ziprasidone mylan generics 20 mg cps rigide 10 cps in blister opa al pvc
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
ziprasidone mylan generics 20 mg cps rigide 10 cps in blister opa al pvc: ultimo aggiornamento pagina: 14/11/2020 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ziprasidone Mylan Generics 20 mg capsule rigide
Ziprasidone Mylan Generics 40 mg capsule rigide Ziprasidone Mylan Generics 60 mg capsule rigide Ziprasidone Mylan Generics 80 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene ziprasidone cloridrato monoidrato equivalente a 20 mg di ziprasidone.
Ogni capsula rigida contiene ziprasidone cloridrato monoidrato equivalente a 40 mg di ziprasidone.
Ogni capsula rigida contiene ziprasidone cloridrato monoidrato equivalente a 60 mg di ziprasidone.
Ogni capsula rigida contiene ziprasidone cloridrato monoidrato equivalente a 80 mg di ziprasidone.
Eccipienti con effetti noti:
Ogni capsula da 20 mg contiene 39,61 mg di lattosio
Ogni capsula da 40 mg contiene 79,22 mg di lattosio Ogni capsula da 60 mg contiene 118,83 mg di lattosio Ogni capsula da 80 mg contiene 158,43 mg di lattosio
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsule rigide.
20 mg- misura 4 (14,0 mm e 14,6 mm), capsule rigide di gelatina, blu opaco con corpo bianco opaco con stampato assialmente “MYLAN” sopra a “ZE20” in inchiostro nero sia sulla capsula, sia sul corpo.
40 mg- misura 3 (15,6 mm e 16,2 mm), capsule rigide di gelatina, blu opaco con corpo bianco opaco con stampato assialmente “MYLAN” sopra a “ZE40” in inchiostro nero sia sulla capsula, sia sul corpo.
60 mg- misura 2 (17,7 mm e 18,3 mm), capsule rigide di gelatina, blu opaco con corpo bianco opaco con stampato assialmente “MYLAN” sopra a “ZE60” in inchiostro nero sia sulla capsula, sia sul corpo.
80 mg- misura 1 (19,1 mm e 19,7 mm), capsule rigide di gelatina, blu opaco con corpo bianco opaco con stampato assialmente “MYLAN” sopra a “ZE80” in inchiostro nero sia sulla capsula, sia sul corpo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ziprasidone è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti.
Ziprasidone è indicato per il trattamento di episodi maniacali o misti di gravità moderata associati al disturbo bipolare negli adulti e nei bambini ed adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni (l’efficacia non è stata stabilita nella prevenzione degli episodi di disturbi bipolari – vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
La dose raccomandata nel trattamento acuto della schizofrenia e della mania bipolare è di 40 mg due volte al giorno da assumere con il cibo. La dose giornaliera potrà essere successivamente modificata in base alle condizioni cliniche del paziente, fino ad un massimo di 80 mg due volte al giorno. Se indicato, la dose massima raccomandata potrà essere raggiunta già al 3° giorno di trattamento.
È particolarmente importante non superare la dose massima in quanto il profilo di sicurezza con dosi superiori a 160 mg/die non è stato confermato e ziprasidone è associato ad un prolungamento dell’intervallo QT correlato alla dose (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.).
Nella terapia di mantenimento dei pazienti schizofrenici, deve essere usata la dose minima efficace di ziprasidone; in molti casi, può essere sufficiente una dose da 20 mg due volte al giorno.
Anziani
Una dose iniziale più bassa non è di solito indicata, ma deve essere considerata per quei pazienti di età ≥ 65 anni quando le situazioni cliniche lo consigliano.
Uso in pazienti con compromissione renale
Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Uso in pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica devono essere prese in considerazione dosi più basse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Mania Bipolare
La dose raccomandata nel trattamento degli episodi acuti della mania bipolare in pazienti pediatrici (età 10-17 anni) è una singola dose da 20 mg il 1° giorno di trattamento, da assumere con i pasti. Ziprasidone Mylan Generics deve essere successivamente somministrato ai pasti in due dosi giornaliere separate e la dose deve essere titolata nell’arco di 1-2 settimane ad un regime posologico target di 120-160 mg/die nei pazienti con peso corporeo ≥45 kg oppure ad un regime posologico target di 60-80 mg/die per i pazienti con peso corporeo <45 kg. Le dosi successive devono essere aggiustate in base alle condizioni cliniche del singolo paziente nell’ambito di un regime posologico di 80-160 mg/die per i pazienti con peso corporeo ≥45 kg, o di un regime posologico di 40-80 mg/die per i pazienti di peso <45 kg. Nell’ambito degli
studi clinici è stato consentito l’impiego di dosi asimmetriche, con dosi al mattino inferiori di 20 mg o 40 mg rispetto alle dosi serali (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
È di estrema importanza non superare la massima dose calcolata sulla base del peso corporeo perché il profilo di sicurezza con dosi superiori alla massima dose raccomandata (160 mg/die per i bambini con peso corporeo ≥45 kg and 80 mg/die per i bambini di peso <45 kg) non è stato confermato e ziprasidone è associato ad un prolungamento dell’intervallo QT correlato alla dose (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.).
La sicurezza e l’efficacia di ziprasidone in pazienti pediatrici affetti da schizofrenia non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4.).
Modo di somministrazione
Uso orale.
Ziprasidone Mylan Generics deve essere somministrato con il cibo. Le capsule devono essere deglutite intere, non divise o masticate, poiché questo può influenzare il modo in cui il medicinale viene assorbito dall’intestino.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo ziprasidone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Prolungamento accertato dell’intervallo QT.
Sindrome congenita del QT lungo.
Recente infarto acuto del miocardio.
Scompenso cardiaco.
Aritmie trattate con medicinali antiaritmici di classe IA e III.
Trattamento concomitante con farmaci che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di Classe IA e III, arsenico triossido, alofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tioridazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo o cisapride (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Si deve effettuare l’anamnesi, inclusa la valutazione della storia familiare, ed un esame obiettivo al fine di identificare i pazienti per i quali il trattamento con ziprasidone non è raccomandato (vedere paragrafo 4.3).
Intervallo QT
Ziprasidone causa un prolungamento lieve-moderato dell’intervallo QT correlato alla dose (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Ziprasidone non deve essere somministrato insieme ai medicinali che notoriamente causano un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Si consiglia cautela in pazienti con bradicardia significativa. Gli squilibri elettrolitici, come ipopotassiemia e ipomagnesiemia, aumentano il rischio di aritmie maligne e devono quindi essere corretti prima di iniziare il trattamento con ziprasidone. Prima di iniziare il trattamento in pazienti con malattie cardiache stabili si raccomanda di effettuare un controllo ECG.
Se si verificano sintomi cardiaci come palpitazioni, vertigini, sincope o convulsioni, si deve prendere in considerazione la possibilità di un’aritmia cardiaca maligna e deve essere effettuata
una valutazione cardiaca, incluso un ECG. Se l’intervallo QTc è > 500 msec, allora si raccomanda di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari episodi di torsione di punta in pazienti con molteplici fattori di rischio confondenti che assumevano ziprasidone.
Popolazione Pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ziprasidone nel trattamento della schizofrenia non sono state valutate nei pazienti pediatrici e negli adolescenti.
Sindrome Neurolettica Maligna (SMN)
La Sindrome Neurolettica Maligna è una sindrome rara ma potenzialmente fatale che è stata segnalata in associazione ai medicinali antipsicotici, incluso ziprasidone. Il trattamento della Sindrome Neurolettica Maligna deve includere la sospensione immediata di tutti i medicinali antipsicotici.
Discinesia Tardiva
Esiste la possibilità che dopo un trattamento a lungo termine con ziprasidone si possano manifestare discinesia tardiva ed altre sindromi extrapiramidali ad insorgenza tardiva. È noto che i pazienti con disturbo bipolare sono particolarmente vulnerabili a questa categoria di sintomi. Ciò si verifica più frequentemente quando la durata del trattamento e l’età aumentano. Se compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, si dovrà prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione del trattamento con ziprasidone.
Convulsioni
Si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti con anamnesi di convulsioni.
Compromissione della funzionalità epatica
L’esperienza sui pazienti con grave insufficienza epatica è limitata e pertanto ziprasidone deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti affetti da demenza
Negli studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, in pazienti affetti da demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. Il meccanismo di questo aumento di rischio non è noto. Un aumento di rischio non può essere escluso per altri farmaci antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Ziprasidone deve essere usato con cautela in pazienti che presentano fattori di rischio per l’ictus.
Aumento della mortalità in pazienti anziani con demenza
I dati da due ampi studi osservazionali hanno mostrato che pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici, presentano un piccolo aumento del rischio di mortalità rispetto a quelli non trattati. I dati sono insufficienti a dare una chiara stima della dimensione del rischio e la causa dell’aumento del rischio è sconosciuta. Ziprasidone Mylan Generics non è approvato per il trattamento dei disturbi comportamentali correlati alla demenza.
Tromboembolismo venoso
Casi di tromboembolismo venoso (VTE) sono stati riportati con farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso si presentano con un fattore di rischio acquisito per la VTE, tutti i possibili fattori di rischio per la VTE devono essere identificati prima e durante il trattamento con ziprasidone e devono essere intraprese misure preventive.
Medicinali contenenti lattosio
Ziprasidone Mylan Generics contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio– galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra ziprasidone ed altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non può essere escluso un effetto additivo di ziprasidone e questi medicinali; pertanto, ziprasidone non deve essere somministrato in associazione ai medicinali che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di Classe IA e III, arsenico triossido, alofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tioridazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi di interazione nei pazienti pediatrici trattati con ziprasidone ed altri medicinali.
Medicinali che agiscono sul SNC/Alcool
A causa degli effetti primari di ziprasidone, si deve fare attenzione quando il farmaco viene assunto insieme ad altri medicinali ad azione centrale ed agli alcolici.
Effetti di ziprasidone su altri medicinali
Uno studio in vivo con destrometorfano non ha evidenziato una marcata inibizione del CYP2D6 in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche inferiori del 50% a quelle ottenute con la somministrazione di ziprasidone 40 mg due volte al giorno. I dati in vitro indicano che ziprasidone può essere un moderato inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4. Tuttavia è improbabile che ziprasidone possa modificare in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati da queste isoforme del citocromo P450.
Contraccettivi orali: la somministrazione di ziprasidone non ha comportato alterazioni significative della farmacocinetica dei componenti degli estrogeni (etinilestradiolo, un substrato del CYP3A4) o del progesterone.
Litio: la somministrazione concomitante di ziprasidone e litio non ha causato alterazioni della farmacocinetica del litio.
Poiché lo ziprasidone ed il litio sono associati ad alterazioni della conduzione cardiaca, la combinazione dei due medicinali può costituire un rischio di interazioni farmacodinamiche, incluse le aritmie.
I dati sulla somministrazione concomitante di ziprasidone e stabilizzanti dell’umore quali carbamazepina e valproato sono limitati.
Effetti di altri medicinali su ziprasidone
Il ketoconazolo (400 mg/die), inibitore del CYP3A4, ha aumentato le concentrazioni sieriche di ziprasidone in misura <40%. Le concentrazioni sieriche di S-metil-diidroziprasidone e ziprasidone sulfossido, in corrispondenza del Tmax previsto per ziprasidone, sono aumentate rispettivamente del 55% e dell’8%. Non è stato osservato un ulteriore prolungamento dell’intervallo QTc. È improbabile che le alterazioni farmacocinetiche dovute alla somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 possano avere un’importanza clinica e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose.
La terapia con carbamazepina, 200 mg b.i.d. per 21 giorni, ha causato una riduzione di circa il 35% nell’esposizione a ziprasidone.
Non ci sono dati sull’uso concomitante di valproato.
Antiacidi: la somministrazione di dosi multiple di antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di cimetidina non ha alterato la farmacocinetica di ziprasidone a stomaco pieno.
Medicinali Serotoninergici
In casi isolati sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica associati dal punto di vista temporale all’uso terapeutico di ziprasidone in combinazione con medicinali serotoninergici come gli SSRI (vedere paragrafo 4.8). La sindrome serotoninergica può essere caratterizzata da insieme di segni e sintomi quali: confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperreflessia, mioclono e diarrea.
Legame con le proteine
Il ziprasidone si lega ampiamente con le proteine plasmatiche. Il legame in vitro di ziprasidone con le proteine plasmatiche non viene alterato dal warfarin o dal propranololo, due farmaci altamente legati alle proteine e nemmeno lo ziprasidone altera il legame di questi farmaci nel plasma umano. Pertanto il potenziale per interazioni del ziprasidone con altri farmaci a causa dello spiazzamento, è improbabile.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono stati effettuati studi sulle donne in gravidanza. Pertanto, si deve consigliare alle donne in età fertile in trattamento con ziprasidone di fare uso di un adeguato metodo di contraccezione. Poiché l’esperienza clinica è limitata, si raccomanda di non somministrare ziprasidone durante la gravidanza a meno che i benefici previsti per la madre giustifichino i potenziali rischi per il feto.
I neonati esposti agli antipsicotici (incluso Ziprasidone Mylan Generics) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, tra cui sintomi extrapiramidali e / o sintomi da sospensione che possono variare in gravità e durata in seguito al parto. Sono state segnalate agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi di alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente.
Allattamento
Non è noto se ziprasidone venga escreto nel latte materno. Pertanto, le pazienti in trattamento con ziprasidone non dovranno allattare. Se il trattamento è necessario, l’allattamento deve essere sospeso.
Fertilità
Studi di tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti indesiderati nel processo riproduttivo, a dosi associate a tossicità materna e / o sedazione. Non vi è evidenza di teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La somministrazione di ziprasidone può causare sonnolenza e può influenzare la capacità di guidare e di usare macchinari. I pazienti che abitualmente guidano veicoli o utilizzano macchinari devono essere adeguatamente informati.
04.8 Effetti indesiderati
Lo ziprasidone orale è stato somministrato negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1) a circa 6500 soggetti adulti. Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici sulla schizofrenia sono state sedazione e acatisia. Negli studi clinici sulla mania bipolare le reazioni avverse più comuni sono state sedazione, acatisia, disturbi extrapiramidali e capogiri.
Nella tabella sottostante sono riportati gli eventi avversi che si sono verificati negli studi a breve termine sulla schizofrenia (4-6 settimane) condotti con dose fissa e negli studi a breve termine sulla mania bipolare (3 settimane) condotti con dose flessibile e per i quali è stata stabilita una correlazione probabile o possibile con ziprasidone e che si sono verificati con un’incidenza superiore al placebo. Altre reazioni riportate dopo la commercializzazione sono incluse come “frequenza non nota” in corsivo nella tabella che segue.
Tutte le reazioni avverse sono classificate per classe e frequenza (molto comune >1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), rara (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Le reazioni avverse elencate di seguito possono anche essere associate alla malattia di base e/o all’impiego di farmaci concomitanti.
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse |
|---|---|
| Infezioni e infestazioni | |
| Rara | Rinite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Rari | Linfopenia, aumento degli eosinofili |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota | Reazione anafilattica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune | Aumento dell’appetito |
| Raro | Ipocalcemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Irrequietezza |
| Non comune | Agitazione, ansia, senso di soffocamento, incubi |
| Rari | Attacchi di panico, sintomi depressivi, bradifrenia, appiattimento dell’affettività, anorgasmia |
| Non nota | Insonnia, mania/ipomania |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comuni | Distonia, acatisia, disturbi extrapiramidali, parkinsonismo (inclusi rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia), tremori, capogiri, sedazione, sonnolenza, cefalea |
| Non comuni | Convulsioni tonico-cloniche generalizzate, discinesia tardiva, discinesia, scialorrea, atassia, disartria, crisi oculogire, disturbi dell’attenzione, ipersonnia, ipoestesia, parestesia, letargia |
| Rari | Torcicollo, paresi, acinesia, ipertonia, sindrome delle gambe senza riposo |
|---|---|
| Non nota | Sindrome neurolettica maligna, sindrome della serotonina (vedere paragrafo 4.5), afflosciamento del viso |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune | Offuscamento della vista |
| Non comune | Fotofobia |
| Rari | Ambliopia, disturbi della vista, prurito agli occhi, secchezza oculare |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comuni | Vertigini, tinnito |
| Raro | Dolore alle orecchie |
| Patologie cardiache | |
| Non comuni | Palpitazioni, tachicardia |
| Raro | Prolungamento dell’intervallo QT corretto rilevato all’elettrocardiogramma |
| Torsione di punta (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie vascolari | |
| Non comuni | Crisi ipertensive, ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione |
| Rari | Ipertensione sistolica, ipertensione diastolica, pressione arteriosa instabile |
| Non nota | Sincope, tromboembolia venosa |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comuni | Dispnea, mal di gola |
| Raro | Singhiozzo |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comuni | Nausea, vomito, stipsi, dispepsia, secchezza delle fauci, ipersecrezione salivare |
| Non comuni | Diarrea, disfagia, gastrite, disturbi gastrointestinali, edema della lingua, lingua spessa, flatulenza |
| Rari | Reflusso gastroesofageo, feci molli |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | Aumento degli enzimi epatici |
| Raro | Alterazione dei test di funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comuni | Orticaria, eruzione, eruzione maculo-papulare, acne |
| Rari | Psoriasi, dermatite allergica, alopecia, edema del viso, eritema, eruzione papulare, irritazione cutanea |
| Non nota | Ipersensibilità, angioedema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | Rigidità muscoloscheletrica |
| Non comune | Disturbi muscoloscheletrici, crampi muscolari, dolore delle estremità, rigidità delle articolazioni |
| Raro | Trisma |
| Patologie renali e urinarie | |
| Raro | Incontinenza urinaria, disuria |
| Non noto | Enuresi |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | |
| Non noto | Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6) |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Raro | Disfunzione erettile, aumento dell’erezione, galattorrea, ginecomastia |
| Non noto | Priapismo |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comuni | Astenia, stanchezza |
| Non comuni | Disturbi al torace, andatura alterata, dolore, sete |
| Rari | Piressia, sensazione di caldo |
| Esami diagnostici | |
| Raro | Aumento della latticodeidrogenasi nel sangue, |
Negli studi clinici a breve termine e a lungo termine con ziprasidone sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza dei casi di convulsioni tonico-cloniche e di ipotensione è stata non comune e questi eventi si sono verificati in meno dell’1% dei pazienti trattati con ziprasidone.
Ziprasidone causa un prolungamento lieve-moderato e dose-correlato dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici sulla schizofrenia è stato osservato un incremento di
30-60 msec nel 12,3% (976/7941) dei tracciati ECG dei pazienti trattati con ziprasidone e nel 7,5% (73/975) dei tracciati ECG dei pazienti in trattamento con placebo. Un prolungamento
>60 msec è stato osservato nell’1,6% (128/7941) e nell’1,2% (12/975) dei tracciati dei pazienti trattati rispettivamente con ziprasidone e placebo. L’incidenza del prolungamento dell’intervallo QTc al di sopra di 500 msec è stato rilevato in 3 pazienti su un totale di 3266 pazienti (0,1%) trattati con ziprasidone ed in 1 paziente su un totale di 538 pazienti (0,2%) in trattamento con placebo. Dati sovrapponibili sono stati osservati negli studi clinici sulla mania bipolare.
Nel corso degli studi clinici sulla schizofrenia sulla terapia di mantenimento a lungo termine, i livelli di prolattina nei pazienti in trattamento con ziprasidone sono talvolta aumentati, ma nella maggior parte dei casi si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Inoltre, le possibili manifestazioni cliniche (p.es. ginecomastia e ingrossamento del seno) si sono verificate solo raramente.
Popolazione pediatrica con Mania Bipolare
Ziprasidone per via orale è stato somministrato nell’ambito degli studi clinici (vedere paragrafo 5.1) a 267 pazienti pediatrici affetti da disturbo bipolare. Le reazioni avverse più frequenti (segnalate con una frequenza >10%) sono state sedazione, sonnolenza, cefalea, astenia e nausea. La frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse in questi soggetti è stata generalmente simile a quella osservata nei soggetti adulti con disturbo bipolare in trattamento con ziprasidone.
Negli studi clinici sul disturbo bipolare condotti in pazienti pediatrici, ziprasidone è stato associato ad un prolungamento dell’intervallo QT lieve-moderato, correlato alla dose, simile a quello osservato nella popolazione adulta. Convulsioni tonico-cloniche e ipotensione non sono state riportate negli studi clinici sui pazienti pediatrici con disturbo bipolare trattati con placebo.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
L’esperienza con casi di sovradosaggio di ziprasidone è limitata. L’assunzione della massima dose singola accertata di ziprasidone orale è pari a 12.800 mg. In questo caso, sono stati segnalati sintomi extrapiramidali ed un intervallo QTc di 446 msec (senza conseguenze a livello cardiaco). In generale, i sintomi segnalati con maggiore frequenza a seguito di sovradosaggio sono sintomi extrapiramidali, sonnolenza, tremore ed ansia.
Gestione
La possibilità di ottundimento, convulsioni o reazione distonica del capo e del collo in seguito a sovradosaggio può comportare un rischio di aspirazione con l’emesi indotta. Il monitoraggio cardiovascolare deve iniziare immediatamente ed includere il monitoraggio elettrocardiografico continuo per poter rilevare le eventuali aritmie. Non è disponibile un antidoto specifico per ziprasidone.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, antipsicotici, derivati indolici, Codice ATC N05AE04.
Meccanismo d’azione
Ziprasidone possiede un’elevata affinità per i recettori dopaminergici di tipo 2 (D2) ed un’affinità notevolmente maggiore per i recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A). Con la tomografia ad emissione di positroni (PET), 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 40 mg, è stato rilevato un blocco dei recettori maggiore dell’80% per i recettori serotoninergici di tipo 2A e superiore al 50% per i recettori dopaminergici di tipo D2.
Ziprasidone interagisce anche con i recettori serotoninergici 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A e la sua affinità per questi siti è uguale o maggiore a quella per i recettori D2. Ziprasidone possiede un’affinità moderata per i trasportatori neuronali di serotonina e noradrenalina. Ziprasidone ha fatto registrare un’affinità moderata per i recettori istaminici H1 ed adrenergici α1. Ziprasidone presenta un’affinità trascurabile per i recettori muscarinici M1.
È stato dimostrato che ziprasidone è un antagonista dei recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A) e di quelli dopaminergici di tipo 2 (D2). Si pensa che l’attività terapeutica sia in parte mediata da questa combinazione di attività antagoniste. Ziprasidone possiede anche una forte attività antagonista nei confronti dei recettori 5HT2C e 5HT1D, una forte attività agonista per il recettore 5HT1A ed inibisce il reuptake neuronale di noradrenalina e serotonina.
Efficacia e sicurezza clinicaSchizofrenia
In uno studio della durata di 52 settimane, ziprasidone si è dimostrato efficace nel mantenimento del miglioramento clinico nel corso del proseguimento della terapia in pazienti che hanno evidenziato una risposta iniziale al trattamento; non è stata rilevata una chiara evidenza di una correlazione dose-risposta tra i gruppi in trattamento con ziprasidone. In questo studio, che ha incluso pazienti con sintomi positivi e negativi l’efficacia di ziprasidone è stata dimostrata sia sui sintomi positivi sia su quelli negativi.
L’incidenza dell’aumento di peso corporeo, riportato come effetto avverso negli studi a breve termine (4-6 settimane) sulla schizofrenia, è stata bassa ed è stata identica nei pazienti trattati con ziprasidone ed in quelli trattati con placebo (in entrambi i casi 0,4%). Nel corso di uno studio controllato verso placebo della durata di 1 anno è stata osservata una perdita di peso media pari a 1-3 kg nei pazienti trattati con ziprasidone rispetto ad una perdita di peso media di 3 kg nei pazienti in trattamento con placebo.
In uno studio di confronto in doppio cieco sulla schizofrenia, sono stati valutati i parametri metabolici, tra cui il peso ed i livelli di insulina a digiuno, il colesterolo totale ed i trigliceridi e l’indice di resistenza all’insulina (IR). Nei pazienti in trattamento con ziprasidone non sono state osservate variazioni significative rispetto al basale per nessuno di questi parametri metabolici.
Risultati di un ampio studio di sicurezza post-marketing
Per determinare se l’effetto di ziprasidone sull’intervallo QTc sia associato ad un aumento del rischio di mortalità non correlata al suicidio è stato condotto uno studio randomizzato post- registrativo su 18.239 pazienti affetti da schizofrenia con un follow-up osservazionale di 1 anno. In questo studio, condotto in condizioni di normale pratica clinica, non sono state rilevate differenze nel tasso di mortalità complessiva non correlata al suicidio tra i pazienti in trattamento con ziprasidone e quelli trattati con olanzapina (end-point primario). Inoltre, lo studio non ha evidenziato differenze negli end-point secondari rappresentati dalla mortalità per tutte le cause, mortalità correlata al suicidio e mortalità dovuta a morte improvvisa; tuttavia nel gruppo in trattamento con ziprasidone è stata riscontrata un’incidenza di mortalità cardiovascolare non statisticamente superiore. Nel gruppo in trattamento con ziprasidone è stata osservata anche un’incidenza superiore statisticamente significativa delle ospedalizzazioni per tutte le cause, principalmente correlata alla differenza nel numero di ricoveri psichiatrici.
Mania bipolare
L’efficacia dello ziprasidone nel trattamento della mania negli adulti è stata stabilita in due studi in doppio cieco controllati verso placebo della durata di 3 settimane che hanno confrontato ziprasidone con placebo ed in uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane che ha confrontato ziprasidone con aloperidolo e placebo. Questi studi hanno incluso circa 850 pazienti che hanno risposto ai criteri del DSM-IV per il disturbo bipolare di tipo I con un episodio acuto maniacale o misto, in presenza e in assenza di manifestazioni psicotiche. La presenza al basale di tratti psicotici nell’ambito degli studi era di 49,7%, 34,7% o 34,9%.
L’efficacia è stata valutata utilizzando la Mania Rating Scale (MRS). La scala per la Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) è stata in questi studi una variabile di efficacia co- primaria oppure una variabile di efficacia chiave secondaria. Il trattamento con ziprasidone (40- 80 mg BID, dose media giornaliera 120 mg) ha causato un miglioramento statisticamente significativo di entrambe le scale MRS e CGI-S all’ultima visita (3 settimane) rispetto al placebo. Nello studio a 12 settimane, il trattamento con aloperidolo (dose media giornaliera 16 mg) ha determinato riduzioni significativamente superiori dei punteggi alla scala MRS rispetto a ziprasidone (dose media giornaliera 121 mg). Ziprasidone ha dimostrato un’efficacia paragonabile a quella di aloperidolo in termini di proporzione di pazienti che hanno mantenuto una risposta al trattamento dalla 3a alla 12a settimana.
L’efficacia di ziprasidone nel trattamento del Disturbo Bipolare di tipo I in pazienti pediatrici (età 10-17 anni) è stata valutata in uno studio controllato verso placebo della durata di 4 settimane (n=237) condotto su pazienti ospedalizzati o ambulatoriali che rientravano nei criteri del DSM IV per episodi del disturbo bipolare di tipo I maniacale o misto, con o senza componenti psicotiche, e con un punteggio alla scala Y-MRS ≥17 al basale. Questo studio in doppio cieco, controllato verso placebo ha messo a confronto lo ziprasidone orale somministrato a dosi flessibili (80-160 mg/die (40-80 mg BID) in due dosi separate nei pazienti con peso corporeo ≥45 kg; 40-80 mg/die (20-40 mg BID) nei pazienti di peso corporeo < 45 Kg) con il placebo. Lo ziprasidone è stato somministrato in singola dose da 20 mg il primo giorno, seguito da una titolazione nell’arco di 1-2 settimane, con la somministrazione di due dosi giornaliere, ad un target posologico di 120-160 mg/die per i pazienti di peso corporeo ≥45 kg, oppure 60-80 mg/die per i pazienti con peso corporeo <45 kg. È stato consentito l’impiego di una posologia asimmetrica, con dosi al mattino inferiori di 20 mg o 40 mg rispetto alle dosi serali. Ziprasidone si è dimostrato superiore al placebo nella variazione del punteggio totale alla scala Y-MRS dal basale alla 4a settimana di trattamento. In questo studio clinico, le dosi medie giornaliere sono state di 119 mg e 69 mg nei pazienti rispettivamente di peso corporeo
≥45 kg e <45 kg.
La sicurezza di ziprasidone è stata valutata in 267 pazienti pediatrici (età 10-17 anni) arruolati in studi clinici con dosi multiple sulla mania bipolare; un totale di 82 pazienti pediatrici con Disturbo Bipolare di tipo I sono stati trattati con ziprasidone orale per almeno 180 giorni.
Nell’ambito di uno studio di 4 settimane su pazienti pediatrici (10-17 anni) affetti da mania bipolare, non sono state osservate differenze tra i pazienti trattati con ziprasidone e quelli del gruppo placebo, nella variazione media rispetto al basale dei seguenti parametri: peso corporeo, livelli di glucosio a digiuno, colesterolo totale, colesterolo LDL o trigliceridi.
Non sono stati condotti studi clinici a lungo termine in doppio cieco per valutare l’efficacia e la tollerabilità di ziprasidone nei bambini e negli adolescenti.
Non sono stati condotti studi clinici a lungo termine per valutare l’efficacia di ziprasidone nella prevenzione delle ricadute di sintomi maniaco-depressivi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di dosi multiple di ziprasidone assunto con il cibo, le concentrazioni di picco sieriche si raggiungono generalmente entro 6-8 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta di una dose da 20 mg somministrata con il cibo è pari al 60%. Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che la biodisponibilità di ziprasidone aumenta fino al 100% in presenza di cibo. Pertanto, si raccomanda che ziprasidone venga assunto con il cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 1,1 l/kg. Ziprasidone si lega alle proteine sieriche per oltre il 99%.
Biotrasformazione ed eliminazione
L’emivita media terminale di ziprasidone dopo somministrazione orale è pari a 6,6 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto nell’arco di 1-3 giorni. La clearance media di ziprasidone somministrato per via endovenosa è di 5 ml/min/kg. Circa il 20% della dose viene escreta nelle urine e circa il 66% viene eliminato nelle feci.
Ziprasidone presenta una cinetica lineare in rapporto all’intervallo posologico terapeutico di 40- 80 mg somministrati due volte al giorno con il cibo.
Ziprasidone viene ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale e solo una piccola percentuale viene escreta nelle urine (<1%) o nelle feci (<4%) sotto forma di ziprasidone immodificato. Ziprasidone viene eliminato principalmente attraverso tre ipotizzate vie metaboliche che portano alla formazione di quattro principali metaboliti in circolo: benzisotiazol-piperazina (BITP) sulfossido, BITP sulfone, ziprasidone sulfossido e S-metil- diidroziprasidone. Ziprasidone immodificato rappresenta circa il 44% della concentrazione sierica totale correlata al farmaco.
Uno studio in vivo suggerisce che la conversione in S-metil diidroziprasidone rappresenta la principale via metabolica dello ziprasidone. Gli studi in vitro indicano che questo metabolita si forma attraverso la riduzione catalizzata dalla aldeide ossidasi, con conseguente S-metilazione. È anche coinvolto il metabolismo ossidativo, principalmente attraverso il CYP3A4, con il potenziale contributo del CYP1A2.
Quando testati in vitro, ziprasidone e i metaboliti S-metil-diidroziprasidone e ziprasidone sulfossido presentano alcune proprietà comuni che possono portare ad ipotizzare un prolungamento dell’intervallo QTc. Il metabolita S-metil-diidroziprasidone viene eliminato principalmente nelle feci attraverso l’escrezione biliare, con un contributo minimo del metabolismo catalizzato dal CYP3A4. Lo ziprasidone sulfossido viene eliminato attraverso l’escrezione renale e mediante il metabolismo secondario catalizzato dal CYP3A4.
Popolazioni particolari Lo screening farmacocinetico dei pazienti non ha rilevato alcuna differenza farmacocinetica significativa tra fumatori e non fumatori.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di ziprasidone tra soggetti di diversa età o sesso. La farmacocinetica di ziprasidone nei pazienti pediatrici di età 10-17 anni è stata simile a quella rilevata nei pazienti adulti dopo correzione delle differenze del peso corporeo.
In accordo al fatto che la clearance renale contribuisce in maniera esigua alla clearance totale, non è stato osservato un aumento dell’esposizione a ziprasidone quando somministrato in soggetti con diversi gradi di funzionalità renale. L’esposizione in soggetti con compromissione lieve (clearance della creatinina 30-60 ml/min), moderata (clearance della creatinina 10-29 ml/min) e grave (tale da richiedere l’emodialisi) è stata pari al 146%, 87% e 75% di quella
rilevata in soggetti sani (clearance della creatinina > 70 ml/min) a seguito di somministrazione orale di 20 mg b.i.d. per sette giorni. Non è noto se le concentrazioni sieriche dei metaboliti aumentino in questi pazienti.
Nei pazienti con compromissione epatica lieve-moderata (Punteggio Child-Pugh A o B) causata da cirrosi, è stato riscontrato un incremento del 30% delle concentrazioni sieriche dopo somministrazione orale ed un prolungamento di circa 2 ore dell’emivita terminale rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani. Non si conosce l’effetto della malattia epatica sulle concentrazioni sieriche dei metaboliti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici di sicurezza non hanno messo in evidenza particolari rischi per l’uomo come dimostrato dagli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale carcinogeno. Negli studi sulla riproduzione condotti in ratti e conigli, la somministrazione di ziprasidone non ha mostrato evidenze di teratogenicità. Gli eventi avversi a carico della fertilità e la riduzione del peso corporeo dei piccoli sono stati osservati con dosi che causano tossicità materna, come ad esempio una riduzione dell’aumento di peso. L’aumento della mortalità perinatale e la riduzione dello sviluppo funzionale della prole si sono verificati in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche materne ritenute simili per estrapolazione alle massime concentrazioni raggiunte nell’uomo con l’impiego di dosi terapeutiche.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto delle capsule Polacrilin potassio Lattosio monoidrato Povidone
Magnesio stearato.
Guscio della capsula 20 mg, 40 mg, 80 mg
Brilliant Blue FCF (E133) Titanio biossido (E171) Gelatina
60 mg
Titanio biossido (E171) Gelatina
Inchiostro da stampa Trattato con Gomma lacca Propilen-glicole
Ferro ossido rosso (E172) Idrossido di potassio.
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister.
Ziprasidone Mylan Generics capsule rigide in blister in OPA/pellicola di Alluminio/PVC con 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 o 180 capsule; e in blister perforato per dose unitaria in OPA/pellicola di Alluminio/PVC in confezioni da 14xl e 56xl capsule.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A.
Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
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AIC n. 041439124/M – "40 Mg Capsule Rigide" 10 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc AIC n. 041439136/M – "40 Mg Capsule Rigide" 14 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc AIC n. 041439148/M – "40 Mg Capsule Rigide" 20 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc AIC n. 041439151/M – "40 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc AIC n. 041439163/M – "40 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc AIC n. 041439175/M – "40 Mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc AIC n. 041439187/M – "40 Mg Capsule Rigide" 56 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc AIC n. 041439199/M – "40 Mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc
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AIC n. 041439504 /M – "40 Mg Capsule Rigide" 56xl Capsule In Blister Opa/Al/Pvc Perforato Dose UnitariaAIC n. 041439237/M – "60 Mg Capsule Rigide" 10 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc
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AIC n. 041439478 /M – "60 Mg Capsule Rigide" 14xl Capsule In Blister Opa/Al/Pvc Perforato Dose Unitaria
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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Marzo 2013
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-