Inibitori di Pompa Protonica (prazoli): rischi della terapia

Farmacologia

Gli Inibitori di Pompa Protonica (PPI) hanno modificato radicalmente l’approccio clinico alla patologia digestiva acido correlata ed in Italia il loro utilizzo è in costante incremento, infatti basti pensare che si è passati dalle 27,9 DDD/1000 ab die nel 2005 alle 78,2 DDD/1000 ab die nel 20131.

La loro rimborsabilità è regolamentata dalle note limitative dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e nello specifico dalla nota 1 e nota 482.

L’ uso estensivo dei PPI e spesso inappropriato ha fatto emergere nel corso degli ultimi anni importanti informazioni sul loro profilo di sicurezza soprattutto per quel che concerne le terapie protratte nel tempo e nei pazienti anziani.

Prima di analizzare queste informazioni è doveroso fare una puntualizzazione.

I vari Inibitori di Pompa Protonica a dosaggi equivalenti sono clinicamente sovrapponibili e intercambiabili tra loro (vedi tabella ).

PPI Omeprazolo Esomeprazolo Pantoprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo
Dosaggio equivalente 20 mg 15-16mg 40 mg 30 mg 20 mg

Effetti collaterali tipici degli inibitori di pompa protonica sono cefalea, diarrea, dispepsia che si verificano in meno del 2% dei casi inoltre recenti evidenze hanno messo in luce svariati rischi correlati soprattutto alla terapia long-term con Inibitori di Pompa Protonica.

 

Rischio di infezioni

 

Il blocco protratto della secrezione acida mediante Inibitori di Pompa Protonica potrebbe alterare gli equilibri quali-quantitativi della popolazione batterica intestinale creando le condizioni predisponenti ad infezioni intestinali.

In uno studio di coorte3 su 1187 pazienti trattati con antibiotici in ospedale i pazienti che assumevano Inibitori di Pompa Protonica presentavano un rischio di infezione da Clostridium difficile di circa 3 volte superiore rispetto ai non trattati con un rischio quadruplicato di recidiva dopo eradicazione dell’infezione.

La letteratura al momento è concorde nel ritenere i pazienti istituzionalizzati e/o in trattamento con antibiotico e/o di età maggiore di 65 anni in terapia con Inibitori di Pompa Protonica log-term a maggior rischio di sviluppare infezione da Clostridium difficile.

Una revisione sistematica di studi osservazionali ha osservato un aumento relativo del 27% del rischio di polmonite nei pazienti trattati con Inibitori di Pompa Protonica rispetto ai non trattati4.

Un ulteriore revisione sistematica5, di recente pubblicazione, ha indagato la correlazione tra uso ambulatoriale di Inibitori di Pompa Protonica ed insorgenza di polmonite acquisita in comunità (CAP).

La metanalisi condotta su 26 studi ha riscontrato un aumento del rischio di 1,5 volte di CAP nei pazienti trattati con Inibitori di Pompa Protonica rispetto ai non trattati; il rischio era massimo nei primi 30 giorni di terapia.

Il legame patogenetico risiederebbe nella perdita dello “scudo acido” contro i batteri a livello gastrico, inoltre i Inibitori di Pompa Protonica sarebbero in grado di aumentare il pH anche a livello laringeo facilitando anche la colonizzazione batterica delle vie respiratorie.

Rischi cardiovascolari

Un sempre più consistente numero di studi ha documentato come l’utilizzo dei Inibitori di Pompa Protonica sia un fattore indipendente di un aumentato rischio di infarto miocardico.

Un recente studio di farmacovigilanza, che ha utilizzato la metodica del data mining, ha concluso come vi sia un aumento del rischio di 1,16 volte per infarto del miocardio nei pazienti trattati con Inibitori di Pompa Protonica per malattia da reflusso gastroesofageo6 ad analoghe conclusioni giunge uno studio che ha utilizzato database di prescrizioni7.

Uno studio osservazionale di coorte8, condotto in Danimarca, ha indagato oltre 60 mila pazienti dimessi dopo infarto miocardico. Il rischio di un secondo evento cardiovascolare era superiore nei pazienti trattati con Inibitori di Pompa Protonica rispetto ai non trattati a prescindere dal trattamento antiaggregante utlizzato (ASA o Clopidogrel).

Rischio di squilibri elettrolitici

 

L’utilizzo di Inibitori di Pompa Protonica è stato associato a squilibri elettrolitici, nello specifico ad ipomagnesemia ed iposodiemia.

Una revisione di studi osservazionali9 per un totale di 109,798 pazienti ha rilevato un aumentato rischio di ipomagnesemia nei pazienti trattati con Inibitori di Pompa Protonica (RR 1.43 95% CI, 1.08-1.88).

L’ ipomagnesiemia, talora può essere accompagnata da ipocalcemia (il magnesio è coinvolto nel metabolismo osseo e la sua carenza può causare ipoparatiroidismo10 con conseguenze sulla regolazione del calcio) e/o ipokaliemia (derivante da una aumentata eliminazione renale per attivazione dei canali del potassio).

La maggior parte dei casi segnalati di ipokaliemia e/o ipocalcemia ha richiesto il ricovero in ospedale: i pazienti presentavano gravi aritmie cardiache e manifestazioni neurologiche (es. convulsioni, perdita della coscienza)11-12.

Un recente studio prospettico di corte condotto nel setting ambulatoriale su 9818 pazienti ha riscontrato un aumento del rischio di ipomagnesemia tra gli utilizzatori di inibitori di pompa, il rischio risultava aumentato nei long-term users ed in coloro che assumevano anche diuretici dell’ansa13.

I Inibitori di Pompa Protonica sono state segnalati anche come farmaci associati ad iponatriemia14.

Rischio di frattura

Numerosi studi osservazionali15-16-17-18 e loro metanalisi19-20-21hanno rilevato un aumentato rischio di fratture negli utilizzatori di Inibitori di Pompa Protonica; tale dato va valutato anche alla luce di una possibile interazione tra Inibitori di Pompa Protonica e Bifosfonati.

L’associazione tra fratture e Inibitori di Pompa Protonica sebbene di entità modesta è ampiamente documentata da studi che seppur osservazionali e spesso in popolazioni diverse sono concordi nel rilevare tale rischio; quest’ultimo sembrerebbe dose e durata dipendente.

Rischi emergenti

Un recente studio osservazionale22 condotto in Ontario (Canada) su 290.592 pazienti con età ≥66 anni, a cui era stata prescritta per la prima volta una terapia con Inibitori di Pompa Protonica, ha indagato i ricoveri ospedalieri dovuti ad insufficienza renale acuta entro 120 giorni, mentre un’analisi secondaria esaminava le nefriti interstiziali acute. Le percentuali di insufficienza renale acuta (rispettivamente 13,49 vs. 5,46 per 1000 anni-persona; hazard ratio [HR] 2,52; IC95% 2,25-2,79) e di nefriti interstiziali acute (rispettivamente 0,32 vs. 0,11 per 1000 anni-persona; HR 2,52; IC95% 1,47-6,14) erano più alte tra i pazienti esposti a Inibitori di Pompa Protonica rispetto ai controlli.

Uno studio retrospettivo caso-controllo innestato nella corte23, condotto su oltre 180 mila pazienti aveva riscontrato un associazione positiva tra utilizzo di Inibitori di Pompa Protonica e malattia renale (OR 2.25, CI 1.09-4.62, p < 0.001).

Uno studio24 italiano ha analizzato la sopravvivenza ad un anno in pazienti di età media di 80 anni dopo dimissione ospedaliera.

L’utilizzo dei Inibitori di Pompa Protonica era un fattore indipendente associato a mortalità (HR 1,51 95%CI 1,03-2,77).

Rischio d’interazione tra farmaci

Un’ interazione tra farmaci si verifica quando la risposta farmacologica o clinica alla somministrazione contemporanea di due o più farmaci è diversa da quella attesa sulla base degli effetti noti dei farmaci somministrati singolarmente.

Lo studio delle interazione tra farmaci è un campo minato dove spesso le evidenze latitano o sono in contrasto tra loro e dove l’identificazione delle interazioni clinicamente rilevanti non è frutto di una ricerca programmata ma risultato di osservazioni più o meno casuali.

In uno scenario tanto complesso non è difficile immaginare per i Inibitori di Pompa Protonica, che hanno come effetto finale l’aumento del ph gastrico (da 3 a 6 unità), innumerevoli possibilità d’interazioni farmacocinetiche relative alla variazione dell’assorbimento gastrico di altri farmaci; tanto più in pazienti in politerapia.

Per ciò che concerne le interazioni farmacocinetiche e quindi relative all’assorbimento ed eliminazione quelle meglio conosciute, provate e documentate sono le interazioni tra Inibitori di Pompa Protonica e Levotiroxina, Bifosfonati e Metotrexate.

Dosi standard di Inibitori di Pompa Protonica sono in grado di aumentare le concentrazioni di TSH: il fenomeno è attribuibile all’interferenza con l’assorbimento della tiroxina.

Il trattamento con Inibitori di Pompa Protonica in in pazienti ipotiroidei ed eutiroidei ai quali veniva somministrata tiroxina ha avuto come conseguenza la variazione clinicamente rilevante dei parametri tiroidei25.

In pazienti trattati con l-tiroxina a dosi TSH soppressive per patologia iperplastica benigna, il trattamento con 20mg di omeprazolo richiedeva un incremento del 37% della dose originaria di tiroxina per ottenere il medesimo effetto di riduzione del TSH26.

L’interazione tra Inibitori di Pompa Protonica e bifosfonati ha come conseguenza clinica una ridotta efficacia dei bifosfonati e quindi un aumentato rischio di fratture.

Una recentissima metanalisi27 che ha compreso 4 studi per un totale di 57259 pazienti ha indagato le possibili conseguenze dell’interazioni in oggetto.

La metanalisi conclude come gli utilizzatori di bifosfonati e Inibitori di Pompa Protonica rispetto agli utilizzatori di solo bifosfonati abbiano un aumentato rischio di fratture (OR = 1.52, P = 0.025).

L’interazione tra Inibitori di Pompa Protonica e Metotrexate come conseguenza clinica un aumento del rischio di tossicità da metotrexate (insufficienza renale, pancitopenia, nausea, vomito, diarrea, stomatite, insufficienza respiratoria).

Il meccanismo che sottende a tale interazione sarebbe dovuto all’azione dei Inibitori di Pompa Protonica che comportano un ritardo nell’eliminazione renale del metotrexate indipendentemente dalla presenza di patologie renali28.

Effetti di modificazione nell’assorbimento di farmaci indotti da inibitori di pompa protonica sono descritti per numerose molecole di comune impiego (antibiotici, antiretrovirali, anticomitici, Dabigatran) ma poiché tali risultati fanno riferimento nella quasi totalità dei casi a studi su volontari sani il loro reale significato clinico resta almeno dubbio.

Gli inbitori di pompa protonica interagiscono coi sistemi enzimatici dei citocromi con entità e modalità diverse tra le singole molecole.

I Inibitori di Pompa Protonica e altri farmaci possono entrare in competizione essendo entrambi substrati per i sistemi enzimatici con il risultato di potere diminuire il catabolismo e quindi indurre un aumento dell’effetto del farmaco col quale il Inibitori di Pompa Protonica entra in competizione: le segnalazioni più frequenti e significative riguardano benzodiazepine, macrolidi, diidropiridine e statine (con conseguente miosite) anche se quest’area, più complessa dell’interferenza con l’assorbimento, è lungi dall’essere esplorata29.

Un discorso a sè stante merita la travagliata vicenda della presunta interazione tra Clopidogrel e Inibitori di Pompa Protonica.

Il Clopidogrel è un profarmaco ed in quanto tale una volta assorbito deve essere metabolizzato nella sua forma attiva ad opera dei sistemi enzimatici citocromiali (CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6).

Alcuni Inibitori di Pompa Protonica sono inibitori del CYP2C19 (Omeprazolo ed Esomeprazolo) e quindi potrebbero interferire con la biotrasformazione del Clopidogrel nel suo metabolita attivo e quindi ridurne l’efficacia antiaggregante.

Tale interazione emersa principalmente da studi in vitro e confermata in seguito da alcuni studi osservazionali non è stata definitivamente provata ne documentata sufficientemente anzi al contrario ulteriori evidenze hanno comprovato la non significatività clinica della supposta interazione.

Nel COGENT30 studio randomizzato, controllato verso placebo condotto su 3.873 pazienti trattati con aspirina e clopidogrel, non è emersa alcuna differenza negli eventi cardiovascolari a 6 mesi tra il gruppo assegnato all’omeprazolo e quello assegnato al placebo.

Uno studio danese8, realizzato su oltre 54.000 pazienti dimessi dopo un infarto miocardico e seguiti per 1 anno, non ha rilevato un aumento degli eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con la doInibitori di Pompa Protonicaa antiaggregazione (aspirina+clopidogrel) e un Inibitori di Pompa Protonica.

L’assenza di evidenze convincenti sull’aumentato rischio di reinfarto in seguito alla co-somministrazione di Clopidogrel e Inibitori di Pompa Protonica è stato riaffermato anche da una metanalisi31; gli autori della suddetto lavoro concludono che basandosi su RCT ben strutturati e condotti il rischio di eventi cardiaci avversi in seguita alla terapia concomitante di Clopidogrel e Inibitori di Pompa Protonica è dello 0%.

Le raccomandazioni presenti nei riassunti caratteristiche prodotti dei vari farmaci coinvolti, ad oggi sembrano avere un atteggiamento sostanzialmente prudenziale, atteggiamento tenuto anche dalle principali autorità regolatorie quali FDA ed EMA.

Conclusioni

I Inibitori di Pompa Protonica sono farmaci estremamente efficaci ma che vengono considerati erroneamente scevri da potenziali rischi sia dagli operatori sanitari che dai cittadini.

I clinici ed i farmacisti, ognuno nell’ambito delle proprie professionalità, dovrebbero essere più consapevoli dei potenziali e numerosi rischi di una terapia con Inibitori di Pompa Protonica, soprattutto negli anziani, e cercare di diffondere ed informare correttamente il cittadino.

BIBLIOGRAFIA
  1. Osmed. L’uso dei Farmaci in Italia. Rapporto nazionale anno 2013
  2. https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/note-aifa
  3. Dial S et al. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case–control studies. CMAJ 2004;171:33-8
  4. Chun-Sick Eom et al. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011;183(3):310-9
  5. Lambert AA et al Risk of community-acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis PLoS One. 2015 Jun 4;10(6)
  6. Shah NH et al Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population PLoS One. 2015 Jun 10;10(6)
  7. Shih CJ et al Proton pump inhibitor use represents an independent risk factor for myocardial infarction Int J Cardiol. 2014 Nov 15;177(1):292-7
  8. Charlot M et al. Proton-pump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk indepen- dent of clopidogrel use: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2010;153: 378-86
  9. Cheungpasitporn W et al Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic review and meta-analysis of observational studies Ren Fail. 2015 Jun 25:1-5
  10. Epstein M, McGrath S, Law F Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1834-6
  11. Hoorn EJ et al. A case series of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia Am J Kidney Dis 2010; 56:112-6
  12. Regolisti G et al. Severe hypomagnesemia during long-term treatment with a proton pump inhibitor Am J Kidney Dis 2010;56:168-74
  13. Kieboom BC et al Proton Pump Inhibitors and Hypomagnesemia in the General Population: A Population-Based Cohort Study Am J Kidney Dis. 2015 Jun 26. pii: S0272-6386(15)00836-7
  14. Liamis G et al. A review of drug-induced hyponatremia Am J Kidney Dis. 2008 Jul;52(1):144-53.
  15. Yang YX et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006; 296:2947-53.
  16. Fraser LA et al. The effect of proton pump inhibitors on fracture risk: report from the Canadian Multicenter Osteoporosis Study. Osteoporos Int 2012 Aug 14.
  17. Khalili H et al. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifesty le factors: a prospective cohort study. BMJ 2012 Jan 30;344
  18. Lewis JR et al . Long-term proton pump inhibitor therapy and falls and fractures in elderly women: a prospective cohort study J Bone Miner Res. 2014 Nov;29(11):2489-97.
  19. Ngamruengphong S et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Am J Gastroenterol 2011;106:1209-18
  20. Kwok CS et al. Meta-analysis: risk of fractures with acid-suppressing medication. Bone 2011;48:768-76
  21. Eom CS et al. Use of acid-suppressive drugs and risk of fracture: a meta-analysis of observational studies. Ann Fam Med 2011;9:257-67
  22. Antoniou T et al. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: a population-based cohort study
  23. Klepser DG, Collier DS, Cochran GL. Proton pump inhibitors and acute kidney injury: a nested case-control study BMC Nephrol. 2013 Jul 16;14:150.
  24. Maggio M et al Proton pump inhibitors and risk of 1-year mortality and rehospitalization in older patients discharged from acute care hospitals JAMA Intern Med. 2013 Apr 8;173(7):518-23
  25. Sachmechi I et al.Effect of proton pump inhibitors on serum thyroid-stimulating hormone level in euthyroid patients treated with levothyroxine for hypothyroidism. Endocr Pract 2007; 13:345-9
  26. Centanni M, et al. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl J Med 2006; 354:1787-95
  27. Yang SD et al Bone fracture and the interaction between bisphosphonates and proton pump inhibitors: a meta-analysis Int J Clin Exp Med. 2015 Apr 15;8(4):4899-910
  28. Ogawa R and Echizen H. Drug-Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (8): 509-533
  29. E. Maestri, R. Giroldini, A.M. Marata Interazioni tra Inibitori di Pompa Protonica ed altre terapie Informazione sui Farmaci – anno 37, n. 3, 2013 pg 83
  30. Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease N Engl J Med 2010; 363:1909-17
  31. Gerson LB et al. Lack of significant interactions between clopidogrel and proton pump inhibitor therapy: meta-analysis of existing literature Dig Dis Sci. 2012 May;57(5):1304-13