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Ezequa: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Ezequa

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ezequa: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ezequa

INDICE DELLA SCHEDA

Ezequa: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Ezequa 60 mg capsule rigide gastroresistenti

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula contiene 60 mg di duloxetina (come cloridrato). Eccipienti con effetti noti

Ogni capsula contiene circa 119.2 – 135.6 mg di saccarosio.

Per lelenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida gastroresistente.

Corpo di colore verde opaco e una testa di colore blu opaco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento del disturbo depressivo maggiore.

Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico.

Trattamento del disturbo dansia generalizzato.

Ezequa indicato negli adulti.

Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Disturbo depressivo maggiore

Il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato 60 mg una volta al giorno indipendentemente dallassunzione di cibo. Dosaggi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. Tuttavia, non c evidenza clinica che suggerisca che i pazienti che non rispondono al dosaggio iniziale raccomandato possano beneficiare di ulteriori innalzamenti della dose.

La risposta terapeutica si osserva abitualmente dopo 2-4 settimane di trattamento.

Dopo consolidamento della risposta antidepressiva, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare la ricaduta. Nei pazienti con una storia di ripetuti episodi di depressione maggiore e che rispondono alla duloxetina, pu essere preso in considerazione un ulteriore trattamento a lungo termine con dosaggio da 60 a 120 mg al giorno.

Disturbo dansia generalizzato

Il dosaggio di partenza raccomandato nei pazienti con disturbo dansia generalizzato 30 mg una volta al giorno indipendentemente dallassunzione di cibo. Nei pazienti che presentano una risposta insufficiente il dosaggio deve essere aumentato a 60 mg, che la dose di mantenimento abituale nella maggior parte dei pazienti.

Nei pazienti con co-morbilit per il disturbo depressivo maggiore, il dosaggio di partenza e di mantenimento 60 mg una volta al giorno (vedere anche le raccomandazioni sul dosaggio sopra riportate).

Negli studi clinici, dosaggi fino a 120 mg al giorno hanno dimostrato di essere efficaci e sono stati valutati da un punto di vista della sicurezza. Nei pazienti con insufficiente risposta a 60 mg, possono pertanto essere considerati aumenti fino a 90 mg o a 120 mg. Un aumento del dosaggio deve essere effettuato in base alla risposta clinica ed alla tollerabilit.

Dopo il consolidamento della risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare una ricaduta.

Dolore neuropatico diabetico periferico

Il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato 60 mg al giorno indipendentemente dallassunzione di cibo. Dosaggi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi frazionate in parti uguali, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. La concentrazione piasmatica di duloxetina mostra unampia variabilit interindividuale (vedere paragrafo 5.2) pertanto, pazienti che non rispondono sufficientemente a 60 mg possono trarre beneficio con un dosaggio pi elevato.

La risposta al trattamento deve essere valutata dopo 2 mesi. Dopo questo periodo di tempo, nei pazienti con risposta iniziale inadeguata improbabile una risposta tardiva.

Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre mesi) (vedere paragrafo 5.1).

Popolazioni speciali Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non raccomandato un aggiustamento del dosaggio solamente in base allet. Tuttavia, come con qualsiasi medicinale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani, specialmente nel disturbo depressivo maggiore o nel disturbo dansia generalizzato con Ezequa 120 mg al giorno, per il quale i dati sono limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Ezequa non deve essere usato nei pazienti con epatopatia con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti con danno renale lieve o moderato (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non necessario un aggiustamento del dosaggio. Ezequa non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min; vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Duloxetina non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di et inferiore ai 18 anni per il trattamento del disturbo depressivo maggiore a causa di problemi di sicurezza ed efficacia (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

La sicurezza e lefficacia di duloxetina per il trattamento del disturbo dansia generalizzato nei pazienti pediatrici di et compresa tra 7 e 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

La sicurezza e lefficacia di duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico non stata studiata. Non ci sono dati disponibili.

Sospensione del trattamento

La sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamento con Ezequa la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se a seguito della riduzione della dose o della sospensione del trattamento si presentino sintomi intollerabili, da tenere in considerazione la possibilit di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico pu decidere di continuare a ridurre la dose in maniera pi graduale.

Modo di somministrazione Per uso orale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilit al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Luso contemporaneo di Ezequa con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Epatopatia con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Ezequa non deve essere usato in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (potenti inibitori del CYP1A2) poich tale associazione determina concentrazioni piasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5).

Danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Linizio del trattamento con Ezequa controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata, perch pu esporre i pazienti ad un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Mania e convulsioni

Ezequa deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare e/o convulsioni.

Midriasi

In associazione con duloxetina stata riportata midriasi, perci deve essere usata cautela quando Ezequa viene prescritto a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Pressione arteriosa e frequenza cardiaca

In alcuni pazienti duloxetina stata associata ad un aumento della pressione arteriosa e ad ipertensione clinicamente significativa. Questo pu essere dovuto alTeffetto di duloxetina sul sistema noradrenergico. Con duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nei pazienti con ipertensione pre-esistente. Pertanto, nei pazienti con diagnosi di ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio pressorio, soprattutto durante il primo mese di trattamento. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti le cui condizioni cliniche possono risultare compromesse da patologie che comportano un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa. Deve inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in concomitanza a medicinali che possono alterarne il metabolismo (vedere paragrafo 4.5). Pazienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della pressione arteriosa persistente nel tempo, deve essere considerata una riduzione della dose, o una graduale sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata (vedere paragrafo 4.3).

Danno renale

Nei pazienti con grave danno renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni piasmatiche di duloxetina risultano aumentate. Per i pazienti con grave danno renale, vedere paragrafo 4.3. Per informazioni sui pazienti con danno renale lieve o moderato, vedere paragrafo 4.2.

Sindrome serotoninergica

Come con altri medicinali ad azione serotoninergica, la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, pu verificarsi durante il trattamento con duloxetina, in particolare con il contemporaneo uso di altri medicinali serotoninergici (inclusi gli SSRI, gli antidepressivi triciclici SNRI o i triptani), con medicinali che alterano il metabolismo della serotonina come gli IMAO, o con antipsicotici o altri antagonisti della dopamina che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilit del sistema nervoso autonomo (ad es. tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es. iperriflessia, incoordinazione), e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea).

Se clinicamente giustificato un trattamento concomitante con duloxetina ed altri medicinali serotoninergici che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e/o dopaminergici, si consiglia unattenta osservazione del paziente, in particolare allinizio del trattamento e durante gli aumenti della dose.

Erba di S. Giovanni

Le reazioni avverse possono essere pi comuni durante luso di Ezequa in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum).

Suicidio

Disturbo depressivo maggiore e disturbo dansia generaiizzato:

La depressione si associa ad un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia. Poich il miglioramento dei sintomi pu non verificarsi sia durante le prime settimane di trattamento che nelle settimane successive, in tale periodo i pazienti devono essere strettamente monitorati. E esperienza clinica generale che il rischio di suicidio pu aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione.

Altre condizioni psichiatriche per le quali viene prescritto Ezequa possono essere associate anche con un aumentato rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, queste situazioni patologiche possono coesistere con il disturbo depressivo maggiore. Pertanto le stesse precauzioni adottate durante il trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore devono essere osservate durante il trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio o che presentano pensieri suicidari prima dellinizio del trattamento sono noti per avere

un rischio pi elevato di sviluppare pensieri suicidari o tentativi di suicidio, e pertanto devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con medicinali antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidano nei pazienti di et inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dalla sospensione del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti suicidari (vedere paragrafo 4.8).

Una stretta sorveglianza dei pazienti, e in particolare di quelli ad alto rischio, deve accompagnare la terapia farmacologica specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvisati della necessit di controllare e di riferire immediatamente al medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, linsorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di insoliti cambiamenti comportamentali, qualora questi sintomi si manifestano.

Doiore neuropatico diabetico periferico:

Come con altri medicinali aventi simile azione farmacologica (antidepressivi), durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dalla sospensione del trattamento sono stati riportati casi isolati di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari. Per quanto riguarda i fattori di rischio per il suicidio nella depressione, si rimanda a quanto detto in precedenza. I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire qualsiasi pensiero o sensazione di angoscia in qualsiasi momento.

Uso nei bambini e negii adoiescenti al di sotto dei 18 anni Ezequa non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni. Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati pi frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, in base alla necessit clinica, il trattamento viene comunque iniziato, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti non esistono dati di sicurezza a lungo termine relativi alla crescita, alla maturit ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale (vedere paragrafo 4.8).

Emorragie

Con lassunzione di Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e di Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/ Noradrenalina (SNRI), duloxetina inclusa, sono state segnalate manifestazioni emorragiche come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla funzionalit piastrinica [ad es. Farmaci anti-infiammatori Non Steroidei (FANS) o lAcido Acetilsalicilico (ASA)], e nei pazienti con accertate tendenze al sanguinamento.

Iponatremia

Durante la somministrazione di Ezequa stata riportata iponatremia, inclusi casi con sodiemia inferiore a 110 mml/l. Liponatremia pu essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione deHormone antidiuretico (SIADH). La maggioranza dei casi di iponatremia sono stati riportati negli anziani, soprattutto se collegati ad una storia recente di, o ad una condizione predisponente ad alterazioni deHequilibrio elettrolitico. Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iponatremia, cos come nei pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti in trattamento con farmaci diuretici.

Sospensione dei trattamento

I sintomi da sospensione sono comuni dopo interruzione del trattamento soprattutto se ci avviene in modo rapido (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici, eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si sono verificati in circa il 45 % dei pazienti trattati con Ezequa e nel 23 % dei pazienti trattati con placebo.

II rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SNRI possono dipendere da molteplici fattori, inclusi la durata, la dose del trattamento e la velocit di riduzione della dose. Le reazioni pi comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8. Generalmente questi sintomi sono di intensit variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di intensit grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni piuttosto rare di

sintomi comparsi dopo mancata assunzione di una singola dose. Generalmente si tratta di sintomi auto-limitanti che abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se talvolta possono essere prolungati (2-3 mesi o pi). Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessit del paziente (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti anziani

Ci sono dati limitati sulluso di Ezequa 120 mg nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore e con disturbo dansia generalizzato. Pertanto, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani con il massimo dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Acatisia e irrequietezza psicomotoria

Luso di duloxetina stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da unirrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da unincapacit a stare seduto o immobile. Questo pi probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, laumento della dose pu essere dannoso.

Medicinali contenenti duloxetina

Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, disturbo depressivo maggiore, disturbo dansia generalizzato e incontinenza urinaria da sforzo). Luso contemporaneo di pi di uno di questi prodotti deve essere evitato.

Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici

Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, con marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero. La maggior parte dei casi si verificata durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico stato essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri medicinali che possono provocare un danno epatico.

Saccarosio

Le capsule rigide gastroresistenti di Ezequa contengono saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Inibitori della Monoamino Ossidasi: A causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, duloxetina non deve essere usata in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base allemivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di Ezequa prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere paragrafo 4.3).

Luso di Ezequa in associazione con un IMAO selettivo e reversibile, come moclobemide, non raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Lantibiotico linezolid un IMAO reversibile non selettivo e non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con Ezequa (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP1A2: Poich il CYP1A2 coinvolto nel metabolismo di duloxetina, probabile che luso di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni pi alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance piasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte lALICO-t. Pertanto Ezequa non deve essere somministrato in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3).

Medicinali per il SNC: Il rischio di assunzione di duloxetina in associazione con altri medicinali attivi sul SNC non stato valutato in maniera sistematica, ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo. Pertanto, si consiglia cautela quando Ezequa viene assunto in associazione con altri medicinali od altre sostanze che agiscono a livello del sistema nervoso centrale, inclusi lalcool ed i medicinali sedativi (ad esempio benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi).

Medicinali serotoninergici: In rari casi, nei pazienti che assumono SSRI/SNRI in associazione con medicinali serotoninergici stata riportata sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se Ezequa viene usato contemporaneamente con medicinali serotoninergici

come SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici come clomipramina o amitriptilina, IMAO come moclobemide o linezolid. Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) o triptani, tramadolo, petidina e triptofano (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di duioxetina su aitri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: La farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno).

Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: La duloxetina un inibitore moderato del CYP2D6. Quando duloxetina stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di desipramina, un substrato del CYP2D6, lAUC di desipramina  aumentato di 3 volte. La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta lALIC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71 % ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5-idrossile, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se Ezequa somministrato in associazione con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici |TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico (cos come flecainide, propafenone e metoprololo).

Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei: I risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce lattivit catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sullinterazione del farmaco in vivo.

Anticoaguianti ed agenti antipiastrinici: Deve essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento attribuibile ad una interazione farmacodinamica.

Inoltre, quando duloxetina stata somministrata a pazienti in trattamento con warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR. Tuttavia, la somministrazione di duloxetina in associazione a warfarin in condizioni di completo benessere clinico, in volontari sani, come parte di uno studio di farmacologia clinica, non ha dato luogo ad una variazione clinicamente significativa del valore INR rispetto al basale o della farmacocinetica di R- o S-warfarin.

Effetti di altri medicinali su duloxetina

Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: La somministrazione di duloxetina in associazione con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di duloxetina con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla velocit o entit dellassorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg.

Induttori del CYP1A2: Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni piasmatiche di duloxetina quasi del 50 % pi basse rispetto ai non fumatori.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Fertilit

Duloxetina non ha avuto effetti sulla fertilit maschile, e gli effetti nelle femmine sono stati evidenti solo a dosi che hanno causato una tossicit materna.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sulluso di duloxetina in donne in gravidanza. Studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicit riproduttiva per lesposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina pi basse rispetto allesposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio potenziale per gli esseri umani non noto.

Dati epidemiologici hanno suggerito che luso degli SSRI in gravidanza, specialmente nelle fasi avanzate della gravidanza, pu aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Sebbene nessuno studio abbia investigato lassociazione di PPHN al trattamento con SNRI, questo rischio potenziale non pu essere escluso con duloxetina, considerando il meccanismo dazione (inibizione della ricaptazione della serotonina).

Come con altri medicinali serotoninergici, sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di duloxetina in prossimit del parto. Sintomi da sospensione osservati con duloxetina possono includere ipotonia, tremore, nervosismo, difficolt

neirallattamento, difficolt respiratoria e convulsioni. La maggior parte dei casi si sono verificati sia alla nascita sia entro pochi giorni dalla nascita.

Ezequa deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al loro medico dellinizio di una gravidanza o dellintenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia.

Allattamento

Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i loro bambini, emerso che duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14 % della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Poich la sicurezza di duloxetina nei neonati non nota, luso di Ezequa durante lallattamento al seno non raccomandato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacit di guidare veicoli e sulluso di macchinari. Lassunzione di Ezequa pu associarsi a sedazione e capogiro. I pazienti devono essere avvertiti di evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli o usare macchinari nel caso in cui presentino sedazione o capogiro.

04.8 Effetti indesiderati

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a. Sommario del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con Ezequa le reazioni avverse pi comunemente riportate sono state nausea, cefalea, secchezza della bocca, sonnolenza e capogiro. Tuttavia, la maggioranza delle reazioni avverse comuni si presentata da lieve a moderata, generalmente esse sono iniziate precocemente durante la terapia e la maggior parte di esse tendeva a ridursi con il proseguimento della terapia.

b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 9.454 pazienti, di cui 5.703 con duloxetina e 3.751 con placebo) nella depressione, nel disturbo dansia generalizzato e nel dolore neuropatico diabetico.

Tabella 1 : Reazioni avverse

Valutazione della frequenza: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, <1/10), non comune (> 1 /1.000, < 1 /100), raro (> 1 /10.000, < 1 /1.000), molto raro (< 1/10.000).

Per ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit.

Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Infezioni ed infestazioni
Laringite
Disturbi del sistema immunitario
Reazione anafilattica Disturbo di ipersensibilità
Patologie endocrine
Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell’appetitoIperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici)Disidratazione iponatremia SIADH6
Disturbi psichiatrici
Insonnia Agitazione Diminuzione della libido Ansia Orgasmo anormale Sogni anormaliIdeazione suicidaria5,7 Disturbo del sonno Bruxismo Disorientamento ApatiaComportamento suicidario5,7 Mania Allucinazioni Comportamento aggressivo e ira4
Patologie del sistema nervoso
Cefalea SonnolenzaCapogiro Letargia Tremore ParestesiaMioclono Acatisia Nervosismo Disturbo dell’attenzione Disgeusia Discinesia Sindrome delle gambe senza riposo Scarsa qualità del sonnoSindrome serotoninergica6 Convulsioni1 Irrequietezza psicomotoria6 Sintomi extra-piramidali6
Patologie dell’occhio
Visione offuscataMidriasi Deterioramento visivoGlaucoma
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Tinnito¹Vertigini Otalgia
Patologie cardiache
PalpitazioniTachicardia Aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
SbadiglioCostrizione alla gola Epistassi
Patologie gastrointestinali
Nausea Secchezza della boccaStipsi Diarrea Dolore addominale Vomito Dispepsia FlatulenzaEmorragia gastrointestinale7Gastroenterite Eruttazione Gastrite DisfagiaStomatite Ematochezia Alitosi
Patologie epatobiliari
Epatite³ Enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina) Danno epatico acutoInsufficienza epatica6Ittero6
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Aumentata sudorazione Eruzione cutaneaSudorazioni notturne Orticaria Dermatite da contatto Sudorazione fredda Reazioni di fotosensibilità Aumentata tendenza a sviluppare lividiSindrome di Stevens-Johnson6Edema angioneurotico6
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore muscolo- scheletrico Spasmo muscolareRigidità muscolare Contrazione muscolareTrisma
Patologie renali e urinarie
Disuria PollachiuriaRitenzione urinaria Difficoltà ad iniziare la minzione Nicturia Poliuria Ridotto flusso urinarioOdore alterato delle urine
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Disfunzione erettile Disturbi dell’eiaculazione Eiaculazione ritardataEmorragia a carico dell’apparato riproduttivo femminile Disturbo mestruale Disfunzioni di natura sessuale Dolore testicolareSintomi della menopausa Galattorrea Iperprolattinemia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Cadute8 AffaticamentoDolore toracico7Sensazione di anormalità Sensazione di freddo Sete Brividi di freddo Malessere Sensazione di caldo Disturbo della deambulazione
Esami diagnostici
Riduzione di pesoAumento di peso Aumento della creatina fosfochinasi ematica Aumento della potassiemiaAumento della colesterolemia

^Casi di convulsione e casi di tinnito sono stati inoltre riportati dopo la sospensione del trattamento.

^Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto allinizio del trattamento. ^Vedere paragrafo 4.4.

"^Casi di comportamento aggressivo e ira sono stati riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua sospensione.

Casi di ideazione suicidala e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

^Frequenza stimata delle reazioni avverse riportate durante il periodo di farmacovigilanza successivo alla commercializzazione; non osservate negli studi clinici controllati con placebo.

^Differenza non statisticamente significativa dal placebo.

Le cadute sono state pi comuni nei soggetti anziani 65 anni di et)

c. Descrizione di reazioni avverse selezionate

La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni pi comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (incluse parestesie o sensazioni tipo scossa elettrica, con particolare localizzazione cranica), disturbi del sonno (insonnia e sogni vividi), affaticamento, sonnolenza, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, mialgia, irritabilit, diarrea, iperidrosi e vertigini.

Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entit da lieve a moderata ed auto-limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non pi necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, in pazienti con dolore neuropatico diabetico, stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entit ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbAI c risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, durata fino a 52 settimane, c stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma laumento medio stato maggiore dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C stato anche un lieve aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti

trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine.

Nei pazienti trattati con duloxetina lintervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, o QTcB.

d. Popolazione pediatrica

In studi clinici, 509 pazienti pediatrici di et variabile da 7 a 17 anni con disturbo depressivo maggiore sono stati trattati con duloxetina. In generale, il profilo delle reazioni avverse con duloxetina in bambini e adolescenti stato simile a quello osservato negli adulti.

332 pazienti pediatrici inizialmente randomizzati a duloxetina in studi clinici, hanno accusato una diminuzione media di peso di 0,2 kg alla decima settimana. Successivamente, dopo un periodo di sei mesi, la maggior parte di questi pazienti ha presentato una tendenza verso il recupero al percentile atteso per il loro peso basale previsto sulla base dei dati di popolazione di coetanei per et e sesso (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo lautorizzazione del medicinale importante, in quanto permette il continuo monitoraggio del bilancio beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite lAgenzia Italiana del Farmaco, Sito web: (https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili).

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di 5.400 mg, in monoterapia o in combinazione con altri medicinali. Si sono verificati alcuni decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali, ma anche con duloxetina in monoterapia ad una dose di circa 1.000 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio (con duloxetina in monoterapia o in associazione con altri medicinali) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia.

Non conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma in caso di comparsa di segni e sintomi di sindrome serotoninergica pu essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura). In tal caso deve essere assicurata la perviet delle vie respiratorie. Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate terapie di supporto e sintomatiche. Il lavaggio gastrico pu essere indicato se viene effettuato poco dopo lingestione di duloxetina o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo pu essere utile nel ridurre lassorbimento. Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, lemoperfusione e la perfusione a scambio  improbabile che diano beneficio

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi. Codice ATC: N06AX21.

Meccanismo dazione

Duloxetina un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinit significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici. Duloxetina aumenta in maniera dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in varie aree cerebrali degli animali.

Effetti farmacodinamici

Duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico ed infiammatorio ed ha attenuato latteggiamento verso il dolore in un modello di dolore persistente. Lazione inibitoria di duloxetina sul dolore ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale.

Efficacia e sicurezza clinica Disturbo depressivo maggiore:

Ezequa stato studiato in un programma clinico comprendente 3.158 pazienti (1.285 anni-paziente di esposizione) che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la depressione maggiore. Lefficacia di Ezequa al dosaggio raccomandato di 60 mg una volta al giorno  stata dimostrata in tutti e tre gli studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore. Complessivamente, Tefficacia di Ezequa stata dimostrata con dosaggi giornalieri tra 60 e 120 mg in cinque su sette studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore.

Ezequa ha dimostrato una superiorit statistica rispetto al placebo misurata come miglioramento del punteggio totale alla Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) a 17 item (che comprende sia i sintomi somatici sia quelli emotivi della depressione). Anche i tassi di risposta e di remissione furono statisticamente e significativamente pi alti con Ezequa rispetto al placebo. Solo una piccola parte dei pazienti compresi negli studi clinici principali aveva una grave depressione (HAM-D di base > 25).

In uno studio di prevenzione della ricaduta, i pazienti che rispondevano ad un trattamento acuto a 12 settimane con Ezequa in aperto a 60 mg una volta al giorno sono stati randomizzati a ricevere sia Ezequa 60 mg una volta al giorno che placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi. Ezequa 60 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorit statisticamente significativa in confronto al placebo (p = 0,004) per quanto concerne lesito principale, la prevenzione della ricaduta depressiva, misurata come tempo intercorso per la ricaduta. Lincidenza della ricaduta durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco fu, rispettivamente, del 17 % e del 29 % per duloxetina e placebo.

Durante un trattamento di 52 settimane in doppio cieco controllato con placebo, i pazienti con disturbo depressivo maggiore ricorrente trattati con duloxetina avevano un periodo di tempo senza sintomatologia significativamente pi lungo (p < 0.001) rispetto ai pazienti randomizzati a placebo. Tutti i pazienti avevano precedentemente risposto alla duloxetina durante un trattamento in aperto (da 28 a 34 settimane) alla dose da 60 a 120 mg al giorno. Durante la fase di trattamento di 52 settimane in doppio cieco controllato con placebo il 14,4% dei pazienti trattati con duloxetina e il 33,1% dei pazienti trattati con placebo presentavano una ricomparsa dei loro sintomi depressivi (p <0.001).

Leffetto di Ezequa 60 mg una volta al giorno nei pazienti depressi anziani (^ 65 anni) stato specificamente verificato in uno studio che mostrava una differenza statisticamente significativa nella riduzione del punteggio della scala HAM-D 17 nei pazienti trattati con duloxetina rispetto a quelli con placebo. La tollerabilit di Ezequa 60 mg una volta al giorno nei pazienti anziani stata paragonabile a quella osservata negli adulti pi giovani. Tuttavia, i dati sui pazienti anziani trattati con la dose massima (120 mg al giorno) sono limitati e pertanto si raccomanda cautela nel trattamento di questa popolazione di pazienti.

Disturbo dansia generaiizzato:

Ezequa ha dimostrato una superiorit statisticamente significativa nei confronti del placebo in cinque su cinque studi comprendenti 4 studi in acuto randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo ed uno studio di prevenzione delle ricadute in pazienti adulti con disturbo dansia generalizzato.

Ezequa ha dimostrato una superiorit statisticamente significativa rispetto al placebo misurata come miglioramento del punteggio totale alla Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) e del punteggio relativo al deficit di funzionamento globale alla Sheehan Disability Scale (SDS). Anche le percentuali di risposta e di remissione sono state pi alte con Ezequa rispetto al placebo. Ezequa ha mostrato risultati di efficacia comparabili a venlafaxina in termini di miglioramento del punteggio totale alla HAM-A.

In uno studio di prevenzione delle ricadute, i pazienti che rispondevano ad un trattamento acuto con Ezequa in aperto a 6 mesi sono stati randomizzati a ricevere sia Ezequa che placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi.

Limpiego di Ezequa da 60 mg fino a 120 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorit statisticamente significativa in confronto al placebo (p < 0.001) per quanto concerne la prevenzione delle ricadute, misurata come tempo intercorso per la ricaduta. Lincidenza delle ricadute durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco  stata del 14% con Ezequa e del 42% con placebo.

Lefficacia di Ezequa 30-120 mg (dosaggio flessibile) una volta al giorno nei pazienti anziani (oltre 65 anni) con disturbo dansia generalizzato  stata valutata in uno studio che ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio totale della HAM-A nei

pazienti trattati con duloxetina rispetto ai pazienti trattati con placebo. Lefficacia e la sicurezza di Ezequa 30-120 mg una volta al giorno nei pazienti anziani con disturbo dansia generalizzato stato simile a quello osservato negli studi con pazienti adulti pi giovani. Comunque, i dati sui pazienti anziani trattati con il massimo dosaggio (120 mg al giorno) sono limitati e, pertanto, si raccomanda cautela quando si usa questo dosaggio nella popolazione anziana.

Dolore neuropatico diabetico periferico:

Lefficacia di Ezequa come trattamento per il dolore neuropatico diabetico stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (et compresa tra 22 e 88 anni) sofferenti per dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore. Il risultato clinico primario stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con la scala di Likert di 11 punti in un diario compilato giornalmente dai pazienti.

In entrambi gli studi, Ezequa 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo. In alcuni pazienti leffetto stato evidente nella prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non risultata significativa. Circa il 65 % dei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al 40 % di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del dolore riferito di almeno il 30 %. I valori corrispondenti ad una riduzione del dolore di almeno il 50 % sono stati 50 % e 26% rispettivamente. Le percentuali di risposta clinica (miglioramento del dolore di almeno il 50 %) sono state analizzate in base al fatto se il paziente avesse presentato o meno sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti che non avevano mostrato sonnolenza, la risposta clinica fu osservata nel 47 % dei pazienti che ricevettero duloxetina e nel 27 % dei pazienti con placebo. Le percentuali di risposta clinica nei pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60 % con duloxetina e il 30 % con placebo. I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore del 30 % entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso dellulteriore trattamento.

In uno studio in aperto non controllato a lungo termine, la riduzione del dolore nei pazienti che avevano risposto alla ottava settimana del trattamento in acuto con Ezequa 60 mg in ununica somministrazione giornaliera veniva mantenuta nei successivi sei mesi come misurato attraverso le variazioni nel campo del dolore medio nelle 24 ore del questionario BRI (Brief Pain Inventory).

Popolazione pediatrica

Duloxetina non stata studiata in pazienti al di sotto dei 7 anni. Due studi clinici in parallelo, randomizzati, in doppio cieco, sono stati effettuati in 800 pazienti pediatrici di et variabile da 7 a 17 anni con disturbo depressivo maggiore (vedere paragrafo 4.2). Questi due studi includevano una fase acuta controllata con placebo e principio attivo (fluoxetina) seguita da un periodo di sei mesi di estensione del trattamento controllato con principio attivo. N la duloxetina (30-120 mg) n il braccio di controllo con principio attivo (fluoxetina 20-40 mg) sono risultati statisticamente differenti dal placebo sul cambiamento dal basale allendpoint nel punteggio totale della Childrens Depression Rating Scale-Rivisitata (CDRS-R). La sospensione a causa di eventi avversi stata pi alta nei pazienti che assumevano duloxetina rispetto a quelli trattati con fluoxetina, soprattutto per quanto riguarda la nausea. Durante il periodo di trattamento acuto di 10 settimane, sono stati riportati comportamenti suicidari (con duloxetina 0/333 [0%], con fluoxetina 2/225 [0,9%], con placebo 1/220 [0,5%]). Durante tutto il periodo di 36 settimane dello studio, 6 dei 333 pazienti inizialmente randomizzati a duloxetina e 3 dei 225 pazienti inizialmente randomizzati a fluoxetina avevano manifestato un comportamento suicidano (incidenza aggiustata per lesposizione 0.039 eventi per pazienti/anno con duloxetina, e 0.026 con fluoxetina). Inoltre, un paziente che era passato da placebo a duloxetina aveva manifestato un comportamento suicidano durante il trattamento con duloxetina. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo,  stato effettuato su 272 pazienti di et compresa tra 7 e 17 anni con disturbo dansia generalizzato. Lo studio comprendeva una fase acuta placebo controllata della durata di 10 settimane, seguita da un periodo di estensione del trattamento di 18 settimane. In questo studio stato usato un dosaggio flessibile, per consentire un lento aumento del dosaggio da 30 mg una volta al giorno ai dosaggi pi alti (fino a un massimo di 120 mg una volta al giorno).

Il trattamento con duloxetina ha mostrato un miglioramento statisticamente e significativamente maggiore dei sintomi associati al disturbo dansia generalizzato, come risultato dal punteggio di gravit PARS per il disturbo dansia generalizzato [con una differenza media tra duloxetina e placebo di 2.7 punti (95% CI 1.3-4.0)], dopo 10 settimane di trattamento. Il mantenimento delleffetto non stato valutato. Durante la fase acuta di trattamento di 10 settimane non c stata una differenza statisticamente significativa nella sospensione del trattamento a causa degli eventi avversi tra i gruppi con duloxetina e con placebo. Due pazienti che erano passati da placebo a duloxetina dopo la fase acuta hanno mostrato comportamenti suicidari con lassunzione di duloxetina durante la fase di estensione. In questa fascia di et non stata stabilita una conclusione sul rapporto beneficio/rischio complessivo (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.8). LAgenzia Europea dei Medicinali ha previsto lesonero dallobbligo di presentare i risultati degli studi con Ezequa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, del dolore neuropatico diabetico e del disturbo dansia generalizzato. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sulluso pediatrico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero ed ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra unampia variabilit interindividuale (generalmente del 50-60 %), in parte dovuta al sesso, et, fumo e condizione del metabolita CYP2D6.

Assorbimento: Duloxetina ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilit orale assoluta di duloxetina varia dal 32 % all80 % (in media del 50 %). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente lentit deHassorbimento (circa lil %). Queste variazioni non hanno alcuna rilevanza clinica.

Distribuzione: Duloxetina legata alle proteine piasmatiche umane approssimativamente per il 96 %. Duloxetina si lega sia allalbumina che allalfa-l glicoproteina acida. Il legame con le proteine non  influenzato dallalterazione della funzionalit renale o epatica.

Biotrasformazione: Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nellurina. Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4-idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5-idrossi 6-metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non stata studiata in maniera specifica. Dati limitati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono pi elevati.

Eliminazione: Lemivita di eliminazione di duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance piasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora). Dopo una dose orale la clearance piasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora).

Popolazioni speciali

Sesso: Tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche (la clearance piasmatica apparente circa il 50 % pi bassa nelle femmine). In base alla sovrapposizione nella variabilit della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare un dosaggio pi basso nei pazienti di sesso femminile.

Et: Differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne pi giovani e quelle anziane 65 anni) (nellanziano lAUC aumenta di circa il 25 % e lemivita pi lunga di circa il 25 %), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Come raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Danno renale: I pazienti con patologie renali allo stadio terminale (ESRD) in terapia dialitica hanno valori della Cmax e dellAUC di duloxetina 2 volte pi elevati rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con danno renale lieve o moderato i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati.

Compromissione epatica: Lepatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza le propriet farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance piasmatica apparente di duloxetina risulta essere pi bassa del 79 %, lemivita terminale apparente 2,3 volte pi lunga e lAUC 3,7 volte pi elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non stata studiata nei pazienti con insufficienza di grado lieve o grave.

Donne durante rallattamento: La distribuzione di duloxetina stata studiata in 6 donne post-partum da almeno 12 settimane ed in allattamento. La duloxetina stata ritrovata nel latte materno con concentrazioni allo steady-state di circa 1/4 di quelle presenti nel plasma. La quantit di duloxetina nel latte materno stata circa 7 pg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno. Lallattamento non ha mostrato influenza sulla farmacocinetica della duloxetina.

Popolazione pediatrica: La farmacocinetica di duloxetina in pazienti pediatrici di et variabileda 7 a 17 anni con disturbo depressivo maggiore a seguito della somministrazione orale di un regime di dosaggio una volta al giorno variabile da 20 a 120 mg stata caratterizzata mediante unanalisi modellistica della popolazione basata sui dati provenienti da 3 studi. Nei pazienti pediatrici le concentrazioni piasmatiche di duloxetina allo steady-state come predette dal modello sono risultate per lo pi essere aHinterno deHintervallo di concentrazione osservato nei pazienti adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Duloxetina non si rivelata genotossica in una serie di test standard e non si rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e limportanza clinica sono sconosciuti. Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato unaumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio pi alto (144 mg/kg/ die), ma questi sono stati ritenuti secondari allinduzione del sistema microsomiale epatico. La rilevanza per luomo di questi dati sul topo  sconosciuta. Ratti femmina in trattamento con duloxetina (45 mg/ kg/die) prima e durante laccoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, uninterruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalit alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC). In uno studio di embriotossicit effettuato nel coniglio, stata osservata una pi alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dellesposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose pi alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni. In studi di tossicit pre-natale e post-natale effettuati sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dellesposizione clinica massima (AUC).

Studi in ratti giovani con dosaggio di 45 mg/kg/die rivelano transitori effetti neurocomportamentali, cos come una diminuzione significativa del peso corporeo e del consumo di cibo; induzione di enzimi epatici; e vacuolizzazione epatocellulare. Il profilo di tossicit generale di duloxetina nei ratti giovani stato simile a quello riscontrato nei ratti adulti. La soglia per nessun evento avverso stata determinata essere 20 mg/kg/die

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula:

Ipromellosa

Talco

Biossido di titanio (E171)

Copolimero acido metacrilico-etil acrilato, dispersione al 30% (sodio laurilsolfato e polisorbato 80)

Trietilcitrato Granuli di zucchero Saccarosio

Involucro della capsula:

60 mg:

Gelatina

Biossido di titanio (E171)

Indigo cannine (E132)

Ossido di Ferro giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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24 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Blister Alluminio-Alluminio: Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dallumidit.

Blister PVC-PVDC-AHuminio: Conservare a temperature inferiore a 30C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dallumidit.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di alluminio sigillato con un foglio di alluminio.

Blister di polivinilcloruro (PVC), polivinilidencloruro (PVDC) e alluminio, sigillato con un foglio di alluminio.

Ezequa disponibile in confezioni da 28 capsule.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A Via Vittor Pisani, 20- 20124 Milano Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 043548054 – 60 Mg Capsula Rigida Gastroresistente 28 Capsule In Blister Al/Al

AIC n. 043548066 – 60 Mg Capsula Rigida Gastroresistente 28 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Ottobre 2015

10.0 Data di revisione del testo

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Febbraio 2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Ezequa – 28 Cps Gastr 60 mg (Duloxetina Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 04 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N06AX21 AIC: 043548066 Prezzo: 16,51 Ditta: Mylan Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983