Crestor

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  (Fonte: A.I.FA.)

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Scheda Tecnica del Farmaco

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Ultimo aggiornamento pagina: 05/08/2017

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Crestor  28 Cpr Riv 40 mg   (Rosuvastatina Sale Di Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info:Prontuario terapeutico regionale, A carico del cittadino nei bambini e adolescenti fino a 17 anni ATC:C10AA07 AIC:035885351 Prezzo:43,09 Ditta: Astrazeneca Spa

 

Crestor  28 Cpr Riv 20 mg   (Rosuvastatina Sale Di Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info:A carico del cittadino nei bambini e adolescenti fino a 17 anni, Prontuario terapeutico regionale ATC:C10AA07 AIC:035885209 Prezzo:41,36 Ditta: Astrazeneca Spa

 

Crestor  28 Cpr Riv 10 mg   (Rosuvastatina Sale Di Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info:A carico del cittadino nei bambini e adolescenti fino a 17 anni, Prontuario terapeutico regionale ATC:C10AA07 AIC:035885058 Prezzo:27,35 Ditta: Astrazeneca Spa

 

Crestor  28 Cpr Riv 5 mg   (Rosuvastatina Sale Di Calcio)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info:Prontuario terapeutico regionale, A carico del cittadino nei bambini e adolescenti fino a 17 anni ATC:C10AA07 AIC:035885502 Prezzo:22,49 Ditta: Astrazeneca Spa

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual'è il nome commerciale di Crestor?

Crestor 5 mg compresse rivestite con film. Crestor 10 mg compresse rivestite con film. Crestor 20 mg compresse rivestite con film. Crestor 40 mg compresse rivestite con film.


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Crestor?

Crestor 5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa contiene 94,88 mg di lattosio monoidrato.

Crestor 10 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa contiene 91,3 mg di lattosio monoidrato.

Crestor 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa contiene 182,6 mg di lattosio monoidrato.

Crestor 40 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa contiene 168,32 mg di lattosio monoidrato.

Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Crestor?

Crestor 5 mg compresse rivestite con film

Compressa, di forma rotonda, di colore giallo, marcata con "ZD4522" e "5" su un lato e liscia sull�altro lato.

Crestor 10 mg compresse rivestite con film

Compressa di forma rotonda, di colore rosa, marcata con "ZD4522" e "10" su un lato e liscia sull�altro lato.

Crestor 20 mg compresse rivestite con film

Compressa di forma rotonda, di colore rosa, marcata con "ZD4522" e "20" su un lato e liscia sull�altro lato.

Crestor 40 mg compresse rivestite con film

Compressa di forma ovale, di colore rosa, marcata con "ZD4522" e "40" su un lato e liscia sull�altro lato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Crestor? Per quali malattie si prende Crestor?

Trattamento dell�ipercolesterolemia

Adulti, adolescenti e bambini di 6 anni di et� e pi� grandi con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l�ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest�ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata.

Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Crestor? qual'è il dosaggio raccomandato di Crestor? Quando va preso nella giornata Crestor

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso.

Crestor pu� essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Trattamento dell�ipercolesterolemia

La dose iniziale raccomandata � di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, cos� come il rischio di potenziali reazioni avverse (ved� sotto). Se necessario, un aggiustamento al dosaggio superiore pu� essere effettuato dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Alla luce dell�aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi pi� basse (vedere paragrafo 4.8), il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg.

Prevenzioni degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata � stata di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

L�uso pediatrico deve essere seguito esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di et� compresa tra 6 e 17 anni di et� (stadio di Tanner < II � V)

Nei bambini e negli adolescenti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote la dose iniziale abituale � di 5 mg al giorno.

Nei bambini da 6 a 9 anni di et� con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l'intervallo di dose abituale � compreso fra 5 e 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l�efficacia di dosi superiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione.

Nei bambini da 10 a 17 anni di et� con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l'intervallo di dose abituale � compreso fra 5 e 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l�efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione.

L�aggiustamento del dosaggio deve essere effettuato in base alla risposta individuale e alla tollerabilit� dei pazienti pediatrici, come previsto dalle raccomandazioni per i trattamenti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; tale dieta deve essere proseguita durante l�assunzione di rosuvastatina.

L'esperienza nei bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote � limitata ad un piccolo numero di bambini di et� compresa tra 8 e 17 anni.

Le compresse da 40 mg non sono adatte per l�uso in pazienti pediatrici. Bambini di et� inferiore ai 6 anni

La sicurezza e l�efficacia dell�uso nei bambini di et� inferiore ai 6 anni non sono

state studiate. Pertanto Crestor non � raccomandato per l�uso nei bambini di et� inferiore a 6 anni.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti con et� superiore ai 70 anni, la dose iniziale raccomandata � di 5 mg (vedere paragrafo 4.4).

Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell�et�.

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Non � necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalit� renale lieve o moderata.

Nei pazienti con compromissione della funzionalit� renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata � di 5 mg. La dose da 40 mg � controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata.

L�uso di Crestor in pazienti con compromissione della funzionalit� renale grave � controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2).

Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalit� epatica

In soggetti con punteggio Child-Pugh ? 7 non � stata osservata un�aumentata

esposizione sistemica alla rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalit� renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi � esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. Crestor � controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Etnia

Un�aumentata esposizione sistemica � stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafo 4.3, paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). In questi pazienti la dose iniziale raccomandata � di 5 mg.

La dose da 40 mg � controindicata nei pazienti asiatici.

Polimorfismi genetici

� noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, � raccomandata una dose giornaliera pi� bassa di Crestor.

Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia � di 5 mg (vedere paragrafo 4.4).

La dose da 40 mg � controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Terapia concomitante

La rosuvastatina � un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando Crestor viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con Crestor. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Crestor � inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di Crestor devono essere considerati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Crestor?

Crestor � controindicato:

in pazienti con ipersensibilit� alla rosuvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalit� (ULN);

in pazienti con grave compromissione della funzionalit� renale (clearance della creatinina <30 ml/min);

in pazienti con miopatia;

in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina;

durante la gravidanza e l�allattamento e nelle donne in et� fertile che non usano idonee misure contraccettive.

La dose da 40 mg � controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono:

compromissione della funzionalit� renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min);

ipotiroidismo;

storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

storia pregressa di tossicit� muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;

abuso di alcool;

condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco;

pazienti asiatici;

uso concomitante di fibrati; (vedere paragraf� 4.4, 4.5 e 5.2).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Crestor? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Crestor?

Effetti a carico del rene

In pazienti trattati con alte dosi di Crestor, in particolare con 40 mg, � stata osservata proteinuria, per lo pi� di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi � stata transitoria e intermittente. La proteinuria non � risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Nella fase di post-marketing, la frequenza degli eventi renali gravi � pi� elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalit� renale.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con Crestor, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l�uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si pu� escludere una interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell�uso di questa associazione.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase post-marketing, la frequenza di rabdomiolisi associata a Crestor � pi� elevata con la dose da 40 mg.

Dosaggio della creatinchinasi

Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attivit� fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che

possa confondere l�interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Crestor deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

compromissione della funzionalit� renale;

ipotiroidismo;

storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

storia pregressa di tossicit� muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;

abuso di alcool;

et� > 70 anni;

casi in cui si pu� verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragraf� 4.2, 4.5 e 5.2);

uso concomitante di fibrati.

In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed � raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono = 5xULN). La ripresa della terapia con Crestor o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalit�, utilizzando la dose pi� bassa e sotto stretto controllo medico.

Nei pazienti asintomatici non � necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno- mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L�IMNM � clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatin chinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.

La somministrazione contemporanea di Crestor ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell�acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si � registrato un aumento dell�incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil

aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Crestor e gemfibrozil non � raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l�uso combinato di Crestor con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L�uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati � controindicato (vedere paragraf� 4.5 e 4.8).

L�associazione con rosuvastatina e acido fusidico non � raccomandata. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione (vedere paragrafo 4.5).

Crestor non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate).

Effetti a carico del fegato

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Crestor deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantit� di alcool e/o hanno una storia di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalit� epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall�inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche � di oltre 3 volte il limite superiore di normalit�, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nella fase di post-marketing, la frequenza di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell�aumento delle transaminasi epatiche) � pi� elevata con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o da sindrome nefrosica, la patologia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Crestor.

Etnia

Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell�esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2).

Inibitori delle proteasi

� stato osservato un aumento dell�esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con diversi inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre valutare sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l'uso di Crestor nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi sia la possibilit� di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia la terapia con Crestor o se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L�uso concomitante con inibitori delle proteasi non � raccomandato a meno che la dose di Crestor non sia adeguata (vedere paragraf� 4.2 e 4.5).

Intolleranza al lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia interstiziale polmonare

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere Paragrafo 4.8). Questa si pu� manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui � appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, � superato dalla riduzione del rischio vascolare con l�uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata � stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L.

Popolazione pediatrica

La valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, dell�indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) e delle caratteristiche secondarie della maturazione sessuale secondo gli stadi di Tanner nella popolazione pediatrica di et� compresa tra 6 e 17 anni trattata con rosuvastatina � limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull�indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico condotto in bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati pi� frequentemente incrementi di creatinchinasi (CK) > 10 volte il limite superiore di normalit� e sintomi muscolari in seguito ad esercizio fisico o aumento dell�attivit� fisica rispetto a quanto riportato nelle sperimentazioni cliniche sugli adulti (vedere paragrafo 4.8).


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Crestor? Quali alimenti possono interferire con Crestor?

Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla rosuvastatina

Inibitori dei trasportatori proteici: Rosuvastatina è un substrato per determinati trasportatori proteici inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Crestor con medicinali che sono inibitori di questi trasportatori proteici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con Crestor e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). Crestor è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di Crestor e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l'esatto meccanismo dell'interazione, l'uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l'esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) è stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell'AUC e della Cmax di rosuvastatina allo steady-state. L'uso concomitante di Crestor e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di Crestor sulla base dell'aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l'uso concomitante di Crestor e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a lg/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L'uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.

Ezetimibe: l'uso concomitante di Crestor 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell'AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Un'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra Crestor ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di Crestor e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Crestor. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

Eritromicina: l'uso concomitante di Crestor e di eritromicina ha causato una diminuzione dell'AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax del 30%. Tale interazione può essere causata dall'aumento della motilità intestinale provocata dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450: I risultati degli studi condotti in vitroin vivo dimostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450.

Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare contemporaneamente Crestor con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione alla rosuvastatina, le dosi di Crestor devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di Crestor da 5 mg se il previsto aumento dell'esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di Crestor deve essere adeguata in modo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di Crestor assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di Crestor con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose da 10 mg di Crestor con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull'esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati
Regime posologico di interazione farmacologica Regime posologico di rosuvastatina Modifica dell'AUC2di rosuvastatina
Ciclosporina 75 mg BID fino a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD, 10 giorni 7,1-volte↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni 10 mg, dose singola 3,1- volte ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni 10 mg, dose singola 2,8- volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni 20 mg OD, 7 giorni 2,1- volte ↑
Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg alle 24 ore 20 mg, dose singola 2 - volte ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1,9- volte ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,6- volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1,5- volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, dose singola 1,4- volte ↑
Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4- volte ↑
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,4- volte ↑**
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1,2- volte ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni 10 mg, dose singola
Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni
Silimarina 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, dose singola
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, dose singola
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, dose singola
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47% ↓
2I dati riportati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati riportati come modifica % rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola.
L'aumento è indicato come "↑"nessuna modifica come↔", la diminuzione come "↓".
**Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di Crestor, la tabella mostra il rapporto più significativo
OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

Effetto di rosuvastatina sulla co-somministrazione di altri medicinali

Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di Crestor in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di Crestor può comportare una diminuzione dell'INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l'uso contemporaneo di Crestor e di contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil estradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente Crestor e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Altri farmaci:

Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.

Acido Fusidico: Non sono stati condotti studi di interazione fra rosuvastatina e acido fusidico. Come per altre statine, eventi muscolari rilevanti, inclusa rabdomiolisi sono state riportate nell'esperienza post-marketing con rosuvastatina e acido fusidico somministrati contemporaneamente.

Pertanto, l'associazione tra rosuvastatina e acido fusidico non è raccomandata. Se del caso, è raccomandata la sospensione temporanea del trattamento con rosuvastatina. Se inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Popolazione pediatrica: Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. L'entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Crestor si può prendere in gravidanza? Crestor si può prendere durante l'allattamento?

Crestor � controindicato durante la gravidanza e l�allattamento.

Le donne in et� fertile devono adottare idonee misure contraccettive.

Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall�inibizione dell�HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull�animale hanno fornito prove di limitata tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con Crestor risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Rosuvastatina � escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull�escrezione del farmaco nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Crestor? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Crestor?

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli o sull�uso di macchinari per Crestor. Considerate le sue propriet� farmacodinamiche, � improbabile che Crestor abbia effetti su tale capacit�. Tuttavia si deve considerare che durante il trattamento si possono verificare capogiri quando si guida o si utilizzano macchinari.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Crestor? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Crestor?

Le reazioni avverse segnalate con Crestor sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con Crestor ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La seguente tabella riporta il profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina, sulla base dei dati provenienti da studi clinici e da un'ampia esperienza post-marketing. Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC).

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing

Classificazione per organi e sistemi (SOC) Comune Non comune Raro Molto raro Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema.
Patologie endocrine Diabete mellito¹
Disturbi psichiatrici Depressione
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Polineuropatia Perdita di memoria Neuropatia periferica Disturbi del sonno (compresi insonnia e incubi)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea
Patologie gastrointestinali Stipsi Nausea Dolore addominale Pancreatite Diarrea
Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi epatiche Ittero Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Eruzione cutanea Orticaria Sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Miopatia (compresa miosite) Rabdomiolisi Artralgia Patologie dei tendini, a volte complicate da rottura Miopatia necrotizzante immuno-mediata
Patologie renali e urinarie Ematuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Edema
1 La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con Crestor è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell'1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall'analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall'esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con Crestor e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con Crestor, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.

Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:

disfunzioni sessuali

casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell'aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg.

Popolazione pediatrica: Incrementi di creatinchinasi > 10 volte il limite superiore di normalità e sintomi muscolari in seguito ad attività fisica o aumento dell'attività fisica sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane condotto in bambini ed adolescenti rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4).Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Crestor? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Crestor?

Non � disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In tale evenienza, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalit� epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L�emodialisi non � ritenuta essere di utilit�.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Crestor? Qual'è il meccanismo di azione di Crestor?

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della HMG-CoA reduttasi

Codice ATC: C10A A07

Meccanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l'organo bersaglio per l'abbassamento del colesterolo.

Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL ed LDL.

Effetti farmacodinamici

Crestor riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l'ApoA-I (vedere Tabella 3). Crestor inoltre diminuisce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e ApoB/ApoA-I.

Tabella 3 Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale)
Dose N LDL-C C-totale HDL-C TG non HDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

La risposta terapeutica a Crestor viene ottenuta entro 1 settimana dall'inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito.

Efficacia e sicurezza clinica

Crestor è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indifferentemente dalla razza, dal sesso o dall'età e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.

Negli studi di fase III, Crestor si è dimostrato efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di LDL-C pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell'European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l'80% dei pazienti trattati con Crestor 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di LDL-C indicati in tali linee guida (<3 mmol/l).

In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di Crestor da 20 fino a 80 mg secondo un disegno di titolazione forzata della dose.

Tutte le dosi hanno dimostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati dalle linee guida.

Dopo aumento della dose fino a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di terapia), il livello di LDL-C veniva ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di LDL-C (<3 mmol/l).

In uno studio in aperto con titolazione forzata della dose, è stata valutata la risposta al trattamento con Crestor alle dosi di 20-40 mg in 42 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di LDL-C è stata pari al 22%.

In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, Crestor ha dimostrato avere un effetto additivo nell'abbassare i livelli di trigliceridi quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e nell'aumentare i livelli di HDL-C quando usato insieme con niacina (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico multi-centrico, in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR) 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di malattia coronarica (definiti con rischio di Framingham < 10% in 10 anni) con un livello di LDL-C di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL), ma con aterosclerosi subclinica (valutata attraverso l'Ispessimento dell'intima media della carotide (Carotid Intima Media Thickness - CIMT)) sono stati randomizzati a 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o a placebo per due anni. Rosuvastatina ha significativamente ritardato di 0,0145 mm/anno (95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001) la velocità di progressione del CIMT massimo nei 12 segmenti di arteria carotidea rispetto al placebo. Per la rosuvastatina la variazione rispetto al basale è stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno - non significativa), comparata a quella di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)), osservata per il placebo. La correlazione diretta tra la diminuzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari non è stata al momento dimostrata. La popolazione studiata nel METEOR è a basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione di riferimento di Crestor 40 mg.

La dose da 40 mg deve essere prescritta unicamente a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin" (JUPITER), l'effetto della rosuvastatina sull'insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori è stato valutato in 17.802 uomini (di età ≥ 50 anni) e donne (di età ≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo LDL si è ridotta del 45% (p<0,001) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo.

In un'analisi post-hoc di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con un punteggio per il rischio di Framingham > 20% (1558 soggetti) al baseline è stata osservata una riduzione significativa dell'endpoint combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto nel tasso di eventi per 1000 pazienti-anni è stato pari a 8,8. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,193). In un'analisi post-hoc di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio (9302 soggetti totali) con un punteggio di rischio SCORE ≥ 5% al baseline (estrapolato per includere i soggetti sopra i 65 anni) è stata osservata una riduzione significativa dell'endpoint combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,0003) nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto per il tasso di eventi era pari a 5,1 per 1000 paziente/anni. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076).

Nello studio JUPITER il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina ed il 6,2% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto l'assunzione del farmaco a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) e rash (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi più comuni con un tasso di incidenza superiore o uguale a quello del placebo sono stati i seguenti: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6% con placebo), nasofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), mal di schiena (7,6% con rosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo).

Popolazione pediatrica

In uno studio in doppio-cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine) seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina condotta in aperto per un periodo di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio di Tanner II-V, ragazze con menarca risalente ad almeno 1 anno prima) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto quotidianamente rosuvastatina alla dose di 5, 10 o 20 mg oppure placebo per un periodo di 12 settimane, e successivamente sono stati trattati tutti quotidianamente con rosuvastatina per 40 settimane. All'arruolamento nello studio, circa il 30% dei pazienti aveva un'età compresa tra 10 e 13 anni e approssimativamente il 17%, 18%, 40% e 25% rientrava rispettivamente negli stadi di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo LDL si è ridotto del 38,3%, 44,6% e 50,0% rispettivamente con le dosi di rosuvastatina da 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% del placebo.

Alla fine della fase in aperto di 40 settimane, con aggiustamento della dose fino al raggiungimento dell'obiettivo per un massimo di 20 mg al giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) aveva raggiunto il livello desiderato di colesterolo LDL, inferiore a 2,8 mmol/l.

Dopo 52 settimane di studio, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sul peso corporeo, sull'indice di massa corporea o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Il disegno di questo studio (n=176) non prevedeva il confronto degli eventi avversi rari.

Rosuvastatina è stata valutata in uno studio clinico in aperto, della durata di due anni, di titolazione della dose in funzione dell'obiettivo, condotto in 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa fra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64) la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 10 mg una volta al giorno e per i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134) la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media percentuale LS dal valore basale di colesterolo LDL è stata di -43% (livello basale: 236 mg/dL, mese 24: 133 mg/dL). Per ogni fascia di età, le riduzioni medie percentuali LS dai valori basali di colesterolo LDL sono state di -43% (livello basale: 234 mg/dL, mese 24: 124 mg/dL), di -45% (livello basale: 234 mg/dL, mese 24: 124 mg/dL), e di -35% (livello basale: 241 mg/dL, mese 24: 153 mg/dL) nei gruppi di età dai 6 a <10, da 10 a <14, e da 14 a <18, rispettivamente.

Rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg ha inoltre portato a cambiamenti medi statisticamente significativi rispetto al basale per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo HDL, colesterolo totale (TC), colesterolo non-HDL, colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, trigliceridi/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte del profilo lipidico e si è mantenuto durante i due anni.

Nessun effetto sulla crescita, peso, BMI o maturazione sessuale è stata rilevata dopo 24 mesi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista), e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Crestor? Per quanto tempo rimane nell'organismo Crestor? In quanto tempo Crestor viene eliminato dall'organismo?

Assorbimento: la massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilit� assoluta � di circa il 20%.

Distribuzione: rosuvastatina � ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell�LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina � di circa

134 L. Circa il 90% di rosuvastatina � legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all�albumina.

Metabolismo: rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo (in vitro) su epatociti umani indicano che rosuvastatina non � un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto � il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore.

I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil � di circa il 50% meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica � considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina � responsabile per pi� del 90% dell�attivit� di inibizione dell�HMG-CoA reduttasi circolante.

Escrezione: rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L�emivita � di circa 19 ore e non si modifica con l�aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica � di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore � importante per l�eliminazione epatica di rosuvastatina.

Linearit�: l�esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.

Popolazioni speciali

Et� e sesso: non � stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell�et� o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote � risultata simile a quella dei volontari adulti (vedere "Popolaz�one ped�atr�ca" p�� avant� nel testo).

Etnia: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici- indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un�analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri.

Insufficienza renale: in uno studio condotto in soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalit� renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave compromissione della funzionalit� renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si � riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalit� epatica, non � stata rilevata alcuna evidenza di un�aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh < 7; in due soggetti affetti da epatopatia molto grave (punteggio Child-Pugh di 8 e 9) � stato riscontrato un aumento dell�esposizione a rosuvastatina di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh pi� bassi. Non vi � esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.

Polimorfismi genetici: L�assorbimento epatico degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge i trasportatori proteici OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) vi � il rischio di un aumento dell�esposizione alla rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non � stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che risultano avere questi tipi di polimorfismi, � raccomandata una dose giornaliera pi� bassa di Crestor.

Popolazione pediatrica: Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di et� fra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di

214 pazienti) ha dimostrato che l�esposizione nei pazienti pediatrici � comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L�esposizione a rosuvastatina � stata prevedibile rispetto al dosaggio e al tempo durante un periodo di due anni.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Crestor è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicit�, potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull�hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicit� a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell�azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta � stata osservata tossicit� testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi pi� alti.

La tossicit� riproduttiva � stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Crestor? Crestor contiene lattosio o glutine?

Nucleo della compressa

lattosio monoidrato

cellulosa microcristallina calcio fosfato crospovidone

magnesio stearato. Rivestimento della compressa lattosio monoidrato

ipromellosa triacetina

titanio diossido (E171)

ferro ossido, giallo (E172) (5 mg compresse)

ferro ossido, rosso (E172) (10 mg, 20 mg e 40 mg compresse)


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Crestor può essere mischiato ad altri farmaci?

Non pertinente


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Crestor?

3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Crestor va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Crestor entro quanto tempo va consumato?

Blister: conservare a temperatura inferiore a 30�C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall�umidit�.

Contenitori in polietilene ad alta densit�: conservare a temperatura inferiore a 30�C. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall�umidit�.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Crestor?

5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg:

Confezioni: blister alluminio/alluminio da 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60,

84, 98 e 100 compresse.

Contenitori in polietilene ad alta densit� (HDPE) da 30 e 100 compresse.

E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Crestor? Dopo averlo aperto, come conservo Crestor? Come va smaltito Crestor correttamente?

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Crestor?

AstraZeneca S.p.A. Palazzo Volta

Via F. Sforza Basiglio (MI)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Crestor?

035885464 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885476 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885488 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885490 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885502 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885514 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885526 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 42 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885538 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885540 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035883553 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885565 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885577 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885589 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885591 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

035885603 "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

035885019 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885021 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885033 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885045 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885058 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885060 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885072 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 42 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885084 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885096 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885108 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885110 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885122 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885134 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885146 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

035885159 "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

035885161 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885173 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885185 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885197 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885209 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885211 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885223 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 42 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885235 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885247 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885250 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885262 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885274 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885286 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885298 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

035885300 "20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

035885312 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885324 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885336 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885348 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885351 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885363 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885375 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 42 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885387 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 50 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885399 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885401 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885413 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885425 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885437 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

035885449 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

035885452 "40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Crestor? QUando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Crestor?

Data della prima autorizzazione: Gennaio 2004 Data del rinnovo pi� recente:


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Crestor?

08/01/2015


 

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