Zopya 75 Mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Zopya 75 Mg: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Indice
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Zopya 75 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come
cloridrato).
Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film contiene 13 mg di olio di
ricino idrogenato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film rosa,
rotonda e leggermente convessa.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di
origine aterotrombotica in:
Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di
35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia
obliterante periferica comprovata.
Per ulteriori informazioni vedere il paragrafo 5.1.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
- Adulti ed anziani Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera
singola di 75 mg durante o lontano dai pasti.
- Pazienti pediatrici La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel nei
bambini e negli adolescenti non sono ancora state stabilite.
- Insufficienza renale L’esperienza terapeutica in pazienti con
insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).
- Insufficienza epatica L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata
disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata
(vedere paragrafo 4.4).
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Insufficienza epatica grave.
- Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera
peptica o di emorragia intracranica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo
ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami
appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta che si
presentano sintomi clinici che indicano l’insorgere di sanguinamento durante
il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri antiaggreganti
piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che
possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma,
intervento chirurgico o altre condizioni patologiche e nei pazienti in
trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci
antinfiammatori non steroidei compresi gli inibitori della COX-2. I pazienti
devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di
sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le
prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o
interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e
anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento
dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).
Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale
un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente sconsigliabile, occorre
interrompere l’uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima di
essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un
nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in
trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va
usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica
(particolarmente gastrointestinali e intraoculari).
I pazienti devono essere informati che l’uso di clopidogrel (da solo o in
associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che
devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata)
che si possa manifestare.
Molto raramente, in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve
esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa
è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica
associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è una
condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa
la plasmaferesi.
Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato durante i
primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.
L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con
insufficienza renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi
pazienti (vedere paragrafo 4.2).
L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con moderata
disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve
quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi
di stomaco e diarrea.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e
anticoagulanti orali non è consigliata in quanto può aumentare l’intensità dei
sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con
cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in
seguito a trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche e che
ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere
paragrafo 4.4).
Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l’inibizione, mediata da
clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta, clopidogrel però
potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene.
Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per
un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di
sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è
possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di
sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela
(vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati
insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).
Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a
somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della
dose di eparina nè è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione.
La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto
sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra
clopidogrel e eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento
del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato
con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di
clopidogrel, agenti trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparina è
stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L’incidenza di
sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando
farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere
paragrafo 4.8).
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS): in uno studio clinico condotto
su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene
ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia
per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta
chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con
tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi
gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere
paragrafo 4.4).
Altre terapie concomitanti: sono stati condotti altri studi clinici con
clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di
tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non sono state osservate interazioni
cliniche farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con
atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l’attività
farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla
somministrazione contemporanea di fenobarbital, cimetidina o estrogeni.
La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata
dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non
alteravano l’assorbimento di clopidogrel. I dati provenienti da studi su
microsomi epatici umani hanno evidenziato che il metabolita carbossilico acido
di clopidogrel potrebbe inibire l’attività del Citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe
potenzialmente portare ad un aumento dei livelli plasmatici di farmaci quali la
fenitoina, la tolbutamide e i FANS, che sono metabolizzati dal Citocromo P450
2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono
essere somministrati con sicurezza contemporaneamente a clopidogrel.
Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con
farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni
farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia
aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con
clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta
bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti,
vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci
antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di
interazioni negative clinicamente significative.
04.6 Gravidanza e allattamento
Poichè non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a
clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare
clopidogrel durante la gravidanza.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su
gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere
paragrafo 5.3).
Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali
hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura
precauzionale, non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con
Zopya.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare
veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 42.000 pazienti che
hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 9.000 trattati per 1 anno o
più. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE,
CURE, CLARITY e COMMIT sono discusse di seguito. Nello studio CAPRIE,
clopidogrel alla dose di 75 mg/die, è risultato nel complesso, comparabile a
ASA 325 mg/die indipendentemente dall’età, sesso e razza dei pazienti. In
aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate
spontaneamente reazioni avverse.
Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi
clinici che nell’esperienza post-marketing, in cui è stato principalmente
riportato durante il primo mese di trattamento.
Nello studio CAPRIE sia nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli
trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata
del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata 1,4% per clopidogrel e 1,6% per
ASA.
Nello studio CURE, l’incidenza di sanguinamenti maggiori per clopidogrel +
ASA è risultata correlata al dosaggio di ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%;
>200 mg: 4,9%) così come quella per placebo + ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg:
2,3%; >200 mg: 4,0%). Il rischio di sanguinamento (con rischio per la vita,
maggiore, minore o di altro tipo) diminuiva durante lo svolgimento dello studio:
0-1 mese (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesi (clopidogrel: 4,5%;
placebo: 2,3%), 36 mesi (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 mesi
(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesi (clopidogrel: 1,9%; placebo:
1,0%). Non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel +
ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che
hanno interrotto la terapia per più di 5 giorni prima dell’intervento (4,4%
clopidogrel + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Nei pazienti invece che sono rimasti
in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza è stata
del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA.
Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti
nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA (17,4%) rispetto al gruppo placebo +
ASA (12,9%). L’incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata simile nei gruppi
(1,3% verso 1,1% per il gruppo clopidogrel + ASA ed il gruppo placebo + ASA,
rispettivamente). Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti
definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia
fibrinolitica o eparinica.
Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non
cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due gruppi
(0,6% verso 0,5% rispettivamente nei gruppi clopidogrel + ASA e placebo + ASA).
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate
spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è
definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune(≥1/100, <1/10); non comune
(≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono
riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per Sistemi e Organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia | Neutropenia, inclusa neutropenia grave | Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi,trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia |
|
| Disturbi del sistema immunitario | Malattia da siero, reazioni anafilattoidi | |||
| Disturbi psichiatrici | Allucinazioni, confusione | |||
| Patologie del sistema nervoso | Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiro |
Alterazioni del gusto | ||
| Patologie dell’occhio | Sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico) | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | |||
| Patologie vascolari | Ematoma | Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale. |
||
| Patologie gastrointestinali | Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia | Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza |
Emorragia retroperitoneale | Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite |
| Patologie epatobiliari | Insufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalità epatica anormale | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Contusioni | Rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora) | Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, rash eritematoso, orticaria, eczema, lichen planus. |
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Sanguinamento muscoloscheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia | |||
| Patologie renali e urinarie | Ematuria | Glomerulonefrite, aumento della creatininemia. | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sanguinamento in sede di iniezione | Febbre | ||
| Esami diagnostici | Aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione delle piastrine |
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo
di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si
osservino dei sanguinamenti, si dovrà prendere in considerazione una
appropriata terapia. Non sono noti antidoti all’attività farmacologica di
clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento
del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli
effetti di clopidogrel.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiaggreganti piastrinici, esclusa eparina,
codice ATC: B01AC-04.
Clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’adenosina-difosfato (ADP)
al suo recettore piastrinico, e di conseguenza inibisce l’attivazione del
complesso GPIIb-IIIa mediata dall’ADP, pertanto l’aggregazione piastrinica
risulta inibita. E` necessaria la biotrasformazione di clopidogrel per indurre
l’inibizione dell’aggregazione piastrinica. Clopidogrel inibisce anche
l’aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti bloccando l’amplificazione
dell’attivazione piastrinica esercitata dal rilascio di ADP. Clopidogrel agisce
modificando irreversibilmente il recettore piastrinico per l’ADP. Di
conseguenza, le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto
della loro vita ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene ad una
velocità proporzionale al ricambio piastrinico.
Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell’
aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; l’inibizione aumenta
progressivamente e raggiunge lo steady state tra il terzo ed il settimo giorno.
Il livello medio di inibizione osservato allo steady-state con una dose di 75 mg
al giorno era compreso tra 40-60%. L’aggregazione piastrinica ed il tempo di
sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5
giorni dall’interruzione del trattamento.
La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 4 studi in
doppio-cieco che hanno coinvolto più di 80.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di
confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT di confronto
tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed
altre terapie standard.
Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante
periferica comprovata
Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi
manifestatasi con recente infarto miocardico (<35 giorni), recente ictus
ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica
comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati per il trattamento con
clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l
a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è
stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico
acuto.
Clopidogrel ha ridotto significativamente l’incidenza di nuovi eventi
ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte
vascolare) rispetto ad ASA. Nell’analisi "intention to treat", 939 eventi sono
stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del
rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che
corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori
pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici.
L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato
nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).
Nell’analisi del sottogruppo eseguita per patologia qualificante (infarto
miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica AOP) il
beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività
statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante
periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico)
(RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente
diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da -5,7 a 18,7
[p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente
infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non
statisticamente diverso da ASA (RRR = -4,0%; IC: da -22,5 a 11,7 [p=0,639]).
Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di
clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei
pazienti di età ≤75 anni.
Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia
nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del
rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano
dovute al caso.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo dosi orali ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente
assorbito. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche del farmaco come tale sono
molto basse e al di sotto del limite quantificabile (0,00025 mg/l) oltre le
due ore dopo la somministrazione. L’assorbimento è almeno del 50% sulla base
dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.
Clopidogrel è metabolizzato principalmente dal fegato ed il suo maggior
metabolita inattivo è il derivato carbossilico acido che rappresenta circa 1’85%
del prodotto circolante nel plasma. Il picco plasmatico di questo metabolita
(circa 3 mg/l dopo dosi orali ripetute di 75 mg) si manifesta circa un’ora dopo
la somministrazione.
Clopidogrel è un profarmaco. Il metabolita attivo, un derivato tiolico, è
formato dall’ossidazione di clopidogrel in 2-oxo-clopidogrel e successiva
idrolisi. Il passaggio ossidativo è regolato principalmente dagli isoenzimi 2B6
e 3A4 del Citocromo P450 e in misura inferiore dagli isoenzimi 1A1,1A2 e 2C19.
Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente
ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione
dell’aggregazione piastrinica. Questo metabolita non è stato rilevato nel
plasma.
La cinetica del principale metabolita circolante è lineare (le concentrazioni
plasmatiche aumentano in proporzione alla dose) nell’intervallo di dosi 50-150
mg di clopidogrel.
In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita si legano in modo
reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il
legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.
Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50%
viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla
somministrazione. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante
è di 8 ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.
Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel i livelli
plasmatici del principale metabolita circolante sono più bassi in soggetti con
grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) rispetto
a soggetti con moderata disfunzione (clearance della creatinina da 30 a 60
ml/min) e ai livelli plasmatici osservati in altri studi condotti in volontari
sani. Sebbene l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP fosse
più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, il prolungamento del tempo
di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano
ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata
buona in tutti i pazienti.
La farmacocinetica e la farmacodinamica di clopidogrel sono state valutate in
uno studio di dose singola e ripetuta sia in soggetti sani che in pazienti con
cirrosi (classe Child-Pugh A o B). La dose giornaliera di 75 mg per 10 giorni di
clopidogrel è risultata sicura e ben tollerata. Il Cmax di clopidogrel nei
pazienti cirrotici, tanto dopo dose singola che allo steady state, è stato di
molte volte più elevato rispetto a quello nei soggetti normali. Tuttavia, sia i
livelli plasmatici del principale metabolita circolante sia l’effetto di
clopidogrel sulla aggregazione piastrinica indotta da ADP e sul tempo di
sanguinamento sono risultati paragonabili in questi gruppi.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la
modificazione dei parametri epatici è stato l’effetto più frequentemente
osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose
clinica corrispondente di 75 mg/die, somministrata nell’uomo, ed era
conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Non è stato
osservato nessun effetto sugli enzimi metabolici epatici in pazienti che hanno
ricevuto clopidogrel alle dosi terapeutiche. A dosi molto elevate, nel ratto e
nel babbuino è stata riportata una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti,
erosioni gastriche e/o vomito).
Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a
somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104
settimane, fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte
l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).
Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in
vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.
Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e
femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno ne nel ratto ne nel coniglio.
Quando somministrato in ratti che allattavano, clopidogrel ha causato un leggero
ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con
clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i
suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso
un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo:
Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone (tipo A)
Macrogol 6000 Olio di ricino idrogenato
Rivestimento:
Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro rosso(E172) Talco
Glicole propilenico
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla
luce e dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in OPA/Al/PVC -Al contenenti 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 e 100
compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano
commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione