Votrient: effetti collaterali e controindicazioni
Votrient 200 mg compresse rivestite con film (Pazopanib Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Carcinoma renale (RCC)
Votrient è indicato negli adulti nel trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata.
Sarcoma dei tessuti molli (STS)
Votrient è indicato nel trattamento dei pazienti adulti affetti da sottotipi identificati di sarcoma dei tessuti molli (STS) in stato avanzato che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per malattia metastatica o che sono andati in progressione entro 12 mesi dopo la terapia (neo) adiuvante.
L’efficacia e la sicurezza sono state definite solo in determinati sottotipi tumorali istologici di STS (vedere paragrafo 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Votrient 200 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Votrient 200 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Votrient 200 mg compresse rivestite con film: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Votrient 200 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
I dati raggruppati dello studio principale nel RCC (VEG105192, n = 290), dello studio di estensione (VEG107769, n = 71), dello studio di supporto di Fase II (VEG102616, n = 225) e dello studio di non-inferiorità di Fase III, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli (VEG108844, n=557) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale n = 1149) nei soggetti con RCC (vedere paragrafo 5.1).
I dati raggruppati dello studio principale nel STS (VEG110727, n = 369) e dello studio di supporto di Fase II (VEG20002, n = 142) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale popolazione valutata per la sicurezza n = 382) nei soggetti con STS (vedere paragrafo 5.1).
Le più importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi clinici nel RCC e nel STS sono state attacchi ischemici transitori, ictus ischemico, ischemia miocardica, infarto miocardico e cerebrale, disfunzione cardiaca, perforazioni e fistole gastrointestinali, prolungamento del QT ed emorragie polmonari, gastrointestinali e cerebrali, tutte le reazioni avverse sono state riportate in < 1 % dei pazienti trattati. Altre importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi clinici nel STS hanno incluso eventi tromboembolici venosi, disfunzione ventricolare sinistra, e pneumotorace.
Eventi fatali che sono stati considerati possibilmente correlati a pazopanib hanno incluso emorragie gastrointestinali, emottisi/emorragie polmonari, anomalie della funzionalità epatica, perforazione intestinale e ictus ischemico.
Le reazioni avverse più comuni (che si sono presentate in almeno il 10 % dei pazienti) di qualsiasi grado negli studi clinici nel RCC e nel STS hanno incluso: diarrea, cambiamento del colore dei capelli, ipopigmentazione della pelle, rash esfoliativo, ipertensione, nausea, cefalea, affaticamento, anoressia, vomito, disgeusia, stomatite, diminuzione del peso, dolore, aumento dell’alanina aminotransferasi e aumento dell’aspartato aminotransferasi.
Gli effetti indesiderati, di tutti i gradi, correlati al trattamento, che sono stati riportati nei soggetti RCC e STS o durante il periodo post-marketing, sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, alla frequenza e al livello di gravità. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente convenzione:
Molto comune ≥ 1/10
Comune da ≥ 1/100 a < 1/10
Non comune da ≥ 1/1.000 a < 1/100
Raro da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000
Molto raro < 1/10.000
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Le categorie sono state assegnate in base alle frequenze assolute dai dati degli studi clinici. Sono stati anche valutati dati post-marketing sulla sicurezza e la tollerabilità da tutti gli studi clinici con pazopanib e da segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, gli effetti indesiderati con la stessa frequenza sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella delle reazioni avverse
Tabella 2: Reazioni avverse correlate al trattamento riportate negli studi RCC (n = 1149) o durante il periodo post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza (tutti i gradi) | Reazioni avverse | Tutti i gradi n (%) | Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Non comune | Infezioni (con o senza neutropenia)† | non noto | non noto | non noto |
| Non comune | Infezione gengivale | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Peritonite infettiva | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Non comune | Dolore tumorale | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Trombocitopenia | 80 (7 %) | 10 (< 1 %) | 5 (< 1 %) |
| Comune | Neutropenia | 79 (7 %) | 20 (2 %) | 4 (< 1 %) | |
| Comune | Leucopenia | 63 (5 %) | 5 (< 1 %) | 0 | |
| Raro | Microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitica uremica) † | non noto | non noto | non noto | |
| Patologie endocrine | Comune | Ipotiroidismo | 83 (7 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Diminuzione dell’appetitoe | 317 (28 %) | 14 (1 %) | 0 |
| Comune | Ipofosfatemia | 21 (2 %) | 7 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Disidratazione | 16 (1 %) | 5 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Ipomagnesemia | 10 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 30 (3 %) | 0 | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusiac | 254 (22 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Molto comune | Cefalea | 122 (11 %) | 11 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Capogiri | 55 (5 %) | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Comune | Letargia | 30 (3 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Parestesie | 20 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Neuropatia sensoriale periferica | 17 (1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Ipoestesia | 8 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Attacchi ischemici transitori | 7 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Sonnolenza | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Accidenti cerebrovascolari | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Non comune | Ictus ischemico | 2 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Raro | Encefalopatia posteriore reversibile / sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile† | non noto | non noto | non noto | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Visione offuscata | 19 (2 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Non comune | Distacco della retina | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Non comune | Lacerazione della retina | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Non comune | Scolorimento delle ciglia | 4 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie cardiache | Non comune | Bradicardia | 6 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Infarto miocardico | 5 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | |
| Non comune | Disfunzione cardiacaf | 4 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Ischemia miocardica | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 473 (41 %) | 115 (10 %) | 1 (< 1 %) |
| Comune | Vampate di calore | 16 (1 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Eventi tromboembolici venosi g | 13 (1 %) | 6 (< 1 %) | 7 (< 1 %) | |
| Comune | Rossore | 12 (1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Crisi ipertensive | 6 (< 1 %) | 0 | 2 (< 1 %) | |
| Non comune | Emorragie | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Epistassi | 50 (4 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Disfonia | 48 (4 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Dispnea | 42 (4 %) | 8 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Comune | Emottisi | 15 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Rinorrea | 8 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia polmonare | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Pneumotorace | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Raro | Malattia polmonare interstiziale/polmonite† | non noto | non noto | non noto | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 614 (53 %_) | 65 (6 %) | 2 (< 1 %) |
| Molto comune | Nausea | 386 (34 %) | 14 (1%) | 0 | |
| Molto comune | Vomito | 225 (20 %) | 18 (2 %) | 1 (< 1 %) | |
| Molto comune | Dolore addominalea | 139 (12 %) | 15 (1 %) | 0 | |
| Comune | Stomatite | 96 (8 %) | 4 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Dispepsia | 83 (7 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Flatulenza | 43 (4 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Distensione addominale | 36 (3 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Ulcere della bocca | 28 (2 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Secchezza della bocca | 27 (2 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Pancreatite | 8 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Emorragia rettale | 8 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Ematochezia | 6 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia gastrointestinale | 4 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Melena | 4 (< 1 %) | 1(< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Movimenti intestinali frequenti | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia anale | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Perforazione dell’intestino crasso | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Emorragia della bocca | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia del tratto gastrointestinale superiore | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Fistola enterocutanea | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Ematemesi | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia emorroidale | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Ileo perforato | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Non comune | Emorragia esofagea | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia retroperitoneale | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie epatobiliari | Comune | Iperbilirubinemia | 38 (3 %) | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Comune | Anomalie della funzionalità epatica | 29 (3 %) | 13 (1 %) | 2 (< 1 %) | |
| Comune | Epatotossicità | 18 (2 %) | 11(< 1 %) | 2 (< 1 %) | |
| Non comune | Ittero | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Danno epatico indotto da farmaco | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Insufficienza epatica | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Cambiamento del colore dei capelli | 404 (35 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
| Molto comune | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare | 206 (18 %) | 39 (3 %) | 0 | |
| Molto comune | Alopecia | 130 (11 %) | 0 | 0 | |
| Molto comune | Rash | 129 (11 %) | 7 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Ipopigmentazione della cute | 52 (5 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Secchezza della cute | 50 (4 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Prurito | 29 (3 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Eritema | 25 (2 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Depigmentazione della cute | 20 (2 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Iperidrosi | 17 (1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Disturbi delle unghie | 11 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Esfoliazione della cute | 10 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Reazioni di fotosensibilità | 7 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Rash eritematoso | 6 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Disturbi della pelle | 5 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Rash maculare | 4 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Rash pruriginoso | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Rash vescicolare | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Prurito generalizzato | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Rash generalizzato | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Rash papulare | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Eritema plantare | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Artralgia | 48 (4 %) | 8 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Mialgia | 35 (3 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Spasmi muscolari | 25 (2 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Dolore muscoloscheletrico | 9 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | Proteinuria | 135 (12 %) | 32 (3 %) | 0 |
| Non comune | Emorragia del tratto urinario | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Menorragia | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Emorragia vaginale | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Metrorragia | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento | 415 (36 %) | 65 (6 %) | 1 (< 1 %) |
| Comune | Infiammazione delle mucose | 86 (7 %) | 5 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Astenia | 82 (7 %) | 20 (2 %) | 1 (< 1 %) | |
| Comune | Edemab | 72 (6 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Dolore toracico | 18 (2 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Brividi | 4 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Patologie delle mucose | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Esami diagnostici | Molto comune | Aumento dell’alanina aminotransferasi | 246 (21 %) | 84 (7 %) | 14 (1 %) |
| Molto comune | Aumento dell’aspartato aminotransferasi | 211 (18 %) | 51 (4 %) | 10 (< 1 %) | |
| Comune | Diminuzione del peso | 96 (8 %) | 7 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Aumento della bilirubina ematica | 61 (5 %) | 6 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Comune | Aumento della creatinina ematica | 55 (5 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Aumento della lipasi | 51 (4 %) | 21 (2 %) | 7 (< 1 %) | |
| Comune | Riduzione della conta dei globuli bianchid | 51 (4 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide | 36 (3 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Aumento dell’amilasi | 35 (3 %) | 7 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Aumento della gamma-glutamiltransferasi | 31 (3 %) | 9 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | |
| Comune | Aumento della pressione del sangue | 15 (1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Aumento dell’urea ematica | 12 (1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Anomalie nei test di funzionalità epatica | 12 (1 %) | 6 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | |
| Non comune | Aumento degli enzimi epatici | 11 (< 1 %) | 4 (< 1 %) | 3 (< 1 %) | |
| Non comune | Riduzione del glucosio ematico | 7 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Non comune | Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma | 7 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Aumento delle transaminasi | 7 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Anomalie nei test di funzionalità tiroidea | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Aumento della pressione diastolica del sangue | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Aumento della pressione sistolica del sangue | 1 (< 1 %) | 0 | 0 |
† Reazioni avverse correlate al trattamento riportate durante il periodo post-marketing (casi di segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib).
I seguenti termini sono stati considerati assieme:
a Dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome e dolore alla parte inferiore dell’addome
b Edema, edema periferico, edema oculare, edema localizzato ed edema facciale
c Disgeusia, ageusia e ipogeusia
d Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta dei leucociti
e Diminuzione dell’appetito e anoressia
f Disfunzione cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva
g Eventi tromboembolici venosi, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi
Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente in pazienti di origine est asiatica.
Tabella 3: Reazioni avverse correlate al trattamento riportate negli studi STS (n=382)
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza (tutti i gradi) | Reazioni avverse | Tutti i gradi n (%) | Grado 3 n (%) | Grado 4 n (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezioni gengivali | 4 (1%) | 0 | 0 |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Molto comune | Dolore tumorale | 121 (32%) | 32 (8%) | 0 |
| Patologie del sistema emolinfopoieticof | Molto comune | Leucopenia | 106 (44 %) | 3 (1 %) | 0 |
| Molto comune | Trombocitopenia | 86 (36 %) | 7 (3 %) | 2 (< 1 %) | |
| Molto comune | Neutropenia | 79 (33 %) | 10 (4 %) | 0 | |
| Non comune | Microangiopatia trombotica (incluse la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica) | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Patologie endocrine | Comune | Ipotiroidismo | 18 (5 %) | 0 | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Diminuzione dell’appetito | 108 (28 %) | 12 (3 %) | 0 |
| Molto comune | Ipoalbuminemiaf | 81 (34 %) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Disidratazione | 4 (1 %) | 2 (1%) | 0 | |
| Non comune | Ipomagnesemia | 1 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | 5 (1%) | 1 (< 1%) | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusiac | 79 (21 %) | 0 | 0 |
| Molto comune | Cefalea | 54 (14 %) | 2 (< 1%) | 0 | |
| Comune | Neuropatia sensoriale periferica | 30 (8 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Capogiri | 15 (4 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Sonnolenza | 3 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Parestesia | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Infarto cerebrale | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Visione offuscata | 15 (4 %) | 0 | 0 |
| Patologie cardiache | Comune | Disfunzione cardiacag | 21 (5 %) | 3 (< 1%) | 1 (< 1 %) |
| Comune | Disfunzione ventricolare sinistra | 13 (3 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Bradicardia | 4 (1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Infarto miocardico | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensione | 152 (40 %) | 26 (7%) | 0 |
| Comune | Evento tromboembolico venosod | 13 (3 %) | 4 (1%) | 5 (1%) | |
| Comune | Vampate di calore | 12 (3 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Rossore | 4 (1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Epistassi | 22 (6 %) | 0 | 0 |
| Comune | Disfonia | 20 (5 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Dispnea | 14 (4 %) | 3 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Tosse | 12 (3 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Pneumotorace | 7 (2 %) | 2 (< 1%) | 1 (< 1 %) | |
| Comune | Singhiozzo | 4 (1%) | 0 | 0 | |
| Comune | Emorragia polmonare | 4 (1%) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Dolore orofaringeo | 3 (< 1%) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia bronchiale | 2(< 1%) | 0 | 0 | |
| Non comune | Rinorrea | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emottisi | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Raro | Malattia polmonare interstiziale/polmonite† | non noto | non noto | non noto | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea | 174 (46 %) | 17 (4 %) | 0 |
| Molto comune | Nausea | 167 (44 %) | 8 (2 %) | 0 | |
| Molto comune | Vomito | 96 (25 %) | 7 (2 %) | 0 | |
| Molto comune | Dolore addominalea | 55 (14 %) | 4 (1 %) | 0 | |
| Molto comune | Stomatite | 41 (11 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Distensione addominale | 16 (4 %) | 2 (1%) | 0 | |
| Comune | Secchezza della bocca | 14 (4 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Dispepsia | 12 (3 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Emorragia della bocca | 5 (1 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Flatulenza | 5 (1 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Emorragia anale | 4 (1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia gastrointestinale | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia rettale | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Fistola enterocutanea | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Emorragia gastrica | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Melena | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia esofagea | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Non comune | Peritonite | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia retroperitoneale | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Emorragia del tratto gastrointestinale superiore | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Perforazione dell’ileo | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Patologie epatobiliari | Non comune | Anomalie della funzionalità epatica | 2 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Cambiamento del colore dei capelli | 93 (24 %) | 0 | 0 |
| Molto comune | Ipopigmentazione della cute | 80 (21 %) | 0 | 0 | |
| Molto comune | Rash esfoliativo | 52 (14 %) | 2 (< 1%) | 0 | |
| Comune | Alopecia | 30 (8 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Patologie della cutec | 26 (7 %) | 4 (1%) | 0 | |
| Comune | Secchezza della cute | 21 (5 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Iperidrosi | 18 (5 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Patologie delle unghie | 13 (3 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Prurito | 11 (3 %) | 0 | 0 | |
| Comune | Eritema | 4 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Ulcere della cute | 3 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Non comune | Rash papulare | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Reazioni di fotosensibilità | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Dolore muscoloscheletrico | 35 (9 %) | 2 (< 1 %) | 0 |
| Comune | Mialgia | 28 (7%) | 2 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Spasmi muscolari | 8 (2 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Artralgia | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Proteinuria | 2 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Emorragia vaginale | 3 (< 1 %) | 0 | 0 |
| Non comune | Menorragia | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento | 178 (47 %) | 34 (9 %) | 1 (< 1 %) |
| Comune | Edemab | 18 (5 %) | 1 (< 1 %) | 0 | |
| Comune | Dolore toracico | 12 (3 %) | 4 (1 %) | 0 | |
| Comune | Brividi | 10 (3 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Infiammazione delle mucosee | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Astenia | 1 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Esami diagnosticih | Molto comune | Riduzione del peso | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| Comune | Anomalie negli esami di orecchio, naso, golae | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 | |
| Comune | Aumento della alanina aminotransferasi | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (< 1%) | |
| Comune | Anomalie del colesterolo ematico | 6 (2%) | 0 | 0 | |
| Comune | Aumento dell’aspartato aminotransferasi | 5 (1 %) | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) | |
| Comune | Aumento della gamma-glutamiltransferasi | 4 (1 %) | 0 | 3 (< 1 %) | |
| Non comune | Aumento della bilirubina ematica | 2 (< 1 %) | 0 | 0 | |
| Non comune | Aspartato aminotransferasi | 2 (< 1 %) | 0 | 2 (< 1 %) | |
| Non comune | Alanina aminotransferasi | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Non comune | Riduzione della conta delle piastrine | 1 (< 1 %) | 0 | 1 (< 1 %) | |
| Non comune | Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma | 2 (< 1 %) | 1 (< 1 %) | 0 |
† Reazioni avverse correlate al trattamento riportate durante il periodo post-marketing (casi di segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib).
I seguenti termini sono stati considerati assieme:
a Dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome e dolore gastrointestinale
b Edema, edema periferico e edema delle palpebre
c La maggior parte dei casi è stata di Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
d Eventi tromboembolici venosi – inclusi i termini trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi
e La maggior parte dei casi descrive mucosite.
f La frequenza è basata sulle tabelle dei valori di laboratorio dello studio VEG110727 (N=240). Queste sono state riportate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente di quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio
g.Casi di disfunzione cardiaca – inclusa disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva.
h La frequenza è basata sugli eventi avversi riportati dagli sperimentatori. Le anomalie di laboratorio sono state riportate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente di quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio.
Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente in pazienti di origine est asiatica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Votrient 200 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso
Effetti epatici
Casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) sono stati riportati durante l’uso di pazopanib. La somministrazione di pazopanib in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e attento monitoraggio. 800 mg di pazopanib una volta al giorno è la dose raccomandata nei pazienti con lievi anomalie degli esami sierici di funzionalità epatica (o bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entità dell’ALT o aumento della bilirubina fino a 1,5 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT). Una dose ridotta pari a 200 mg di pazopanib una volta al giorno è raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica moderata (aumento della bilirubina da >1,5 a 3 volte sopra l’ULN indipendentemente dai valori di ALT) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave (bilirubina totale > 3 volte l’ULN indipendentemente da qualsiasi livello di ALT) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). In questi pazienti l’esposizione ad una dose di 200 mg è marcatamente ridotta, sebbene in modo altamente variabile, con valori considerati insufficienti ad ottenere un effetto clinicamente rilevante.
Negli studi clinici con pazopanib, sono stati osservati aumenti delle transaminasi sieriche (ALT, aspartato aminotransferasi [AST]) e della bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi, sono stati riportati aumenti isolati di ALT e AST, senza aumenti concomitanti della fosfatasi alcalina o della bilirubina. I pazienti di età superiore a 60 anni possono essere a maggiore rischio di innalzamento delle ALT da lieve (ALT > 3 volte l’ULN) a grave (ALT > 8 volte l’ULN). I pazienti portatori dell’allele HLA-B*57:01 hanno un maggiore rischio di aumenti di ALT associati a pazopanib. La funzionalità epatica deve essere monitorata in tutti i soggetti trattati con pazopanib, indipendentemente dal genotipo o dall’età (vedere paragrafo 5.1).
I test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con pazopanib e alla settimana 3, 5, 7 e 9. In seguito, devono essere monitorati al mese 3 ed al mese 4, e come clinicamente indicato. Dopo il mese 4 si deve poi continuare con il monitoraggio periodico.
Vedere la Tabella 1 per la guida alle modifiche della dose nei pazienti con valori al basale di bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN e AST e ALT ≤ 2 volte ULN:
Tabella 1: Modifiche della dose per l’epatotossicità indotta da farmaci
| Valori dei test epatici | Modifiche della dose |
|---|---|
| Aumento delle transaminasi tra 3 e 8 volte ULN | Continuare pazopanib con monitoraggio settimanale della funzionalità epatica fino a quando le transaminasi tornano al Grado 1 o al basale. |
| Aumento delle transaminasi > 8 volte ULN | Interrompere pazopanib fino a quando le transaminasi tornano al Grado 1 o al basale. Se il potenziale beneficio di re-iniziare il trattamento con pazopanib è considerato superiore al rischio di epatotossicità, allora reintrodurre pazopanib alla dose ridotta di 400 mg al giorno e valutare i test sierologici epatici settimanalmente per 8 settimane. Se a seguito della reintroduzione di pazopanib si ripresentano aumenti delle transaminasi > 3 volte ULN, allora pazopanib deve essere interrotto permanentemente. |
| Aumenti delle transaminasi > 3 volte ULN in concomitanza con aumenti della bilirubina > 2 volte ULN | Interrompere pazopanib permanentemente. I pazienti devono essere monitorati fino al ritomo al Grado 1 o al basale. Pazopanib è un UGT1A1 inibitore. Iperbilirubinemia lieve, indiretta (non coniugata) può presentarsi nei pazienti con sindrome di Gilbert. I pazienti con solo una lieve iperbilirubinemia indiretta, nota o sospetta sindrome di Gilbert, e aumento della ALT > 3 volte ULN devono essere gestiti seguendo le raccomandazioni descritte per gli aumenti isolati di ALT. |
L’uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta il rischio di incrementi della ALT (vedere paragrafo 4.5) e deve essere effettuato con cautela e attento monitoraggio.
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di ipertensione, inclusi episodi sintomatici di aumento della pressione arteriosa (crisi ipertensive) di nuova diagnosi. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare pazopanib. I pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione subito dopo l’inizio del trattamento (non più tardi di una settimana dopo l’inizio di pazopanib) e di frequente in seguito, al fine di assicurare il controllo della pressione arteriosa. Livelli elevati di pressione arteriosa (pressione sistolica ≥ 150 o pressione diastolica ≥ 100 mm Hg) si sono presentati precocemente durante il trattamento (circa il 40 % dei casi entro il Giomo 9 e circa il 90 % dei casi nelle prime 18 settimane). La pressione arteriosa deve essere monitorata e trattata prontamente utilizzando una terapia antiipertensiva di associazione e modificando la dose di pazopanib (interruzione e re-inizio ad una dose ridotta in base al giudizio clinico) (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Pazopanib deve essere interrotto se vi è evidenza di crisi ipertensive o se l’ipertensione è grave e persiste nonostante la terapia antiipertensiva e la riduzione della dose di pazopanib.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) / Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)
Sono state segnalate PRES/RPLS in associazione a pazopanib. PRES/RPLS possono presentarsi con cefalea, ipertensione, convulsioni, letargia, confusione, cecità ed altri disturbi neurologici, e possono essere fatali. I pazienti che sviluppano PRES/RPLS devono interrompere in modo permanente il trattamento con pazopanib.
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/Polmonite
E’ stata segnalata ILD, che può essere fatale, in associazione con pazopanib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite e pazopanib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano ILD o polmonite.
Disfunzione cardiaca/insufficienza cardiaca
I rischi e i benefici di pazopanib devono essere presi in considerazione prima di iniziare la terapia in pazienti con pre-esistente disfunzione cardiaca. La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave o in quelli con LVEF inferiore alla norma non sono state studiate.
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di disfunzione cardiaca quali insufficienza cardiaca congestizia e ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (vedere paragrafo 4.8). In uno studio randomizzato di confronto tra pazopanib e sunitinib in RCC (VEG108844), è stata misurata la LVEF basale e di follow up. Disfunzioni miocardiche si sono verificate nel 13% (47/362) dei soggetti nel braccio pazopanib rispetto all’11% (42/369) dei soggetti nel braccio sunitinib. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata nello 0,5% dei soggetti in ogni braccio di trattamento. Insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata in 3 su 240 soggetti (1 %) dello studio STS di fase III VEG110727. Riduzioni della LVEF in soggetti sottoposti a misurazioni post-basali e di follow up della LVEF sono state rilevate nell’11 % (15/140) dei soggetti nel braccio pazopanib in confronto al 3 % (1/39) del braccio placebo.
Fattori di rischio: tredici dei 15 soggetti del braccio pazopanib dello studio di fase III nel STS avevano ipertensione concomitante che può aver esacerbato la disfunzione cardiaca nei pazienti a rischio con l’aumento del post-carico cardiaco. Il 99 % dei pazienti (243/246) arruolati nello studio di fase III nel STS, compresi i 15 soggetti, hanno ricevuto antracicline. La precedente terapia con antracicline può essere un fattore di rischio per la disfunzione cardiaca.
Risultati: quattro dei 15 soggetti si sono pienamente ristabiliti (entro il 5 % dal basale) e 5 si sono parzialmente ristabiliti (entro il range normale, ma > 5% al di sotto del basale). Un soggetto non si è ristabilito e i dati di follow up non sono disponibili per gli altri 5 soggetti.
Trattamento: l’interruzione di pazopanib e/o la riduzione della dose devono essere associate al trattamento dell’ipertensione (se presente, fare riferimento alle avvertenze nella sezione sull’ipertensione qui sopra), nei pazienti con significative riduzioni del LVEF, come clinicamente indicato.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni clinici o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Si raccomanda la valutazione al basale e periodica della LVEF nei pazienti a rischio di disfunzione cardiaca.
Prolungamento del QT e torsioni di punta (torsade de pointes)
Negli studi clinici con pazopanib, si sono avuti casi di prolungamento del QT e di torsioni di punta (torsade de pointes) (vedere paragrafo 4.8). Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono antiaritmici o altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT e in quelli con relative patologie cardiache preesistenti. Quando si utilizza pazopanib, si raccomanda di effettuare il controllo, al basale e periodico, dell’elettrocardiogramma e di mantenere gli elettroliti (ad esempio calcio, magnesio, potassio) entro il range normale.
Eventi trombotici arteriosi
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati infarto miocardico, ictus ischemico e attacchi ischemici transitori (vedere paragrafo 4.8). Sono stati osservati eventi fatali. Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a maggiore rischio di eventi trombotici o con anamnesi di eventi trombotici. Pazopanib non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto un evento nei precedenti 6 mesi. La decisione relativa al trattamento si deve prendere basandosi sulla valutazione del beneficio/rischio per il singolo paziente.
Eventi tromboembolici venosi
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati eventi venosi tromboembolici, che hanno incluso la trombosi venosa e l’embolia polmonare fatale. Sebbene siano stati osservati sia negli studi nel RCC che negli studi nel STS, l’incidenza è stata più alta nella popolazione STS (5 %) rispetto alla popolazione RCC (2 %).
Microangiopatia trombotica
Microangiopatia trombotica (TMA) è stata segnalata negli studi clinici di pazopanib in monoterapia, in associazione con bevacizumab, e in associazione con topotecan (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che sviluppano TMA devono interrompere in modo permanente il trattamento con pazopanib. E’ stato osservato che gli effetti del TMA sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Pazopanib non è indicato per l’uso in associazione con altri agenti.
Eventi emorragici
Negli studi clinici con pazopanib sono stati riportati eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8). Si sono verificati eventi emorragici fatali. Pazopanib non è stato studiato nei pazienti con anamnesi, negli ultimi 6 mesi, di emottisi, di emorragia cerebrale o intestinale clinicamente significativa. Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con un rischio significativo di emorragie.
Perforazioni e fistole gastrointestinali
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di perforazioni o fistole gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8). Si sono verificati casi di perforazione fatali. Pazopanib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazioni o fistole gastrointestinali.
Guarigione delle ferite
Non sono stati condotti studi formali sugli effetti di pazopanib sulla guarigione delle ferite. Poiché gli inibitori del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) possono ridurre la guarigione delle ferite, il trattamento con pazopanib deve essere interrotto almeno 7 giorni prima dell’intervento chirurgico previsto. La decisione di riprendere pazopanib dopo l’intervento chirurgico si deve basare sul giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita. Pazopanib deve essere interrotto nei pazienti con deiscenza della ferita.
Negli studi clinici con pazopanib, si sono verificati casi di ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda la valutazione degli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea al basale e i pazienti con ipotiroidismo devono essere trattati in base alla pratica medica standard prima di iniziare il trattamento con pazopanib. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con pazopanib. Gli esami di laboratorio della funzionalità tiroidea devono essere effettuati periodicamente e devono essere gestiti in base alla pratica clinica standard.
Proteinuria
Negli studi clinici con pazopanib, è stata riportata proteinuria. Si raccomanda di effettuare un’analisi delle urine al basale e periodicamente durante il trattamento, ed i pazienti devono essere monitorati per il peggioramento della proteinuria. Pazopanib deve essere interrotto se il paziente sviluppa una sindrome nefrosica.
Negli studi clinici con pazopanib nel sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato, si sono verificati casi di pneumotorace (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in trattamento con pazopanib devono essere posti sotto attenta osservazione per segni e sintomi di pneumotorace.
Popolazione pediatrica
A causa del suo meccanismo d’azione, pazopanib può influire gravemente sulla crescita e la maturazione degli organi durante lo sviluppo post natale iniziale nei roditori (vedere paragrafo 5.3); pazopanib non deve essere somministrato a pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni.
Infezioni
Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), in alcuni casi con esito fatale.
Associazione con altre terapie sistemiche anti-tumorali
Gli studi clinici di pazopanib in associazione a pemetrexed (carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)) e lapatinib (carcinoma della cervice uterina) sono terminati in anticipo a causa dei problemi relativi all’aumento di tossicità e/o mortalità, e, con questi regimi terapeutici, non è stata definita una dose di associazione sicura ed efficace.
Studi pre-clinici nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza, o se la paziente ha una gravidanza mentre assume pazopanib, si deve spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib (vedere paragrafo 4.6).
Sono stati osservati casi di iperglicemia durante il trattamento concomitante con ketoconazolo.
La somministrazione concomitante di pazopanib con substrati di uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) (ad esempio irinotecan) deve essere effettuata con cautela in quanto pazopanib è un inibitore di UGT1A1 (vedere paragrafo 4.5).
Durante il trattamento con pazopanib si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco