Komboglyze: effetti collaterali e controindicazioni
Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film (Saxagliptin Cloridrato + Metformina Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Komboglyze è indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico nei pazienti adulti a partire dai 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con la dose massima tollerata di metformina da sola o in quei pazienti già in trattamento con l’associazione saxagliptin e metformina in compresse separate.
Komboglyze è inoltre indicato in associazione con insulina (terapia di associazione tripla), in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti a partire dai 18 anni di età con diabete mellito di tipo 2, quando l’insulina e la metformina da sole non forniscono un controllo glicemico adeguato.
Komboglyze è inoltre indicato in associazione con una sulfonilurea (cioè terapia di associazione tripla) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti a partire dai 18 anni di età con diabete mellito tipo 2, quando la dose massima tollerata di metformina e della sulfonilurea non fornisce un controllo glicemico adeguato.
Come tutti i farmaci, però, anche Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film: controindicazioni
Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
Pre-coma diabetico;
Insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min) (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2);
Condizioni acute che potenzialmente possono alterare la funzione renale quali:
disidratazione,
infezione grave,
shock;
Malattia acuta o cronica che può causare ipossia tissutale quale:
insufficienza cardiaca o respiratoria,
recente infarto del miocardio,
shock;
Compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2);
Intossicazione acuta da alcool, alcolismo (vedere paragrafo 4.5);
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali
Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Komboglyze compresse tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza di Komboglyze con saxagliptin e metformina in co-somministrazione (vedere sezione 5.2).
Saxagliptin
Riassunto del profilo di sicurezza
Sono stati studiati 4.148 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 3.021 trattati con saxagliptin, in sei studi clinici controllati, randomizzati, di efficacia e sicurezza, condotti in doppio cieco, per valutare gli effetti di saxagliptin sul controllo della glicemia. In studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco (pre e post-marketing) sono stati trattati con saxagliptin oltre 17.000 pazienti con diabete di tipo 2.
In un’analisi combinata, 1.681 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 882 trattati con saxagliptin 5 mg, sono stati randomizzati in cinque studi clinici per valutare l’efficacia e la sicurezza in doppio cieco, controllati verso placebo. Questi studi sono stati condotti per valutare l’effetto di saxagliptin sul controllo della glicemia e l’incidenza complessiva di EA nei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg è risultata simile al placebo. L’interruzione della terapia a causa di EA è stata più alta in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,3% rispetto a 1,8%).
Tabella delle reazioni avverse
In Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse, riportate nel ≥5% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo o che sono state riportate nel ≥2% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e ≥1% più frequentemente rispetto al placebo.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per organi e sistemi e la frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000) o Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2 Frequenza di reazioni avverse secondo la classificazione per organi e sistemi
| Classificazione perorgani e sistemi Reazioni avverse | Frequenza di reazioni avverse dal regime di trattamento |
|---|---|
| Saxagliptin con metformina¹ | |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Infezioni delle vie respiratorie superiori | Comune |
| Infezione delle vie urinarie | Comune |
| Gastroenterite | Comune |
| Sinusite | Comune |
| Nasofaringite | Comune² |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Cefalea | Comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Vomito | Comune |
¹Include saxagliptin in associazione aggiuntiva con metformina e associazione iniziale con metformina.
²Solo in associazione iniziale con metformina.
Esperienza post-marketing da studi clinici e segnalazioni spontanee
La Tabella 3 mostra ulteriori reazioni avverse che sono state riportate durante l’esperienza post-marketing con saxagliptin. Le frequenze si basano sull’esperienza dagli studi clinici.
Tabella 3 Frequenza di ulteriori reazioni avverse secondo la classificazione per organi e
sistemi
| Classificazione perorgani e sistemi Reazioni avverse | Frequenza di reazioni avverse¹ |
|---|---|
| Patologie gastrointestinali | |
| Nausea | Comune |
| Pancreatite | Non comune |
| Stipsi | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Reazioni di ipersensibilitಠ(vedere paragrafi 4.3 e 4.4) | Non comune |
| Reazioni anafilattiche compreso shock anafilattico (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) | Raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) | Raro |
| Dermatite | Non comune |
| Prurito | Non comune |
| Rash² | Comune |
| Orticaria | Non comune |
¹Le frequenze stimate si basano sull’analisi combinata degli studi clinici di saxagliptin in monoterapia, in associazione aggiuntiva con metformina e in associazione iniziale con metformina, in associazione aggiuntiva con sulfanilurea e in associazione aggiuntiva con tiazolidinedione.
2 Queste reazioni sono anche state identificate negli studi clinici pre registrativi, ma non hanno incontrato i criteri della Tabella 1.
Risultati dello studio SAVOR
Lo studio SAVOR ha coinvolto 8.240 pazienti trattati con saxagliptin 5 mg o 2,5 mg una volta al giorno e 8.173 pazienti trattati con placebo. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse nei pazienti trattati con saxagliptin in questo studio è risultata simile al placebo (72,5% vs. 72,2%, rispettivamente).
L’incidenza della pancreatite accertata è stata pari allo 0,3% sia nei pazienti trattati con saxagliptin sia nei pazienti trattati con placebo nella popolazione intent-to-treat.
L’incidenza delle reazione di ipersensibilità è stata pari all’1,1% sia nei pazienti trattati con saxagliptin sia nei pazienti trattati con placebo.
L’incidenza complessiva delle segnalazioni di ipoglicemia (registrata nei diari giornalieri dei pazienti) è stata pari al 17,1% nei soggetti trattati con saxagliptin e al 14,8% tra i pazienti trattati con placebo. La percentuale di soggetti che durante il trattamento hanno riportato eventi di ipoglicemia maggiore (definita come un evento che ha richiesto assistenza da parte di un’altra persona) è stata più alta nel gruppo saxagliptin che nel gruppo placebo (2,1% e 1,6%, rispettivamente). L’aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore osservato nel gruppo trattato con saxagliptin si è verificato soprattutto nei pazienti trattati con SU al basale e non in soggetti trattati al basale con insulina o metformina in monoterapia. L’aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore è stato osservato soprattutto nei soggetti con A1C al basale <7%.
La riduzione della conta dei linfociti è stata riportata nello 0,5% dei pazienti trattati con saxagliptin e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.
L’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5%) rispetto al placebo (2,8%), con significatività statistica nominale a favore del placebo [HR=1,27; (IC al 95% 1,07;1,51); P=0,007]. Vedere anche paragrafo 5.1.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Gli EA, considerati dallo sperimentatore quantomeno possibilmente correlati al farmaco e riportati in almeno più di due pazienti trattati con saxagliptin 5 mg in confronto al gruppo di controllo, sono descritti qui di seguito secondo il regime di trattamento.
In monoterapia: capogiro (comune) e affaticamento (comune).
In terapia di associazione aggiuntiva con metformina: dispepsia (comune) e mialgia (comune).
In terapia di associazione iniziale con metformina: gastrite (comune), artralgia* (non comune), mialgia (non comune) e disfunzione erettile (non comune).
In terapia di associazione aggiuntiva con metformina e una sulfonilurea: capogiri (comune), affaticamento (comune) e flatulenza (comune).
*L’artralgia è stata riportata anche durante la sorveglianza post marketing (vedere paragrafo 4.4).
Ipoglicemia
Le reazioni avverse di ipoglicemia sono basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia; non è stata richiesta una simultanea misurazione del glucosio. L’incidenza delle segnalazioni di ipoglicemia per saxagliptin 5 mg in terapia di associazione aggiuntiva con metformina è stata del 5,8% vs 5% rispetto a placebo. L’incidenza delle segnalazioni di ipoglicemia è stata del 3,4% in pazienti naÃve trattati con saxagliptin 5 mg più metformina e del 4,0% in pazienti trattati solo con metformina.
Quando utilizzata in associazione con insulina (con o senza metformina) l’incidenza totale di ipoglicemia riportata è stata del 18,4% per saxagliptin 5 mg e il 19,9% per il placebo.
Quando utilizzata in associazione con metformina più una sulfonilurea, l’incidenza complessiva di ipoglicemia riportata è stata del 10,1% per saxagliptin 5 mg e 6,3% per il placebo.
Esami diagnostici
Negli studi clinici, l’incidenza di EA di laboratorio è stata simile in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg confrontata con pazienti trattati con placebo. E’ stata osservata una lieve riduzione nella conta totale dei linfociti. Da una conta basale media totale di linfociti pari a circa 2.200 cellule/mcl, è stata osservata, tramite un’analisi combinata vs placebo, una diminuzione media di circa 100 cellule/mcl rispetto al placebo. La media della conta linfocitaria totale rimaneva stabile con una dose giornaliera protratta fino a 102 settimane. Le diminuzioni della conta linfocitaria non sono state associate a reazioni avverse clinicamente rilevanti. Non è nota la rilevanza clinica di questa diminuzione nella conta linfocitaria relativa al placebo.
Metformina
Dati di studi clinici e dati post-marketing
La Tabella 4 elenca le reazioni avverse usando la classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza. Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di metformina disponibile nell’Unione Europea.
Tabella 4 Frequenza di reazioni avverse con metformina identificate in studi clinici e nell’esperienza post-marketing
| Classificazione perorgani e sistemi Reazioni Avverse | Frequenza |
|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Acidosi lattica | Molto raro |
| Carenza di vitamina B12¹ | Molto raro |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Gusto metallico | Comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Sintomi gastrointestinali ² | Molto comune |
| Patologie epatobiliari | |
| Disturbi della funzione epatica, epatite | Molto raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Orticaria, eritema, prurito | Molto raro |
1 Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato con una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 che molto raramente può portare a carenza clinicamente rilevante di vitamina B12 (es., anemia megaloblastica).
2 I sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso
Generale
Komboglyze non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Pancreatite acuta
Nell’esperienza post-marketing con saxagliptin, sono state riportate spontaneamente reazioni avverse di pancreatite acuta.
Acidosi lattica
L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi.
L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.
In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di Komboglyze deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.
Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).
I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di Komboglyze e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.
Funzione renale
Poiché metformina è escreta per via renale, la funzione renale deve essere valutata:
Prima di iniziare il trattamento e poi periodicamente (vedere paragrafì 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).
Per una funzione renale con livelli di GFR prossimi alla compromissione renale moderata e nei pazienti anziani, almeno da 2 a 4 volte all’anno.
Nei pazienti con compromissione renale moderata, con livelli di GFR da 59 a 30 mL/min, in assenza di altre condizioni che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, la dose è di 2,5 mg/1000 mg o 2,5 mg/850 mg una volta al giorno. Non è raccomandato iniziare il trattamento in questi pazienti. Il trattamento può essere continuato nei pazienti ben informati con un attento monitoraggio.
Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti anziani la ridotta funzionalità renale è frequente e asintomatica. Deve essere posta particolare attenzione alle situazioni nelle quali la funzione renale può andare incontro a compromissione, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o diuretica o quando si inizia un trattamento con un FANS.
Interventi chirurgici
Komboglyze deve essere interrotto al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l’accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Komboglyze deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco