1 x 109/L durante il periodo di trattamento, la dose di Zefylti deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti | |
| CAN = conta assoluta dei neutrofili |
Modo di somministrazione
Filgrastim può essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti o 24 ore, oppure per infusione sottocutanea continua di 24 ore. Zefylti deve essere diluito in 20 mL di una soluzione di glucosio al 5% (vedere paragrafo 6.6).
Per la mobilizzazione delle PBPC in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di PBPC
Posologia
La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo è di 1 MU (10 mcg)/kg/die per 5-7 giorni consecutivi. Periodo di effettuazione della leucaferesi: 1 o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6 sono generalmente sufficienti. In altre circostanze possono rendersi necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di filgrastim deve essere mantenuta fino all’ultima leucaferesi.
La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino al superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale degli stessi. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui la CAN aumenta da < 0,5 x 109/L a > 5 x 109/L. Nei pazienti che non sono stati trattati con chemioterapia ad alte dosi è spesso sufficiente una sola leucaferesi. In altre circostanze, si raccomandano ulteriori leucaferesi.
Modo di somministrazione
Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC quando utilizzato in monoterapia:
Filgrastim può essere somministrato per infusione sottocutanea continua in 24 ore o per iniezione sottocutanea. Per l’infusione filgrastim deve essere diluito in 20 mL di una soluzione di glucosio al 5% (vedere paragrafo 6.6).
Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosopressiva:
Filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea.
Per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani prima del trapianto allogenico delle PBPC
Posologia
Per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, filgrastim deve essere somministrato alla dose di 1 MU (10 mcg)/kg/die per 4-5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve essere iniziata il giorno 5 e deve proseguire fino al giorno 6, se necessario, al fine di raccogliere un numero di cellule CD34+ pari a 4 x 106 cellule per kg di peso corporeo del ricevente.
Modo di somministrazione
Filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea.
Pazienti con neutropenia cronica grave (SCN)
Posologia Neutropenia congenita: La dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU (12 mcg)/kg/die come dose singola o come dosi divise.
Neutropenia idiopatica o ciclica: La dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die come dose singola o come dosi divise.
Aggiustamento della dose: Filgrastim deve essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x 109/L. Una volta ottenuta tale risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere questo livello. E’ necessaria una somministrazione quotidiana a lungo termine per mantenere un conteggio dei neutrofili adeguato. Dopo una o due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata, in base alla risposta del paziente. Successivamente la dose può essere aggiustata individualmente ogni 1 o 2 settimane, allo scopo di mantenere un conteggio medio dei neutrofili tra 1,5 x 109/L e 10 x 109/L. Uno schema più rapido di incremento progressivo può essere preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni gravi. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi fino a ≤ 24 mcg/ kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di filgrastim a dosi maggiori di 24 mcg/ kg/die in pazienti affetti da SNC non è stata stabilita.
Modo di somministrazione
Neutropenia congenita, idiopatica o ciclica: Filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea.
Pazienti con infezione da HIV
Posologia
Per il recupero della neutropenia:
La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 0,1 MU (1 mcg)/kg/die con incrementi fino ad un massimo di 0,4 MU (4 mcg)/kg/die, fino al raggiungimento, e al mantenimento, di una conta dei neutrofili normale (CAN > 2 x 109/L). Negli studi clinici, più del 90% dei pazienti ha risposto a questi dosaggi, ottenendo il recupero della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni.
In un piccolo numero di pazienti (< 10%), sono state necessarie dosi fino a 1 MU (10 mcg)/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia.
Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normali:
Una volta ottenuto il recupero della neutropenia, deve essere stabilita la dose minima efficace per mantenere una conta normale dei neutrofili. Si raccomanda un dosaggio iniziale a giorni alterni di 30 MU (300 mcg)/die. Ulteriori aggiustamenti del dosaggio possono rendersi necessari, in base alla CAN del paziente, per mantenere una conta dei neutrofili > 2 x 109/L. Negli studi clinici, sono stati necessari dosaggi di 30 MU (300 mcg)/die da 1 a 7 giorni alla settimana per mantenere una CAN > 2 x 109/L, con una frequenza mediana di 3 giorni alla settimana. Possono essere necessarie somministrazioni a lungo termine per mantenere la CAN > 2 x 109/L. Modo di somministrazione
Recupero della neutropenia o mantenimento di una conta dei neutrofili normali: Filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea.
Anziani
Negli studi clinici con filgrastim è stato incluso un piccolo numero di pazienti anziani, ma non sono stati eseguiti studi specifici per questo gruppo di soggetti; pertanto non è possibile raccomandare uno specifico schema posologico.
Compromissione renale
Gli studi condotti con il filgrastim in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale o epatica, dimostrano che questo medicinale mostra un profilo farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato negli individui sani. Non è pertanto richiesto un aggiustamento del dosaggio in tali circostanze.
Uso pediatrico nella SCN e nelle neoplasie
Il 65% dei pazienti studiati nel programma di sperimentazioni sulla SCN aveva meno di 18 anni di età. L’efficacia del trattamento è risultata evidente per questa fascia di età, che comprendeva in maggioranza pazienti con neutropenia congenita. Non sono state riscontrate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati per SCN.
I dati degli studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.
Lo schema posologico per i pazienti pediatrici è quindi uguale a quello impiegato per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.
Avvertenze speciali e precauzioni in tutte le indicazioni
Ipersensibilità
In pazienti trattati con filgrastim sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano durante il trattamento iniziale o successivamente . Sospendere definitivamente il trattamento con filgrastim in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim a pazienti con una storia di ipersensibilità a filgrastim o pegfilgrastim.
Eventi avversi a carico dei polmoni
Dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati casi di reazioni avverse polmonari, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere maggiormente a rischio. L’insorgenza di segni polmonari come tosse, febbre e dipsnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i segni iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Si deve interrompere la terapia con filgrastim e intraprendere un trattamento idoneo.
Glomerulonefrite
Glomerulonefrite è stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Gli eventi di glomerulonefrite si sono generalmente risolti dopo riduzione della dose o la sospensione di filgrastim e di pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio mediante analisi delle urine.
Sindrome da perdita capillare
La sindrome da perdita capillare, che può essere fatale se il trattamento è ritardato, è stata riportata dopo somministrazione del fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).
Splenomegalia e rottura splenica
Casi di splenomegalia e casi di rottura splenica generalmente asintomatici sono stati riportati in pazienti e donatori sani dopo somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve essere valutata nei donatori e/o nei pazienti che lamentano dolore alla zona addominale superiore sinistra o dolore all’estremità della spalla. È stato osservato che le riduzioni della dose di filgrastim hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia in pazienti con neutropenia cronica severa, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia.
Proliferazione di cellule maligne
Il fattore stimolante le colonie granulocitarie può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere riscontrati in vitro su alcune cellule non mieloidi.
Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state dimostrate. Filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.
Leucemia mieloide acuta
A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia, nei pazienti con LMA secondaria filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim nei pazienti di età < 55 anni con LMA de novo e citogenetica favorevole (t(8;21), t(15;17), e inv(16)) non sono state dimostrate.
Trombocitopenia
Trombocitopenia è stata riportata in pazienti trattati con filgrastim. Pertanto, la conta piastrinica deve essere attentamente monitorata, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Deve essere considerata l’interruzione temporanea del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim in pazienti con neutropenia cronica grave che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 109/L).
Leucocitosi In meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 109/L. Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi severa, durante la terapia con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il valore di 50 x 109/L dopo il nadir atteso.Durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o il suo dosaggio deve essere ridotto se la conta leucocitaria supera 70 x 109/L.
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un rischio potenziale di immunogenicità. Il tasso di formazione di anticorpi contro filgrastim è generalmente basso. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante.
Aortite
È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. I sintomi riscontrati includevano febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo la sospensione del G-CSF. Vedere anche paragrafo 4.8.
Avvertenze speciali e precauzioni correlate alle co-morbidità
Precauzioni speciali nell’anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico
Nei pazienti con anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico trattati con filgrastim sono state osservate crisi falciformi, in alcuni casi fatali. Nei pazienti con tratto falcemico o con anemia a cellule falciformi il medico deve usare cautela nel prescrivere filgrastim.
Osteoporosi
Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con osteoporosi sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.
Precauzione speciale nei pazienti oncologici
Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.
Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi
Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi, perché una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perché la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive degli specifici agenti chemioterapici utilizzati).
Effetti della chemioterapia su eritrociti e trombociti
Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dose completa secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia severa.
È stato dimostrato che l’impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.
Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta in pazienti con carcinoma mammario e polmonare
Nell’ambito dello studio osservazionale post-marketing, la sindrome mielodisplastica (SMD) e la leucemia mieloide acuta (LMA) sono state associate all’uso di pegfilgrastim, un medicinale alternativo al G-CSF, in associazione a chemioterapia e/o radioterapia in pazienti con carcinoma mammario e polmonare. Non è stata osservata una simile associazione tra filgrastim e SMD/LMA. Tuttavia, i pazienti con carcinoma mammario e i pazienti con carcinoma polmonare devono essere monitorati per individuare segni e sintomi di SMD/LMA.
Altre precauzioni speciali
Gli effetti di filgrastim in pazienti con una sostanziale riduzione dei progenitori mieloidi non sono stati studiati. Filgrastim agisce primariamente sui precursori dei neutrofili per esercitare il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili. Pertanto, nei pazienti con un numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli trattati con radioterapia o chemioterapia estensiva, o coloro con infiltrazione midollare da tumore) la risposta può essere minore.
Patologie vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei liquidi sono state occasionalmente riportate nei pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto.
Nei pazienti trattati con G-CSF G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti sia casi di malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) che decessi (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a immagini radiografiche ossee transitoriamente anomale. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpretazione dei dati radiologici.
Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC
Mobilizzazione
Non vi sono studi randomizzati di confronto prospettici tra i due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo, o in associazione con chemioterapia mielosoppressiva) all’interno della stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra i test di laboratorio di cellule CD34+ dimostra la difficoltà del confronto tra studi differenti. Pertanto è difficile raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere valutata in relazione agli obiettivi generali del trattamento per singolo paziente.
Esposizione pregressa ad agenti citotossici
Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (≥ 2 x 106 CD34+ cellule/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.
Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima dei tentativi di mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione al filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di PBPC, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano l’impiego di cellule progenitrici.
Valutazione della raccolta di cellule progenitrici
Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e le raccomandazioni dei numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.
L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.
La raccomandazione relativa al numero minimo di ≥ 2 x 106 CD34+ cellule/kg si basa su esperienze pubblicate che hanno portato ad un recupero ematologico adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.
Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle PBPC
La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.
La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive.
La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età < 16 anni o > 60 anni.
Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) dopo somministrazione di filgrastim e di leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 109/L attribuiti alla procedura di leucaferesi.
Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 109/L prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l’aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 109/L.
Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino alterazioni note dell’emostasi.
I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.
Precauzioni speciali in riceventi di PBPC mobilizzate con filgrastim
I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.
Precauzioni speciali nei pazienti con SCN
Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita grave che sviluppino leucemia o che manifestino evoluzione a leucemia.
Emocromo
Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.
Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica
Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra SCN e altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodispalsia e leucemia mieloide. Prima dell’inizio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.
Negli studi clinici in pazienti con SCN trattati con filgrastim c’è stata una bassa frequenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non è certo se esista una relazione con il trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con valutazione citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con SCN possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).
Altre precauzioni speciali
Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse.
L’ematuria è stata comune e la proteinuria si è verificata in un piccolo numero di pazienti. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.
La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state dimostrate.
Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV
Emocromo
La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere monitorata attentamente, soprattutto durante le prime settimane di terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente la CAN durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si consiglia di determinare la CAN almeno due volte alla settimana durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 mcg)/die di filgrastim, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN. Per determinare il valore minimo o nadir della CAN di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione della CAN immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.
Rischi associati ad alte dosi di medicinali mielosoppressivi
Il trattamento con filgrastim da solo non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute a medicinali mielosoppressivi. Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell’ematocrito (vedere sopra). Infezioni e neoplasie maligne causa della mielosoppressione
Una neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Non sono stati ben definiti gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o a neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo.
Eccipienti
Sorbitolo (E420)
Zefylti contiene sorbitolo (E420). I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (hereditary fructose intolerance, HFI) non devono assumere questo medicinale se non strettamente necessario.
Ai neonati e ai bambini (di età inferiore ai 2 anni) non può ancora essere diagnosticata l’intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI). I medicinali (contenenti sorbitolo/fruttosio) somministrati per via endovenosa possono essere pericolosi per la vita e devono essere controindicati in questi pazienti , a meno che il bisogno clinico non sia evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili.
Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Polisorbato 80 (E433)
Questo medicinale contiene 0,02 mg di polisorbato 80 per ogni siringa preriempita. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
La sicurezza e l’efficacia di filgrastim somministrato nello stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dato che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l’uso di filgrastim nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari da un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con filgrastim e 5-Fluorouracile indicano che la neutropenia può essere aggravata.
Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono ancora state studiate in studi clinici.
Poichè il litio promuove il rilascio dei neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi è nessuna evidenza che possa essere dannosa.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati adeguati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Nei conigli è stata osservata un’aumentata incidenza di aborti in seguito all’esposizione a multipli elevati delle dosi cliniche e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono descritti casi nei quali è stato dimostratao il passaggio placentare del filgrastim in donne in gravidanza.
Filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se filgrastim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con filgrastim tenendo in considerazionei l beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Filgrastim non ha avuto effetti sulla riproduzione né sulla fertilità in ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Filgrastim può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di filgrastim, possono verificarsi capogiri (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi che possono verificarsi durante il trattamento con filgrastim comprendono: reazione anafilattica, eventi avversi polmonari gravi (compresa polmonite interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)), sindrome da perdita capillare, splenomegalia severa/rottura splenica, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia in pazienti affetti da SCN, GvHD in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico e crisi falciforme in pazienti con anemia a cellule falciformi.
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che comprende dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici su pazienti oncologici, il dolore muscoloscheletrico era lieve o moderato nel 10% e severo nel 3% dei pazienti.
Tabella delle reazioni avverse
I dati nella tabella seguente descrivono le reazioni avverse riportate da studi clinici e segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi MedDRA | Reazioni avverse | |||
| Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) | |
| Infezioni ed infestazioni | Sepsi Bronchite Infezione delle vie respiratorie superiori Infezione delle vie urinarie | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia Anemiae | Splenomegaliaa Emoglobina diminuitae | Leucocitosia | Rottura splenicaa Anemia a cellule falciformi con crisi Ematopoiesi extramidollare |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità Ipersensibilità al farmacoa Malattia del trapianto contro l’ospiteb | Reazione anafilattica | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridottoe Lattato deidrogenasi ematica aumentata | Iperuricemia Acido urico ematico aumentato | Glucosio ematico diminuito Pseudogottaa (condrocalcinosi da pirofosfato) Alterazione del volume dei fluidi | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefaleaa | Capogiri Ipoestesia Parestesia | ||
| Patologie vascolari | Ipertensione Ipotensione | Malattia veno- occlusivad | Sindrome da perdita capillarea Aortite | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Emottisi Dispnea Tossea Dolore orofaringeoa,e Epistassi | Sindrome da distress respiratorio acutoa Insufficienza respiratoriaa Edema polmonarea Emorragia polmonare Malattia polmonare interstizialea Infiltrazione polmonarea |
| Classificazione per sistemi e organi MedDRA | Reazioni avverse | |||
| Molto comune (≥ 1/10) | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) | |
| Ipossia | ||||
| Patologie gastrointestinali | Diarreaa, e Vomitoa,e Nauseaa | Dolore orale Stipsie | ||
| Patologie epatobiliari | Epatomegalia Fosfatasi alcalina ematica aumentata | Aspartato aminotransferasi aumentata Gamma- glutammil transferasi aumentata | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopeciaa | Eruzione cutaneaa Eritema | Eruzione maculo- papulare | Vasculite cutaneaa Sindrome di Sweets (dermatosi neutrofila febbrile acuta) |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore muscoloscheletricoc | Spasmi muscolari | Osteoporosi | Densità ossea ridotta Peggioramento dell’artrite reumatoide |
| Patologie renali e urinarie | Disuria Ematuria | Proteinuria | Glomerulonefrite Esami anomali dele urine | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezzaa Infiammazione delle mucosea Piressia | Dolore toracicoa Dolorea Asteniaa Malesseree Edema perifericoe | Reazione nella sede di iniezione | |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Reazione da trasfusionee |
a Vedere sezione c (Descrizione delle reazioni avverse selezionate) b Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere sezione c) c Comprende dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo d Sono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing, in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC e Reazioni avverse con maggiore incidenza in pazienti trattati con filgrastim rispetto a quelli trattati con placebo e associate alle conseguenze della patologia maligna sottostante o alla chemioterapia citotossica Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipersensibilità
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni tipo ipersensibilità comprese anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione che si manifestavano durante il trattamento iniziale o successivamente . Complessivamente, le segnalazioni erano più frequenti dopo somministrazione e.v. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, ciò è indicativo di una relazione causale. Nei pazienti che manifestano una severa reazione allergica al filgrastim il trattamento deve essere definitivamente interrotto.
Reazioni avverse polmonari
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, sono state riportate reazioni avverse polmonari che comprendevano malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e infiltrazione polmonare con insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
Splenomegalia e rottura splenica
Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da perdita capillare
Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l’utilizzo di fattore stimolante le colonie granulocitarie. Questi si sono generalmente verificati in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stavano assumendo più medicinali chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).
Vasculite cutanea
È stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Non è noto il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim. Nel 2% dei pazienti con SCN è stata segnalata vasculite cutanea dopo uso protratto.
Leucocitosi
Leucocitosi (conta dei globuli bianchi (WBC) > 50 x 109/L) è stata segnalata nel 41% dei donatori sani e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/L) e leucaferesi è stata segnalata nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome di Sweet
In pazienti trattati con filgrastim, sono stati riportati casi di sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta).
Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato)
Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato) è stata riportata nei pazienti oncologici trattati con filgrastim.
Malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD)
Nei pazienti dopo trapianto allogenico di midollo osseo trattati con G-CSF sono stati descritti sia casi di malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) che decessi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Popolazione pediatrica
I dati derivati dagli studi clinici, in pazienti pediatrici, indicano che la sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica, suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all’età. L’unica reazione avversa riportata in modo costante è stata dolore muscolo scheletrico che non è differente dall’esperienza nella popolazione adulta. Ci sono dati insufficienti per una ulteriore valutazione dell’uso di filgrastim nei soggetti pediatrici.
Altre popolazioni speciali
Uso geriatrico
In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i soggetti sopra i 65 anni di età, e gli adulti più giovani (> 18 anni di età), che ricevono chemioterapia citotossica e l’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e più giovani.
Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di filgrastim in soggetti geriatrici per le altre indicazioni approvate di filgrastim.
Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (SCN)
Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con filgrastim.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Gli effetti di un sovradosaggio del filgrastim non sono stati dimostrati. L’interruzione del trattamento con filgrastim provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1 o 2 giorni, con un ritorno a livelli normali in 1-7 giorni.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunostimolanti, fattori stimolanti le colonie, codice ATC: L03AA02
Zefylti è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu.
Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo. Filgrastim, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), induce un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, con un incremento minore dei monociti. In alcuni pazienti affetti da SCN, filgrastim può inoltre indurre un aumento minore del numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. L’aumento del numero dei neutrofili è dose-dipendente nell’ambito posologico raccomandato. I neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano una funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da tests sulla chemiotassi e sulle proprietà fagocitarie. Al termine del trattamento con filgrastim, il numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% entro 1-2 giorni, tornando a livelli normali in 1-7 giorni.
L’uso dei filgrastim in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia citotossica induce una significativa riduzione dell’incidenza, della gravità e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con filgrastim riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile, del trattamento antibiotico e dell’ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. L’incidenza di febbre e di infezioni documentate non ha mostrato riduzione in entrambe queste aree. La durata della febbre non si è ridotta dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.
L’impiego di filgrastim da solo o dopo chemioterapia è in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche del sangue periferico. Queste cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L’infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.
I pazienti che hanno ricevuto cellule allogeniche progenitrici del sangue periferico mobilizzate con filgrastim, hanno mostrato un recupero ematologico significativamente più rapido; questo ha portato ad una significativa diminuzione nel tempo di recupero delle piastrine, senza supporti aggiuntivi, in confronto al trapianto allogenico di midollo osseo.
Uno studio retrospettivo europeo sull’utilizzo del G-CSF a seguito di trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti affetti da leucemie acute ha indicato un aumento del rischio di GvHD, di mortalità correlata al trattamento (TRM) e di mortalità a seguito della somministrazione del G-CSF. In un altro studio retrospettivo internazionale condotto su pazienti affetti da leucemie mieloidi acute e croniche, non è stato riscontrato alcun effetto sul rischio di GvHD, TRM e di mortalità. Una meta-analisi di studi sui trapianti allogenici, comprendente i risultati di nove studi prospettici randomizzati, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non ha segnalato effetti sul rischio di GvHD acuta o cronica o di mortalità precoce correlata al trattamento.
Tabella 3: Rischio relativo (IC: 95%) di GvHD e TRM conseguente al trattamento con il G-CSF a seguito di trapianto allogenico di midollo osseo
| Rischio relativo (IC: 95%) di GvHD e TRM conseguente al trattamento con il G-CSF a seguito di trapianto allogenico di midollo osseo | |||||
| Pubblicazione | Periodo dello studio | N | GvHD acuta di grado II-IV | GvHD cronica | TRM |
| Meta analisi (2003) | 1986- 2001a | 1 198 | 1,08 (0,87; 1,33) | 1,02 (0,82; 1,26) | 0,70 (0,38; 1,31) |
| Studio retrospettivo europeo (2004) | 1992-2002b | 1 789 | 1,33 (1,08; 1,64) | 1,29 (1,02; 1,61) | 1,73 (1,30; 2,32) |
| Studio retrospettivo internazionale (2006) | 1995-2000b | 2 110 | 1,11 (0,86; 1,42) | 1,10 (0,86; 1,39) | 1,26 (0,95; 1,67) |
aL’analisi comprende studi che prevedono il trapianto di midollo osseo durante questo periodo; alcuni studi hanno utilizzato la proteina GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi) bL’analisi comprende pazienti che hanno subito il trapianto di midollo osseo durante questo periodo
Uso del filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in donatori normali prima del trapianto allogenico di PBPC
Nei donatori normali, una dose di 10 mcg/kg/die somministrata per via sottocutanea per 4 o 5 giorni consecutivi consente di raccogliere ≥ 4 x 106 cellule CD34+/kg di peso corporeo del ricevente nella maggior parte dei donatori dopo due leucaferesi.
L’uso di filgrastim in pazienti, pediatrici o adulti, con neutropenia cronica grave (SCN) (neutropenia congenita grave, ciclica o idiopatica) induce un incremento prolungato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico ed una riduzione degli episodi infettivi e degli eventi correlati.
L’utilizzo di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali, permettendo così la somministrazione di medicinali antivirali e/o mielosoppressivi ai dosaggi programmati. Non esistono evidenze che comprovino che i pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim mostrino un incremento della replicazione dell’HIV.
Come con altri fattori di crescita emopoietici, il G-CSF ha mostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
E’ stato osservato che la clearance di filgrastim segue una farmacocinetica di primo ordine sia dopo somministrazione sottocutanea che endovenosa. L’emivita di eliminazione di filgrastim è di circa 3,5 ore, con una velocità di clearance pari a circa 0,6 mL/min/kg. L’infusione continua con filgrastim per un periodo fino a 28 giorni in pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha mostrato un’emivita di eliminazione comparabile. Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione plasmatica di filgrastim, quando somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa. A seguito della somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni sieriche si sono mantenute al di sopra di 10 ng/mL per 8-16 ore. Il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150 mL/kg.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Filgrastim è stato studiato in studi di tossicità per dosi ripetute fino ad 1 anno di durata che hanno rivelato cambiamenti attribuibili agli effetti farmacologici attesi inclusi aumento dei leucociti, iperplasia mieloide in sede midollare, granulocitopoiesi extramidollare e ingrossamento splenico. Questi cambiamenti sono tutti reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
Gli effetti del filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nei ratti e nei conigli. La somministrazione intravenosa (80 mcg/kg/giorno) di filgrastim nei conigli durante il periodo di organogenesi ha mostrato tossicità materna ed un incremento di aborti spontanei, perdita postimpianto e diminuzione della grandezza media della prole viva e del peso fetale.
Sulla base dei dati riportati per un altro prodotto a base di filgrastim, simile al prodotto di riferimento, sono stati osservati risultati simili oltre all’incremento delle malformazioni fetali alla dose di 100 mcg/kg/giorno, una dose di tossicità materna che corrisponde ad un’esposizione sistemica di circa 50-90 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica di 5 mcg/kg/giorno. Il livello al quale non è stato osservato un effetto avverso per la tossicità embriofetale in questo studio era 10 mcg/kg/giorno, che corrispondeva ad un’esposizione sistemica di circa 3-5 volte l’esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica.
Nei ratti gravidi, non è stata osservata tossicità materna o fetale con dosi fino a 575 mcg/kg/giorno. La somministrazione di filgrastim alla prole dei ratti durante i periodi peri-natale e di allattamento ha mostrato un ritardo nella differenziazione esterna e ritardo nella crescita (≥ 20 mcg/kg/giorno) e un tasso di sopravvivenza leggermente ridotto (100 mcg/kg/giorno).
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine per filgrastim.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio acetato Sorbitolo (E420) Polisorbato 80 (E433) Acqua per preparazioni iniettabili Azoto gassoso
06.2 Incompatibilità
Zefylti non deve essere diluito con sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile.
Il filgrastim diluito può essere adsorbito su materiali di vetro e plastica, a meno che non venga diluito in una soluzione di glucosio 50 mg/mL (5%) (vedere paragrafo 6.6).
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
3 anni
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione diluita per infusione è stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C – 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservi la siringa preriempita nella confezione esterna, per proteggerla dalla luce.
Entro la sua durata di conservazione e ai fini dell’uso ambulatoriale, il paziente può togliere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un unico periodo di tempo fino a 72 ore. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere smaltito.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Siringa preriempita di vetro di tipo I con ago in acciaio inossidabile collegato in modo permanente alla punta e marcature stampate per le graduazioni da 0,1 mL a 1 mL (graduazioni maggiori a 0,1 mL e graduazioni minori a 0,025 mL fino a 1 mL). Ogni siringa preriempita contiene 0,5 mL di soluzione.
Zefylti è disponibile in confezioni unitarie contenenti 1 siringa preriempita e 5 siringhe preriempite, con o senza protezione dell’ago. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Devono essere utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle.
Zefylti non contiene conservanti. In considerazione del possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe pre-riempite di Zefylti sono solo monouso.
Diluizione prima della somministrazione (opzionale) Se necessario, Zefylti può essere diluito in glucosio al 5%.
La diluizione a una concentrazione finale inferiore a 0,2 MU/mL (2 mcg/mL) non è raccomandata in nessuna circostanza.
Per i pazienti trattati con filgrastim diluito ad una concentrazione inferiore a 1,5 MU (15 mcg) per mL, si deve aggiungere albumina umana sierica (human serum albumin, HSA) fino alla concentrazione finale di 2 mg/mL.
Esempio: In un volume finale da iniettare pari a 20 mL, dosi totali di filgrastim inferiori a 30 MU (300 mcg) devono essere somministrati aggiungendo 0,2 mL di soluzione di albumina umana conforme alla Farmacopea Europea ad una concentrazione del 20% (200 mg/mL). Quando viene diluito in una soluzione di glucosio al 5%, Zefylti è compatibile con vetro e polipropilene.
Uso della siringa preriempita con dispositivo di sicurezza dell’ago.
Il dispositivo di sicurezza dell’ago ricopre l’ago dopo l’iniezione e impedisce all’operatore di ferirsi. Il dispositivo non interferisce con l’uso normale della siringa. Premere lentamente e in maniera uniforme sullo stantuffo fino al rilascio dell’intera dose e fino a quando lo stantuffo non può essere premuto ulteriormente. Allontanare la siringa dal paziente continuando a premere sullo stantuffo. Il dispositivo di sicurezza ricopre l’ago non appena lo stantuffo viene rilasciato.
Uso della siringa preriempita senza dispositivo di sicurezza dell’ago
La siringa preriempita senza protezione dell’ago deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
CuraTeQ Biologics (Malta) Limited Vault 14 Level 2, Valletta Waterfront, Floriana, FRN 1914, Malta
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1899/001 EU/1/24/1899/002 EU/1/24/1899/003 EU/1/24/1899/004 EU/1/24/1899/005 EU/1/24/1899/006 EU/1/24/1899/007 EU/1/24/1899/008
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 12 febbraio 2025
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
