Ketoconazolo: effetti collaterali e controindicazioni
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio (Ketoconazolo) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Ketoconazole HRA è indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni.
Come tutti i farmaci, però, anche Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;
Ipersensibilità a qualsiasi antimicotico a base di imidazolo;
Epatopatia acuta o cronica e/o se i livelli degli enzimi epatici pre-trattamento sono superiori a 2 volte il limite superiore di normalità (vedere paragrafì 4.2 e 4.4);
Gravidanza (vedere paragrafo 4.6);
Allattamento (vedere paragrafo 4.6);
Prolungamento del QTc congenito o acquisito documentato;
Terapia concomitante con qualsiasi dei seguenti prodotti medicinali che possono interagire e causare reazioni avverse potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5):
eplerenone per l’aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione;
sostanze la cui concentrazione plasmatica può aumentare e che possono prolungare l’intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina;
dabigatran per l’aumento del rischio emorragico;
triazolam, midazolam orale e alprazolam per la capacità di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria;
alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) per l’aumento del rischio di ergotismo e altre reazioni avverse da vasospasmo gravi;
quetiapina per l’aumento del rischio di tossicità;
telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l’aumento del rischio di epatotossicità e di prolungamento dell’intervallo QT;
felodipina, nisoldipina per l’aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia;
colchicina in pazienti con insufficienza renale per l’aumento del rischio di reazioni avverse gravi;
o irinotecan per l’alterazione del metabolismo di questo prodotto medicinale;
everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l’incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali;
vardenafil in uomini di età superiore ai 75 anni per l’aumento del rischio di reazioni avverse;
paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l’aumento del rischio di reazioni avverse;
fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale;
tolvaptan usato per una malattia specifica chiamata “sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico”.
La lista sopra riportata non è un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con il ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali.
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: effetti collaterali
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti sono insufficienza surrenalica, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, prurito, eruzione cutanea e innalzamento degli enzimi epatici.
La reazione avversa più grave è l’epatotossicità, principalmente come tossicità epatocellulare acuta, ma può anche verificarsi un danno di tipo colestatico o un pattern di tossicità misto. ASAT, ALAT, gammaGT, bilirubina e fosfatasi alcalina devono essere monitorati a intervalli frequenti durante il trattamento (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La sicurezza del ketoconazolo è stata valutata in base alla letteratura pubblicata e all’uso del ketoconazolo come trattamento antimicotico.
Le reazioni avverse elencate di seguito nella tabella 2 sono classificate per classe sistemico-organica. Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (? 1/10), comune (da ? 1/100 a
< 1/10), non comune (da ? 1/1.000 a < 1/100), rara (da ? 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Incidenza di reazioni avverse e anomalie di laboratorio marcate riferite in letteratura in pazienti adulti e adolescenti
| Classe sistemico- organica | Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Non comune | Trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune |
Condizioni allergiche inclusi shock anafilattico, reazione anafilattoide e reazione anafilattica e angioedema |
| Patologie endocrine | Comune | Insufficienza surrenalica |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Non nota | Intolleranza all’alcool, anoressia, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici | Non nota | Insonnia, nervosismo |
| Patologie del sistema nervoso | Non comune Non nota |
Cefalea, capogiro, sonnolenza Aumento della pressione endocranica (papilledema, fontanella sporgente), parestesie |
| Patologie dell’occhio | Non nota | Fotofobia |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Non nota | Epistassi |
| Patologie gastrointestinali |
Comune Non nota |
Nausea, dolore addominale, vomito, diarrea Dispepsia, flatulenza, alterazione del colore della lingua, bocca secca, disgeusia |
| Patologie epatobiliari | Molto comune Rara |
Test di funzionalità epatica anormali Epatotossicità grave, inclusi ittero, epatite, necrosi epatica, cirrosi epatica, insufficienza epatica con casi che richiedono il trapianto o che portano al decesso |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Comune Non comune Non nota |
Prurito, eruzione cutanea Orticaria, alopecia Fotosensibilità, eritema multiforme, dermatite, eritema, xeroderma |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non nota | Mialgia, artralgia |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Non nota | Disturbi mestruali, azoospermia, disfunzione erettile, ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Non comune Molto rara Non nota |
Astenia Piressia Edema periferico, malessere, vampate di calore |
|---|---|---|
| Esami diagnostici | Molto comune Non comune Non nota |
Enzimi epatici aumentati Conta delle piastrine diminuita Riduzione transitoria delle concentrazioni di testosterone |
Descrizione di alcune reazioni avverse
Epatotossicità
L’epatotossicità grave causata dal trattamento con ketoconazolo è rara (1/15.000). È stato osservato prevalentemente un danno epatocellulare acuto, così come un danno di tipo colestatico o un pattern misto di tossicità. Sono stati riportati casi fatali, in particolare quando il trattamento è stato continuato nonostante l’innalzamento degli enzimi epatici. Sono stati osservati incrementi degli enzimi epatici (? 5N e > 5N) in
~13,5% e ~2,5% dei pazienti rispettivamente, verificatisi con maggiore frequenza nei primi 6 mesi di trattamento. I livelli degli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 2-12 settimane dopo una riduzione della dose o l’interruzione del ketoconazolo. L’epatotossicità non sembra essere dose-dipendente. Prima di considerare la terapia con ketoconazolo, bisogna tenere conto di tutti i potenziali fattori associati di epatotossicità e della eventuale rilevazione di livelli di enzimi epatici anormali prima dell’inizio del trattamento con ketoconazolo. Il ketoconazolo non deve essere somministrato quando gli enzimi epatici sono superiori a 2 volte il limite superiore della norma o in associazione con altri medicinali epatotossici. Il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere eseguito una volta alla settimana durante il primo mese di trattamento e in seguito con cadenza mensile per 6 mesi. Se si rileva un incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore della norma, deve essere eseguito un monitoraggio più rigoroso della funzionalità epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg. In caso di incremento dei livelli di enzimi epatici superiore a 3 volte il limite superiore della norma, ketoconazolo deve essere interrotto immediatamente e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di epatotossicità grave.
Insufficienza surrenalica
L’insufficienza surrenalica può verificarsi in pazienti che assumono ketoconazolo senza terapia sostitutiva dei corticosteroidi (regime con sola terapia soppressiva) o se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (per i pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). Monitorare e istruire i pazienti sui segni e sintomi associati all’ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatriemia o ipoglicemia). L’insufficienza surrenalica può essere rilevata con la valutazione clinica periodica e il monitoraggio periodico dei livelli di cortisolo plasmatico/sierico o salivare. In caso di insufficienza surrenalica, il trattamento con Ketoconazole HRA deve essere temporaneamente sospeso oppure ridotto di dose e, se necessario, si deve aggiungere una terapia sostitutiva dei corticosteroidi.
Popolazione pediatrica
La frequenza dell’epatotossicità potrebbe essere superiore negli adolescenti rispetto agli adulti. In letteratura, due dei 24 pazienti pediatrici trattati con ketoconazolo hanno sviluppato epatotossicità grave. Una ragazza di 14 anni trattata per malattia di Cushing con ketoconazolo 200 mg due volte al giorno ha presentato un mese più tardi ittero, febbre, anoressia, nausea e vomito. Il ketoconazolo è stato interrotto, ma le sue condizioni sono deteriorate rapidamente e la paziente è deceduta. Una ragazza di 17 anni è stata trattata con ketoconazolo 1.200 mg/die per un carcinoma surrenalico con metastasi epatiche e ha presentato funzionalità epatica alterata a 22 giorni. Dopo l’interruzione del ketoconazolo, gli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 3 settimane (paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato nell’Allegato V
.
Ketoconazolo Hra 200 mg cp uso orale blister pvc alluminio: avvertenze per l’uso
Monitoraggio della funzionalità epatica
Gli enzimi epatici devono essere monitorati in tutti i pazienti che ricevono ketoconazolo. A causa del rischio di epatotossicità grave, è necessario un rigoroso controllo dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Monitoraggio della funzionalità surrenalica
La funzionalità surrenalica deve essere monitorata ad intervalli regolari, dal momento che durante il trattamento può manifestarsi insufficienza surrenalica in condizioni di carenza relativa di cortisolo conseguente a una maggiore domanda di glucocorticoidi (ad es. in caso di stress, intervento chirurgico o infezione); e/o in caso di ipertrattamento con ketoconazolo (nei pazienti trattati con regime con sola terapia soppressiva); oppure se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è insufficiente (nei pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). I livelli di cortisolo sierico o plasmatico e/o salivare e/o di cortisolo libero urinario devono essere monitorati almeno entro una settimana dall’inizio del trattamento con ketoconazolo, e in seguito periodicamente. Una volta che i livelli di cortisolo libero urinario/sierico/plasmatico si sono normalizzati o sono prossimi al valore target ed è stata stabilita la dose efficace di ketoconazolo, il monitoraggio può essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.2 per l’adeguamento della dose ìn caso dì ìnsuffìcìenza surrenalìca).
Tutti i pazienti devono essere monitorati e informati dei segni e sintomi associati all’ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, perdita di peso, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia e/o ipoglicemia).
Se i sintomi clinici sono suggestivi di un’insufficienza surrenalica, si devono misurare i livelli di cortisolo e sospendere temporaneamente ketoconazolo o ridurne la dose e, se necessario, iniziare la terapia sostitutiva con corticosteroidi. Il trattamento con ketoconazolo può essere ripreso in seguito, a una dose inferiore (vedere paragrafo 4.2).
Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva
I pazienti trattati con un regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva devono essere istruiti ad adeguare la dose di terapia sostitutiva con glucocorticoidi in condizioni di stress (vedere paragrafo 4.2). Devono inoltre ricevere una scheda per le emergenze ed essere dotati di un set di glucocorticoidi di emergenza.
Monitoraggio dell’intervallo QTc
È consigliabile eseguire il monitoraggio degli effetti sull’intervallo QTc. Eseguire un ECG:
Prima dell’inizio della terapia con ketoconazolo
Entro una settimana dall’inizio del trattamento
In seguito, quando clinicamente indicato.
In caso di somministrazione concomitante di un medicinale noto per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5), si raccomanda il monitoraggio ECG.
Contraccezione
Le donne devono ricevere informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono come minima precauzione utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).
Diminuzione dell’acidità gastrica
La diminuzione dell’acidità gastrica influisce negativamente sull’assorbimento. Non somministrare farmaci neutralizzanti gli acidi (ad es. idrossido di alluminio) per almeno 2 ore dopo l’assunzione di ketoconazolo. In pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS e i pazienti che assumono soppressori della secrezione acida (ad es. antagonisti di H2, inibitori della pompa protonica), si consiglia di somministrare ketoconazolo con una bevanda acida come cola o succo d’arancia.
Se si aggiungono o si eliminano dai medicinali concomitanti dei soppressori della secrezione acida, la dose di ketoconazolo deve essere aggiustata in base ai livelli di cortisolo.
Potenziale interazione con prodotti medicinali
Il ketoconazolo ha elevate capacità di causare interazioni clinicamente importanti con prodotti medicinali.
Il ketoconazolo è inoltre un inibitore potente della P-gp: l’inibizione della P-gp da parte del ketoconazolo può aumentare l’esposizione dei pazienti a prodotti medicinali substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.5).
Uso con prodotti medicinali epatotossici
La co-somministrazione di ketoconazolo e altri medicinali noti per gli effetti potenzialmente epatotossici (come il paracetamolo) non è raccomandata, perché questa combinazione può aumentare il rischio di danno al fegato.
Uso con pasireotide
La co-somministrazione di ketoconazolo e pasireotide non è raccomandata, perché questa combinazione può prolungare l’intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti (vedere paragrafo 4.5).
Disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti
Dopo la remissione della sindrome di Cushing, anche dopo il trattamento con ketoconazolo, è stata descritta l’esacerbazione o lo sviluppo di disturbi infiammatori/autoimmuni. I pazienti con sindrome di Cushing e disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti devono essere controllati dopo la normalizzazione dei livelli di cortisolo ottenuta con ketoconazolo.
Alcool
Ai pazienti deve essere sconsigliato il consumo di alcool durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5). Avvertenza relativa agli eccipienti
Questo prodotto medicinale contiene lattosio.
I pazienti con deficit congenito di lattasi, galattosemia o intolleranza al glucosio-galattosio devono assumere questo farmaco solo se strettamente necessario.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco