Actos: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Actos 15 mg compresse (Pioglitazone Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Actos 15 mg compresse (Pioglitazone Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Pioglitazone รจ indicato come trattamento di seconda o terza linea per il diabete mellito di tipo 2, come esposto qui di seguito:

in monoterapia

in pazienti adulti (in particolare pazienti in sovrappeso) non adeguatamente controllati dalla dieta e dallโ€™esercizio fisico per i quali il trattamento con metformina รจ inappropriato a causa di

controindicazioni o intolleranza

in duplice terapia orale in associazione con

metformina, in pazienti adulti (in particolare pazienti in sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con metformina

una sulfonilurea, solo in pazienti adulti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina รจ controindicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea

in triplice terapia orale in associazione con

metformina e una sulfonilurea, in pazienti adulti (in particolare pazienti in sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale

Pioglitazone รจ anche indicato in associazione con insulina nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 che non raggiungono un sufficiente controllo glicemico con insulina, per i quali lโ€™uso di metformina รจ inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4).

Dopo lโ€™inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare lโ€™adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione della emoglobina glicata HbA1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (vedere paragrafo 4.4).

Actos 15 mg compresse: come funziona?

Ma come funziona Actos 15 mg compresse? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Actos 15 mg compresse

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, farmaci che riducono il glucosio ematico, escluse le insuline; codice ATC: A10BG03.

Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dellโ€™insulino-resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l’attivazione di specifici recettori nucleari (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilitร  insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilitร  di glucosio periferico in caso di insulino-resistenza.

Pioglitazone migliora il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia รจ associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale. Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia รจ stato prolungato a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (definito come HbA1c ? 8,0% dopo i primi sei mesi di terapia). Lโ€™analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone. A due anni, il controllo glicemico (definito come HbA1c< 8,0%) si รจ mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con pioglitazone, in confronto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide. In uno studio a due anni di terapia combinata che ha confrontato pioglitazone con gliclazide quando aggiunti a metformina, il controllo glicemico misurato come variazione media rispetto al basale HbA1c รจ stato simile fra i gruppi di trattamento dopo un anno. La percentuale di deterioramento dellโ€™HbA1c durante il secondo anno รจ stata inferiore con pioglitazone rispetto a gliclazide.

In uno studio controllato verso placebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.

Lโ€™analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta cosรฌ come aumenta la sensibilitร  allโ€™insulina. Studi clinici della durata di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo effetto.

In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale.

Lโ€™effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs placebo) รจ stato valutato in un piccolo studio a

18 settimane, in pazienti con diabete di tipo 2. Pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso. Il grasso viscerale era significativamente diminuito, mentre cโ€™era stato un aumento della massa grassa extra-addominale. Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da un aumento nella sensibilitร  allโ€™insulina. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi

grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL.

In studi clinici con una durata fino a due anni, pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina e gliclazide. Pioglitazone non ha causato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gliclazide. In uno studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha ridotto lโ€™ipertrigliceridemia post-prandiale con un effetto sui trigliceridi sia assorbiti sia sintetizzati a livello epatico. Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a glibenclamide.

Nel PROactive, uno studio di esito cardiovascolare, 5.238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore pre-esistente, sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, sino a 3,5 anni. La popolazione in studio aveva unโ€™etร  media di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni. Approssimativamente un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in associazione con metformina e/o una sulfonilurea. Per essere eleggibili, i pazienti dovevano aver avuto una o piรน delle seguenti condizioni: infarto del miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica acuta, malattia coronarica, o arteriopatia ostruttiva periferica. Quasi la metร  dei pazienti aveva un precedente infarto del miocardio e approssimativamente il 20% aveva avuto un ictus. Circa metร  della popolazione in studio aveva allโ€™anamnesi cardiovascolare almeno due dei criteri di inclusione. Quasi tutti i soggetti (95%) stavano assumendo medicinali cardiovascolari (beta-bloccanti, inibitori dellโ€™enzima di conversione dellโ€™angiotensina [ACE], antagonisti dellโ€™angiotensina II, Ca-antagonisti, nitrati, diuretici, acido acetilsalicilico, statine, fibrati).

Sebbene lo studio non abbia raggiunto lโ€™end point primario, che era composito di mortalitร  per tutte le cause, infarto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione maggiore della gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati suggeriscono che non ci sono problemi cardiovascolari a lungo termine con lโ€™uso di pioglitazone. Comunque, le incidenze di edema, aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate. Non รจ stato osservato alcun aumento nella mortalitร  a causa di insufficienza cardiaca.

Popolazione pediatrica

Lโ€™Agenzia europea dei medicinali ha previsto lโ€™esonero dallโ€™obbligo di presentare i risultati degli studi con Actos in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sull’uso pedรฌatrรฌco).


Actos 15 mg compresse: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Actos 15 mg compresse, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Actos 15 mg compresse

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del medicinale o di metaboliti. L’assorbimento non รจ influenzato dall’assunzione di cibo. La biodisponibilitร  assoluta รจ superiore all’80%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato nellโ€™uomo รจ di 0,25 L/kg.

Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%).

Biotrasformazione

Quando sono presi in considerazione lโ€™attivitร , le concentrazioni e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono in egual misura allโ€™efficacia. Su questa base il contributo di

M-IV allโ€™efficacia รจ approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre รจ minima lโ€™efficacia relativa di M-II.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nellโ€™uomo, la quota principale di sostanza marcata รจ stata recuperata nelle feci (55%) e una minore quantitร  nelle urine (45%). Negli animali, solamente una piccola quantitร  di pioglitazone immodificato puรฒ essere rilevata nelle urine o nelle feci. Nellโ€™uomo l’emivita media di eliminazione plasmatica รจ di 5-6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.

Anziani

La farmacocinetica allo steady-state รจ simile in pazienti con etร  uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalitร  renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto riguarda il medicinale originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata.

Pazienti con insufficienza epatica

La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca รจ ridotta, associata ad una piรน elevata frazione di pioglitazone non legato.


Actos 15 mg compresse: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Actos 15 mg compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Actos 15 mg compresse รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Actos 15 mg compresse: dati sulla sicurezza

In studi tossicologici, lโ€™espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si รจ manifestata in maniera costante dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ? 4 volte lโ€™esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si รจ manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo รจ attribuibile allโ€™azione di pioglitazone nel diminuire lโ€™iperinsulinemia materna e allโ€™aumentata

insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo cosรฌ la disponibilitร  di substrati metabolici per la crescita fetale.

Pioglitazone รจ risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicitร  eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni รจ stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell’epitelio della vescica urinaria.

รˆ stato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia sia la base meccanicistica della risposta tumorigenica osservata nel ratto maschio.

Uno studio meccanicistico a 24 mesi nei ratti maschi ha dimostrato che la somministrazione di pioglitazone ha determinato un aumento dellโ€™incidenza di variazioni iperplastiche nella vescica. Lโ€™acidificazione della dieta ha ridotto significativamente, ma non ha abolito, lโ€™incidenza di tumori. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non รจ stata considerata la causa principale di variazioni iperplastiche. La rilevanza per lโ€™uomo degli effetti tumorigenici osservati nel ratto maschio non puรฒ essere esclusa.

Non vi รจ stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non รจ stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi.

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicitร  del tumore nel colon. La rilevanza di questo risultato รจ sconosciuta.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)

Non si prevede che lโ€™uso clinico di pioglitazone abbia un impatto sullโ€™ambiente.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Actos 15 mg compresse: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Actos 15 mg compresse

Actos 15 mg compresse: interazioni

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante nรฉ sulla farmacocinetica nรฉ sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La


Actos 15 mg compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Actos 15 mg compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Actos non altera o altera in modo trascurabile la capacitร  di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che presentano disturbi visivi devono essere prudenti quando guidano o usano macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco