Acido Zoledronico Hik

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –   (Fonte: A.I.FA.)

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARIIndice

Acido zoledronico hik  10 fl 4 mg   (Acido Zoledronico Monoidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info:Prontuario terapeutico regionale ATC:M05BA08 AIC:041330022 Prezzo:1270,24 Ditta: Hikma Farmaceutica S.a.

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Acido?

Acido zoledronico Hikma 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione


Acido Zoledronico Hik: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Acido?

Un flaconcino da 5ml di concetrato contiene 4 mg di acido zoledronico corrispondenti a 4,264mg di acido zoledronico monoidrato

Ogni ml di concentrato contiene 0,8mg di acido zoledronico (monoidrato) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Acido?

ato per soluzione per infusione Soluzione limpida ed incolore.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Acido? Per quali malattie si prende Acido?

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti

vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti

adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.

Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).


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04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Acido? qual è il dosaggio raccomandato di Acido? Quando va preso nella giornata Acido

Acido zoledronico Hikma deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale

sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.

Posologia

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo

stadio avanzato che interessano l’osso

Adulti e anziani

La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico in pazienti affetti

da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o

4 settimane.

Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e

400 UI/die di vitamina D.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati

deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi.

Trattamento della TIH Adulti e anziani

La dose raccomandata nell'ipercalcemia (calcemia corretta con albumina

≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l)

è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.

Pazienti con compromissione renale

TIH:

In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione renale il trattamento con Acido

zoledronico deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del

trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica

> 400 μmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con

valori di creatinina sierica < 400 μmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo

stadio avanzato:

Prima di iniziare il trattamento con Acido zoledronico nei pazienti con mieloma multiplo o

con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance

della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-

Gault. Zoledronic Acido zoledronico non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione renale, definita per questa popolazione come CLcr

< 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di

creatinina sierica > 265 μmol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata, definita

per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda la seguente dose di Acido

zoledronico(vedere anche paragrafo 4.4):

Clearance della creatinina basale (ml/min)

Dosaggio di Acido zoledronico raccomandato*

>60 4,0mg di acido zoledronico

50-60 3,5mg* di acido zoledronico

40-49 3,3mg* di acido zoledronico

30-39 3,0mg* di acido zoledronico

* Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di

raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di

75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna

somministrazione di Acido zoledronico ed, in caso di peggioramento della funzionalità renale,

il trattamento deve essere sospeso. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è

stato definito come di seguito riportato:

Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o

< 124 μmol/l), un

aumento di 0,5 mg/dl o di 44 μmol/l;

Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 μmol/l), un

aumento di 1,0 mg/dl o di 88 μmol/l.

Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della

creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con Acido zoledronico deve essere ripristinato con lo stessa dose utilizzata

prima dell’interruzione del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell'acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non

sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere

fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia

Modo di somministrazione Uso endovenoso.

Acido zoledronico 4 mg concentrato per soluzione per infusione, successivamente

diluito in 100 ml (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrato come una singola infusione

endovenosa in non meno di 15 minuti.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, è raccomandata una riduzione della dose di

acido zoledronico (vedere paragrafo “Posologìa” sopra e paragrafo 6.3).

Istruzioni per la preparazione di Acido zoledronico a dosi ridotte

Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume della soluzione ricostituita, come segue:

4,4 ml per la dose 3,5 mg

4,1 ml per la dose 3,3 mg

3,8 ml per la dose 3,0 mg

La quantità prelevata di concentrato deve essere successivamente diluita in 100 ml di soluzione sterile

salina allo 0,9% p/v oppure di soluzione glucosata al 5% p/v. La dose deve essere somministrata in

una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

Acido zoledronico non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o

altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrata

come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.

I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di

Acido zoledronico Hikma.

.


04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Acido?

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti

elencati nel paragrafo 6.1

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Acido? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Acido?

Generale

Prima della somministrazione di Acido zoledronico Hikma, i pazienti devono essere valutati

attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione. Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Durante la terapia con Acido zoledronico Hikma, è necessario monitorare attentamente i normali

parametri metabolici correlati all'ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si

verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia

integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo

grado di compromissione renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della

funzionalità renale.

Acido zoledronico Hikma contiene il medesimo principio attivo presente nel medicinale Aclasta (acido zoledronico). I pazienti in trattamento con Acido zoledronico Hikma non devono essere contemporaneamente trattati con Aclasta o con qualsiasi altro bifosfonato, dal momento che l’effetto combinato di questi agenti è sconosciuto.

Insufficienza renale

I pazienti con TIH e che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale devono essere

valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Acido

zoledronico siano superiori agli eventuali rischi.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati

all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a

manifestarsi dopo 2–3 mesi.

Come con altri bifosfonati, l’acido zoledronico è stato associate a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della

funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli

multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati così come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di acido zoledronico 4 mg nell’arco di

15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati

peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo

la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina

sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui Acido zoledronico Hikma viene somministrato

a lungo termine e alle dosi raccomandate per la prevenzione di eventi correlati all'apparato

scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.

Prima della somministrazione di ciascuna dose di Acido zoledronico Hikma devono essere valutati i

livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronio a

dosi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a

moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento

con Acido zoledronico deve essere sospeso. Acido zoledronico Hikma deve essere

ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il

trattamento con Acido zoledronico deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima

dell’interruzione del trattamento.

In considerazione del potenziale impatto dei bifosfonati, incluso l’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 μmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 μmol/l o

≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in

pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'uso di

Acido zoledronico non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave.

Insufficienza epatica

Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è

possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella (ONJ) è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in

trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo come acido zoledronico. Molti di

questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle

segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno

presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come

cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) sarebbe opportuno prendere in

considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche

preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei

pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la

chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale,

non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il

rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di

trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.

Dolore muscoloscheletrico

Durante l’esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli,

grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con l’acido zoledronico. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti. Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte

dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido

zoledronico o con un altro bisfosfonato.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in

pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi.

Queste fratture trasversali o

oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo

trocantere fino a sopra la linea sovra condiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo

un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a

evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di

una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con

bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore

controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con

sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con

bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore

alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato

per la presenza di un’incompleta frattura del femore.


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Acido? Quali alimenti possono interferire con Acido?

Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri medicinali.

Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi

poiché entrambi i medicinali possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della

calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto.

Si raccomanda cautela quando Acido zoledronico viene somministrato con altri medicinali

potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all'eventuale comparsa di ipomagnesemia

durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando Acido

zoledronico Hikma è usato in combinazione con la talidomide.

Sono stati riportati casi di ONJ in pazienti trattati con acido zoledronico in concomitanza con medicinali anti-angiogenici.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido si può prendere in gravidanza? Acido si può prendere durante l'allattamento?

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi

sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità

riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Acido

zoledronico Hikma non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte materno. Acido zoledronico Hikma è

controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e

della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati

all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel

periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per

questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido

zoledronico sulla fertilità nell’uomo.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Acido? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Acido?

Reazioni avverse, come capogiri e sonnolenza, possono avere un’influenza sull’abilità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e

nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con Acido zoledronico Hikma.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Acido? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Acido?

Riassunto del profilo di sicurezza

Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico, è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia e rigidità; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrìzìone deglì eventì avversì selezìonatì).

Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico nelle

indicazioni approvate:

Compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mascella, reazione di fase acuta,

ipocalcemia, eventi avversi oculari, fibrillazione atriale, anafilassi. Le frequenze per ognuno di questi

rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle

segnalazioni post-marketing a seguito di somministrazione prevalentemente cronica di 4 mg di acido

zoledronico:

Tabella 1

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente

convenzione: Molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro

(1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla

base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Anemia
Non comune: Trombocitopenia, leucopenia Raro: Pancitopenia
Disturbi del sistema nervoso
Comune: Mal di testa
Non commune: Capogiri, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia,iperestesia, tremore, sonnolenza
Disturbi Ansia, disturbo del sonno
psichiatrici
Non comune:
Raro: Confusione
Patologie dell’occhio
Comune: Congiuntivite
Non comune: Visione confusa, sclerite ed infiammazione dell’orbita Molto raro: Uveite, episclerite
Patologie gastrointestinali
Comune: Nausea, vomito, anoressia
Non comune: Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, bocca secca
Patologie respiratory, toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea, tosse, broncocostrizione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso Non comune: Crampi muscolari, osteonecrosi della mascella*
Patologie Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale,
cardiache
Non comune: ipotensione che porta alla sincope o al collaso
circolatorio
Raro: Bradicardia
Patologie renali ed urinarie
Comune: Compromissione renale
Non comune: Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Reazioni di ipersensibilità Raro: Edema angioneurotico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Febbre, syndrome simil-influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento)
Non comune: Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria

Esami diagnostici

Molto comune: Ipofosfatemia

Comune: Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia

Non comune Ipomagnesiemia, ipocaliemia Raro: Ipercaliemia, ipernatriemia

* Sulla base di studi clinici con aggiudicazione di possibili casi di osteonecrosi della mascella.

Poichè queste segnalazioni sono soggette a fattori confondenti, non è possibile stabilire con

sicurezza una relazione causale con l’esposizione al medicinale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Compromissione della funzionalità renale

L’acido zoledronico è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in

pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi

avversi di compromissione renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni

avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, cicli multipli di acido zoledronico o di altri bisfosfonati, così come l’uso concomitante di

medicinali nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato. Deterioramento renale, progressione verso l’insufficienza renale e dialisi sono stati riportati in

pazienti dopo la dose iniziale o una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi della mascella

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con

cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l'Acido zoledronico. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la

maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad

altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che

comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia,

corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo

orale già in essere). Anche se non è stata stabilita una causalità, è raccomandato evitare la chirurgia

dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).

Fibrillazione atriale

In uno studio della durata di 3-anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia

e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento

dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era

2,5%(96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido

zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era

pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo rispettivamente. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con Acido zoledronico Hikma ) acido zoledronico) 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di

fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.

Reazione di fase acuta

Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre,

mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea e artralgia. Il tempo di insorgenza è

≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la

reazione è anche definita con i termini “sintomi simil-influenzali” o sintomi “post-dose”

Fratture atipiche del femore

Durante l’esperienza post marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara):

Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bifosfonati)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Acido? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Acido?

L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata segnalata la

somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati

con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con

particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione renale (insufficienza renale

inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia,

si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Acido? qual è il meccanismo di azione di Acido?

Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento delle patologie dell’osso, bisfosfonati,

codice ATC: M05BA08.

L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È

un inibitore dell'assorbimento osseo osteoclastico.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato ma non si conosce ancora l'esatto meccanismo molecolare che determina l'inibizione

dell'attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido

zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la

mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso.

Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche

diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento

delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

- In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente

del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività

antiangiogenetica ed antidolorifica.

- In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica

dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di

inibizione dell’adesione e dell’invasione

Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti

da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo,l’acido zoledronico 4 mg è

stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in

pazienti affetti da carcinoma della prostata con metastasi ossee. L’acido zoledronico 4 mg ha ridotto

significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico

(SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza

annuale di eventi per paziente –rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha

mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg

rispetto al placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento

del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai

mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato

fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni

blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o

carcinoma della prostata, l’acido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di

pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE

di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato

una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al

placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia

ormonale)

N Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all’osso
Acido Zoledroni co
4mg
Place bo Acido Zoledroni co
4mg
Place bo Acido Zoledroni co
4mg
Place bo
214 208 214 208 214 208

Percentuale di pazienti con SRE (%) 38 49 17 25 26 33
p-value 0,028 0,052 0,119
Tempo mediano al SRE (giorni) 488 321 NR NR NR 640
p-value 0,009 0,020 0,055
Rapporto di morbidità scheletrica 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89
p-value 0,005 0,023 0,060
Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli ** (%) 36 - NA NA NA NA
p-value 0,002 NA NA

N Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all’osso
Acido Zoledroni co
4mg
Place bo Acido Zoledroni co
4mg
Place bo Acido Zoledroni co
4mg
Place bo
257 250 257 250 257 250
Percentuale di pazienti con SRE (%) 39 48 16 22 29 34
p-value 0.039 0.064 0.173
Tempo mediano al SRE (giorni) 236 155 NR NR 424 307
p-value 0.009 0.020 0.079
Rapporto di morbidità scheletrica 1.74 2.71 0.39 0.63 1.24 1.89
p-value 0.012 0.066 0.099
Riduzione del rischio dell’ insorgenza di eventi multipli
** (%)
30.7 - NA NA NA NA

p-value 0.003 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento

durante lo studio NR Non Raggiunto NA Non Applicabile

In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico

4 mg e pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo

o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il

trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con

pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una

riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido

zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella

Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)

N Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia all’osso
Acido zoledron ico 4mg Pam 90m g Acido zoledron ico 4mg Pam 90m g Acido zoledron ico 4mg Pam 90mg
561 555 561 555 561 555
Percentuale di pazienti con SRE (%) 48 52 37 39 19 24
p-value 0,198 0,653 0,037
Tempo mediano al SRE (giorni) 376 356 NR 714 NR NR
p-value 0,151 0,672 0,026
Rapporto di morbidità scheletrica 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
p-value 0,084 0,614 0,015
Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli ** (%) 16 - NA NA NA NA

p-value 0,030 NA NA

* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali

** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento

durante lo studio NR Non Raggiunto NA Non Applicabile

L’acido zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da

carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per

valutare l’effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilità scheletrica (SRE), calcolato

come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di

ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti

avevano assunto 4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti

erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento acido zoledronico e placebo.

Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per l’acido zoledronico e 1,096 per il placebo.

La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo

di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di

trattamento acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto

nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo

(p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del

41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo.

Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente

significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory,

BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio

rispetto al placebo (Figura 1). Per l’acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al

di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del

punteggio relativo alla terapia antalgica.

Figura 1: Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basale. Le differenze

statisticamente significative sono evidenziate (*p<0,05) per confronto tra i trattamenti (4 mg di

acido zoledronico vs placebo)

Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH

Studi clinici nell'ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell'acido zoledronico

è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell'escrezione urinaria di calcio. Negli studi di

dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi

efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2–2,5 mg.

Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i

risultati di due studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per

un’analisi pre-definita. L’acido zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione più

veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono

stati osservati i seguenti indici di risposta

Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, (per giorno) negli studi

combinati nella TIH

Giorno 4 Giorno 7 Giorno 10
Acido Zoledronico 4mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4%
( p=0,002)*
Acido Zoledronico 8mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*
Pamidronato 90mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%
*valori di p a confronto con pamidronato.

Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni.

Il tempo mediano di

recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica 2,9 mmol/l) è variato fra 30 e

40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con

pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono

differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico.

In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale

(dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con

8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè

questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun

dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg.

Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di

sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg)

era simile per tipologia e gravità.

Popolazione pediatrica

Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1

a 17 anni di età

Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da

1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione

endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con

rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è

stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4-9 settimane durante il quale sono stati

somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i

pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una

dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto

0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi.

Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine,

generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo

di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con

pamidronato nello studio principale.

L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea

(BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla

BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la

non-inferiore efficacia dell’acido zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia

sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità

inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con

osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati

con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza

complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e

pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal

fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte

del processo della malattia.

Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente

osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo

4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. Le reazioni

avverse sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (1/10), comune (1/100,

<1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota

(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Table 6: Adverse reactions observed in paediatric patients with severe osteogenesis imperfecta

1

Patologie del sistema nervos
Comune:
o
Cefalea
Patologie cardiache
Comune:
Tachicardia
Patologie respiratory, toraciche e mediastiniche
Comune: Nasofaringite
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Comune:
Vomito, nausea Dolore addominale
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore alle estremità, artralgia, dolore
muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Piressia, affaticamento Comune: Reazione di fase acuta, dolore
Esami diagnostici
Molto comune: Comune:
Ipocalcemia Ipofosfatemia

1 Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è

stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto dell' acido

zoledronico (vedere paragrafo 4.8)

Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a

pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e

tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento

dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti

affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo 4.2 per

ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Acido? Per quanto tempo rimane nell'organismo Acido? In quanto tempo Acido viene eliminato dall'organismo?

Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e

16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati,

indipendentemente dalla dose.

Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido

zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo

di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione 10% del picco dopo 4 ore e 1%

del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto

basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido

zoledronico al giorno 28.

L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si

svolge in tre fasi: scomparsa rapida del farmaco dalla circolazione sistemica, ad andamento bifasico,

con emivita plasmatica di (t½) 0,24 e (t½) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con

emivita di eliminazione terminale di (t½) 146 ore. Non c'è accumulo di acido zoledronico nel plasma

dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è

escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 16% della dose somministrata è

presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo.

Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per

via renale. La clearance corporea è di 5,04 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata

dal sesso, età, razza e peso corporeo. L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto

una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione ma non

ha modificato il valore dell'area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).

Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido

zoledronico è risultata elevata.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da

ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli

enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una

quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un

ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.

La clearance renale dell'acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina,

rappresentando la clearance renale il 75 33% della clearance della creatinina, che è risultata in

media 84 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi

sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min

(grave compromissione renale), o 50 ml/min (moderata compromissione renale), la corrispondente

clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% o al 72% di

quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di

farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle

proteine plasmatiche è basso (circa il 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.

Categorie particolari di pazienti

Pazienti pediatrici

I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la

farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si

considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della

creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Tossicità acuta

La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di

peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.

Tossicità subcronica e cronica

La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto

ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione

sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2–3 giorni nel cane

fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.

Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato

che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.

I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine

nell'animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi

(NO Adverse Event Levels - NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino

a un mese (0,06–0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o

eccedenti la massima dose terapeutica nell'uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di

gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell'uomo per l'acido zoledronico,

hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e

polmoni, nonchè nei siti di iniezione.

Tossicità riproduttiva

L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi

0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti

teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata

osservata distocia.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Nei test di mutagenesi condotti, l'acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di

potenziale cancerogeno


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Acido? Acido contiene lattosio o glutine?

Mannitolo Sodio citrato

Acqua per preparazioni iniettabili


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06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido può essere mischiato ad altri farmaci?

Al fine di evitare potenziali incompatibilità, Acido zoledronico Hikma concentrato per

soluzione per infusione deve essere diluito con una soluzione salina allo 0,9% p/v oppure con una

soluzione glucosata al 5% p/v.

Acido zoledronico Hikma concentrato non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.

Studi condotti con bottiglie in vetro, così come con diversi tipi di sacche per infusione e linee per infusione fatte di polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (preriempite con soluzioni 0,9% p/v di sodio cloruro o 5% p/v soluzione glucosata) non hanno dimostrato alcuna incompatibilità con l’Acido Zoledronico


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Acido?

3 anni

Dopo diluizione: Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve

essere usata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le 24

ore tra 2°C – 8°C. La soluzione refrigerata deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Acido va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Acido entro quanto tempo va consumato?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Acido?

Acido zoledronico Hikma 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione viene fornito in confezioni contenenti 1, 4 o 10 flaconcini.

Flaconcino: flaconcino in vetro tipo I da 5ml con tappo in gomma fluorotec e capsula di alluminio con flip off.

E’ possible che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Acido? Dopo averlo aperto, come conservo Acido? Come va smaltito Acido correttamente?

Prima della somministrazione, 5,0 ml di concentrato contenuto in un flaconcino o il volume richiesto di concentrato prelevato devono essere ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v).

Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di Acido zoledronico Hikma, inclusa la guida per la preparazione delle dosi ridotte, vengono fornite nel paragrafo 4.2.

Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. Solo per uso singolo.

Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili ed incolore.

Gli operatori sanitari devono essere ravvisati di non gettare Acido zoledronico Hikma non utilizzato attraverso il sistema di scarico domestico.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in

conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Acido?

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B – Fervença 2705-906 Terrugem SNT, Portogallo

Tel.: +351219608410

Fax: +351219615102

e-mail: geral@hikma.pt


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Acido?

AIC n. 041330010 - 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione, 1 flaconcino in vetro da 5 ml

AIC n. 041330022 - 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione, 10 flaconcini in vetro da 5 ml

AIC n. 041330034 - 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione, 4 flaconcini in vetro da 5 ml


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Acido? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Acido?

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Acido?

20/11/2014


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

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