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Keneil – Gabapentin: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Keneil

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Keneil: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Keneil: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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KENEIL 600 mg compresse rivestite con film KENEIL 800 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film da 600 mg contiene 600 mg di gabapentin. Ogni compressa rivestita con film da 800 mg contiene 800 mg di gabapentin.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

KENEIL 600 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film, bianche oblunghe, biconvesse, con linea di frattura su entrambi i lati.

KENEIL 800 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film, bianche oblunghe, biconvesse, con linea di frattura su entrambi i lati.

La compressa può essere divisa in due parti uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Epilessia

: Gabapentin è indicato, unicamente in pazienti già stabilizzati al dosaggio massimo giornaliero, come terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini dai 6 anni in poi (vedere paragrafo 5.1).

Gabapentin è indicato, unicamente in pazienti già stabilizzati al dosaggio massimo giornaliero, in monoterapia nel trattamento delle convulsioni parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni di età in poi.

Trattamento del dolore neuropatico periferico

Gabapentin è indicato negli adulti, unicamente in pazienti già stabilizzati al dosaggio massimo giornaliero, nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia post-erpetica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Uso orale.

Gabapentin può essere assunto con o senza cibo e deve essere deglutito per intero con una quantità sufficiente di liquidi (p. es. un bicchiere d’acqua). Se è necessario è possibile dividere le compresse in due parti uguali lungo la linea di frattura.

Epilessia

Generalmente l’epilessia richiede trattamenti a lungo termine. Il dosaggio viene stabilito dal medico curante in base alla tollerabilità e alla efficacia per il singolo paziente.

La dose massima giornaliera deve essere suddivisa in tre somministrazioni singole e per prevenire la comparsa improvvisa di attacchi epilettici il massimo intervallo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin per ottimizzare la terapia con gabapentin. Inoltre, gabapentin può essere utilizzato in combinazione ad altre sostanze antiepilettiche senza il rischio di alterare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin o le concentrazioni sieriche di altri medicinali antiepilettici.

Adulti e adolescenti:

Dosaggi massimi giornalieri:

• 1800 mg/die (1 compressa da 600 mg 3 volte al giorno);

• 2400 mg/die (1 compressa da 800 mg 3 volte al giorno);

• 3600 mg/die (2 compresse da 600 mg 3 volte al giorno).

Il dosaggio di 4800 mg/die è stato ben tollerato nell’ambito di studi clinici a lungo termine condotti in aperto.

Bambini di età uguale o superiore ai 6 anni e di peso superiore a 35 kg:

Dosaggi massimi giornalieri:

• 25-35 mg/kg/die

Il dosaggio di 50 mg/kg/die è stato ben tollerato nell’ambito di uno studio clinico a lungo termine.

Dolore neuropatico periferico

Dosaggi massimi giornalieri:

Adulti

• 1800 mg/die (1 compressa da 600 mg 3 volte al giorno);

• 2400 mg/die (1 compressa da 800 mg 3 volte al giorno);

• 3600 mg/die (2 compresse da 600 mg 3 volte al giorno).

Nel trattamento del dolore neuropatico periferico, quale la neuropatia diabetica dolorosa e la nevralgia posterpetica, l’efficacia e la sicurezza non sono state esaminate nell’ambito di studi clinici per periodi di trattamento superiori ai 5 mesi. Se un paziente necessita di un trattamento superiore ai 5 mesi per il dolore neuropatico periferico, il medico curante deve valutare le condizioni cliniche del paziente e determinare la necessità di un prolungamento del trattamento.

Uso in pazienti anziani (età superiore a 65 anni)

Nei pazienti anziani può essere necessario un aggiustamento del dosaggio a causa di una riduzione della funzionalità renale correlata all’età (vedere Tabella 1). Sonnolenza, edema periferico e astenia possono essere più frequenti nei pazienti anziani.

Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o in quelli sottoposti ad emodialisi, si raccomanda un aggiustamento della dose come descritto in Tabella 1.

KENEIL non può essere utilizzato in pazienti con valori clearance della creatinina inferiori a 65 ml/min. Tabella 1

DOSAGGIO DI GABAPENTIN NEGLI ADULTI IN BASE ALLA FUNZIONALITÀ RENALE
Clearance della creatinina (ml/min) Dosaggio totale giornalieroa(mg/die)
≥80 900-3600
65-79 900-1800

aIl dosaggio totale giornaliero deve essere somministrato suddiviso in tre dosi.

Uso in pazienti con anuria sottoposti ad emodialisi

Nei pazienti con anuria sottoposti ad emodialisi che non sono mai stati trattati con gabapentin, si raccomanda una dose di carico da 300-400 mg, seguita da 300 mg di gabapentin dopo ogni seduta di emodialisi di 4 ore. Nei giorni liberi da emodialisi, non deve essere effettuato il trattamento con gabapentin. KENEIL non è adatto, per i dosaggi autorizzati, per il trattamento di pazienti sottoposti ad emodialisi con compromissione della funzionalità renale.

Interruzione di gabapentin

In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con gabapentin deve essere interrotto si raccomanda che ciò avvenga in maniera graduale almeno nell’arco di una settimana indipendentemente dall’indicazione trattata.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Casi di pensiero e comportamento suicida

Casi di pensiero e comportamento suicida sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials randomizzati di

farmaci anti-epilettici verso placebo ha, inoltre, evidenziato un piccolo incremento di rischio di pensiero e comportamento suicida.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con gabapentin.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per segni di pensiero e comportamento suicida ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere istruiti ad avvertire il medico curante qualora emergano i segni di pensiero o comportamento suicida.

Pancreatite acuta

Se un paziente sviluppa una pancreatite acuta durante il trattamento con gabapentin, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con gabapentin (vedere paragrafo 4.8).

Crisi epilettiche

Sebbene non vi siano evidenze di recidive di crisi epilettiche con gabapentin, l’interruzione improvvisa degli anticonvulsivanti in pazienti epilettici può stimolare lo stato epilettico (vedere paragrafo 4.2).

Con gabapentin, come con altri medicinali antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi epilettiche o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi.

Come con altri antiepilettici, i tentativi di sospendere gli antiepilettici somministrati contemporaneamente a gabapentin, in pazienti refrattari al trattamento con più farmaci antiepielettici, al fine di raggiungere la monoterapia con gabapentin, hanno una bassa percentuale di successo.

Gabapentin non è considerato efficace nel trattamento degli attacchi epilettici in presenza di crisi generalizzate di epilessia primaria , come ad esempio le assenze, e può aggravare queste crisi in alcuni pazienti. Pertanto, gabapentin deve essere impiegato con cautela in pazienti con attacchi epilettici misti, incluse le assenze.

Uso nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi sistematici con gabapentin in pazienti di età superiore o uguale a

65 anni. In uno studio in doppio cieco in pazienti con dolore neuropatico, si sono verificati sonnolenza, edema periferico ed astenia in una percentuale leggermente maggiore in pazienti di età superiore o uguale a 65 anni rispetto a pazienti più giovani. A parte questi dati, le valutazioni cliniche in questo gruppo di pazienti non indicano un profilo di sicurezza diverso da quello osservato in pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

Gli effetti della terapia a lungo termine (superiore a 36 settimane) sull’apprendimento, l’intelligenza e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati in modo adeguato. I benefici della terapia prolungata devono pertanto essere valutati rispetto ai potenziali rischi di tale terapia.

Abuso e dipendenza

Casi di abuso e dipendenza sono stati riportati nei database post-marketing. I pazienti devono essere valutati attentamente al fine di individuare l’esistenza di una storia di abuso di droga e osservati per possibili segnali di abuso di gabapentin, come comportamento di ricerca di farmaco, aumento della dose, sviluppo di tolleranza.

Rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

In pazienti che assumono antiepilettici, incluso il gabapentin, sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità sistemica, anche pericolose per la vita, come rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8).

E’ importante osservare che possono verificarsi manifestazioni precoci di ipersensibilità, come febbre o linfoadenopatia, anche se il rash non è evidente. Se sono presenti tali segni o sintomi il paziente deve essere visitato immediatamente. Se non può essere stabilita un’eziologia alternativa per questi segni o sintomi il trattamento con gabapentin deve essere interrotto.

Esami di laboratorio

Nella determinazione semi-quantitativa della proteinuria totale con il dipstick test si possono ottenere falsi positivi. Si raccomanda pertanto di verificare un risultato positivo al dipstick test con metodi che si basino su un principio analitico diverso, quale il metodo di Biuret, i metodi turbidimetrico o di legame colorimetrico, oppure di utilizzare questi metodi alternativi sin dall’inizio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In uno studio condotto su volontari sani (N=12), quando una capsula a rilascio controllato di morfina da 60 mg è stata somministrata 2 ore prima di una compressa di gabapentin da 600

mg, l’AUC media di gabapentin è aumentata del 44% rispetto a quando gabapentin è stato somministrato senza morfina. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente osservati per eventuali segni di depressione del SNC, come sonnolenza, e la dose di gabapentin o di morfina deve essere ridotta in modo adeguato.

Non sono state osservate interazioni tra gabapentin e fenobarbital, fenitoina, acido valproico o carbamazepina.

La farmacocinetica di gabapentin allo steady-state è simile in soggetti sani ed in pazienti con epilessia in trattamento con questi agenti antiepilettici.

La somministrazione concomitante di gabapentin e contraccettivi orali contenenti noretindrone e/o etinilestradiolo non modifica la farmacocinetica allo steady-state dei due componenti.

La somministrazione concomitante di gabapentin e antiacidi contenenti alluminio e magnesio, riduce la biodisponibilità di gabapentin fino al 24%. Si raccomanda di assumere gabapentin al più presto due ore dopo la somministrazione degli antiacidi.

L’escrezione renale di gabapentin non viene modificata dal probenecid.

La lieve riduzione nell’escrezione renale di gabapentin osservata quando viene somministrato insieme alla cimetidina non dovrebbe avere importanza clinica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Rischi generalmente correlati all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici

II rischio di difetti della nascita aumenta di 2-3 volte nella prole di donne trattate con un medicinale antiepilettico. I difetti segnalati con maggiore frequenza sono labbro leporino, malformazioni cardiache e difetti del tubo neurale. Una terapia con diversi farmaci antiepilettici può essere associata ad un maggiore rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia e pertanto è importante avvalersi della monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle donne che probabilmente possono avere una gravidanza o che sono in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica e la necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando una donna sta programmando una gravidanza. Non deve essere effettuata un’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica perché ciò può causare la comparsa di attacchi epilettici che possono avere conseguenze gravi sia per la mamma sia per il bambino. Raramente è stato osservato un ritardo nello sviluppo dei bambini nati da donne epilettiche. Non è possibile distinguere se il ritardo dello sviluppo sia causato da fattori genetici o sociali, dall’epilessia della madre o dal trattamento antiepilettico.

Rischi correlati al gabapentin

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di gabapentin in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Gabapentin non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Non è possibile trarre conclusioni definitive in merito alla possibile associazione tra gabapentin ed un aumento del rischio delle malformazioni congenite quando il medicinale viene assunto durante la gravidanza; ciò a causa dell’epilessia stessa e della presenza di farmaci antiepilettici usati in concomitanza nel corso delle singole gravidanze esaminate.

Allattamento

Gabapentin viene escreto nel latte materno. Poiché non si conoscono gli effetti sul bambino durante l’allattamento, è necessario prestare attenzione quando gabapentin viene somministrato alle donne durante l’allattamento. Gabapentin deve essere usato durante l’allattamento solo se i benefici superano chiaramente i rischi.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Gabapentin può avere un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Gabapentin agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, capogiri o altri sintomi correlati. Anche se sono stati di gravità lieve o moderata, questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti che guidano veicoli o usano macchinari. Ciò è particolarmente vero all’inizio del trattamento e dopo un aumento del dosaggio.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse osservate nel corso degli studi clinici condotti nell’epilessia (in terapia aggiuntiva e in monoterapia) e nel dolore neuropatico sono riportati nella lista sottostante suddivisi per classificazione sistemica organica e frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100; < 1/10), non comune (≥ 1/1.000; < 1/100), raro (≥ 1/10.000; < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000)). Quando un effetto indesiderato è stato osservato con frequenze diverse negli studi clinici, è stato assegnato alla frequenza più alta segnalata.

Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse con una frequenza non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili) in corsivo nella lista sottostante.

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione sistemica organica Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni
Molto comune infezione virale
Comune polmonite, infezione respiratoria, infezione delle vie urinarie, infezione, otite media.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune leucopenia
Non nota trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune reazioni allergiche (p. es. orticaria)
Non nota sindrome da ipersensibilità, una reazione sistemica con una manifestazione variabile che può comprendere febbre, rash, epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, e talvolta altri segni e sintomi.
Disturbi dei metabolismo e della nutrizione
Comune anoressia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune ostilità, confusione e instabilità emotiva, depressione, ansia, nervosismo, anomalie del pensiero
Non nota allucinazioni
Patologie del sistema nervoso
Molto comune sonnolenza, capogiri, atassia
Comune convulsioni, ipercinesia, disartria, amnesia, tremori, insonnia, cefalea, sensazioni come parestesia, ipoestesia, coordinazione anomala, nistagmo, aumento, riduzione o assenza di riflessi
Non comune ipocinesia
Non nota altri disturbi del movimento (p. es. coreoatetosi, discinesia, distonia)
Patologie dell’occhio
Comune disturbi della vista come ambliopia, diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune vertigini
Non nota tinnito
Patologie cardiache
Non comune palpitazioni
Patologie vascolari
Comune ipertensione, vasodilatazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune dispnea, bronchite, faringite, tosse, rinite
Patologie gastrointestinali
Comune vomito, nausea, anomalie dentali, gengivite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, stipsi, secchezza delle fauci o della gola, flatulenza
Non nota pancreatite
Patologie epatobiliari
Non nota epatite, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune edema facciale, porpora più spesso descritta come lividi a seguito di traumi fisici, rash, prurito, acne
Non nota sindrome di Stevens-Jonnson, angioedema, eritema multiforme, alopecia, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune artralgia, mialgia, dolore alla schiena, contrazioni muscolari
Non nota rabdomiolisi, mioclono
Patologie renali e urinarie
Non nota insufficienza renale acuta, incontinenza
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune impotenza
Non nota ipertrofia mammaria, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune affaticamento, febbre
Comune edema periferico, disturbi della deambulazione, astenia, dolore, malessere, sindrome influenzale
Non comune edema generalizzato
Non nota reazioni da sospensione (per la maggior parte ansia, insonnia, nausea, dolori, sudorazione), dolore al torace. Sono stati segnalati casi di morte improvvisa inspiegati per i quali non è stata stabilita una relazione di causalità con il trattamento a base di gabapentin.
Esami diagnostici
Comune riduzione dei globuli bianchi (conta dei globuli bianchi), aumento di peso
Non comune aumento degli indici di funzionalità epatica SGOT (AST), SGPT (ALT) e bilirubina
Non nota variazioni dei livelli di glucosio ematico in pazienti diabetici, aumento della creatinfosfochinasi ematica
Traumatismo ed avvelenamento
Comune ferite accidentali, fratture, abrasioni

In corso del trattamento con gabapentin sono stati segnalati casi di pancreatite acuta. Non è chiaro il rapporto di causalità con gabapentin (vedere paragrafo 4.4.).

In pazienti sottoposti ad emodialisi, in seguito a danno renale in fase terminale, sono stati segnalati miopatia e livelli elevati di creatinchinasi.

Infezioni delle vie respiratorie, otite media, convulsioni e bronchite sono stati segnalati solo nel corso degli studi clinici condotti nei bambini, inoltre, negli studi clinici condotti nei bambini sono stati comunemente segnalati comportamento aggressivo ed ipercinesia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Con sovradosaggi di gabapentin fino a dosi di 49 g non sono stati osservati episodi di tossicità acuta che hanno comportato pericolo di vita per il paziente. I sintomi del sovradosaggio hanno incluso: capogiri, visione doppia, disturbi dell’eloquio, sonnolenza, letargia e diarrea lieve. Tutti i pazienti si sono ripresi completamente con un assistenza di supporto. L’assorbimento ridotto di gabapentin con dosaggi più elevati può limitare l’assorbimento del farmaco nel momento del sovradosaggio e pertanto può ridurre al minimo la tossicità derivante dai sovradosaggi.

Sovradosaggi di gabapentin, in particolare se associati all’utilizzo di altri medicinali che deprimono il SNC, possono portare al coma.

Sebbene gabapentin possa essere eliminato mediante emodialisi, sulla base di precedenti esperienze si è osservato che ciò non è necessario. Tuttavia, in pazienti con grave compromissione renale l’emodialisi può essere indicata.

Nei topi e nei ratti trattati con dosi fino a 8000 mg/kg non è stata identificata una dose orale letale di gabapentin. I segni di tossicità acuta negli animali hanno incluso: atassia, respirazione affaticata, ptosi, ipoattività o eccitazione.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri antiepilettici

Codice ATC: N03AX12

Meccanismo di azione

L’esatto meccanismo d’azione di gabapentin non è noto.

Gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirrico) ma il suo meccanismo di azione differisce da quello di numerose altre sostanze attive che interagiscono con le sinapsi GABAergiche quali valproato, barbiturici, benzodiazepine, inibitori della GABA transaminasi, inibitori della captazione GABA, GABA agonisti, e profarmaci del GABA. Studi in vitro effettuati con gabapentin radiomarcato hanno identificato nei tessuti cerebrali del ratto, includenti neocorteccia ed ippocampo, un nuovo sito di legame peptidico che può riferirsi all’attività anticonvulsivante ed analgesica del gabapentin e dei suoi derivati strutturali. Il sito di legame di gabapentin è stato identificato quale subunità alpha2-delta dei canali di calcio voltaggio dipendenti.

Gabapentin a concentrazioni clinicamente rilevanti non si lega ad altri farmaci comuni o recettori neurotrasmettitoriali cerebrali includenti recettori GABAA, GABAB e per benzodiazepine, glutammato, glicina o N-metil-d-aspartato.

Gabapentin non interagisce in vitro con i canali del sodio differenziandosi così da fenitoina e carbamazepina. Gabapentin riduce in parte le risposte all’agonista glutamatergico N-metil-d-aspartato (NMDA) in alcuni sistemi in vitro, ma solo a concentrazioni superiori a 100 mcM non raggiungibili in vivo. Gabapentin riduce leggermente il rilascio in vitro di neurotrasmettitori monoaminici. La somministrazione di gabapentin nel ratto aumenta il turnover di GABA in numerose regioni cerebrali in maniera analoga al valproato di sodio, anche se in differenti regioni cerebrali. La relazione tra queste diverse attività del gabapentin e gli effetti anticonvulsivanti deve essere ancora definita. Negli animali, gabapentin penetra agevolmente nel cervello e previene le crisi provocate da elettroshock massimale, da sostanze convulsivanti includenti inibitori la sintesi del GABA, e in modelli genetici di convulsioni.

Efficacia clinica e sicurezza

Uno studio clinico sulla terapia aggiuntiva nel trattamento di attacchi epilettici parziali in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni ha evidenziato una differenza numerica ma non statisticamente significativa, nell’ambito della percentuale di risposta del 50%, a favore del gruppo gabapentin rispetto al gruppo placebo. Ulteriori analisi post-hoc delle percentuali di risposta calcolate in base all’età non hanno rivelato un effetto statisticamente significativo dell’età, sia come variabile continua sia come variabile dicotomica (gruppi di età 3-5 anni e 6-12 anni).

I dati di questa ulteriore analisi post-hoc sono riassunti nella tabella seguente:

Risposta (miglioramento ≥ 50%) in base al trattamento ed all’età della popolazione MITT*
Categoria d’età Placebo Gabapentin Valore-P
Età < 6 anni 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362
Età 6-12 anni 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144

* La popolazione intent-to-treat modificata è stata definita come tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano anche diari valutabili degli episodi epilettici per 28 giorni sia durante il basale sia durante le fasi del doppio cieco.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo somministrazione orale, le massime concentrazioni plasmatiche di gabapentin si osservano tra la seconda e la terza ora. La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) tende a ridursi con l’aumentare della dose. La biodisponibilità assoluta di gabapentin da 300 mg è approssimativamente del 60%. Il cibo, inclusa una dieta ad alto contenuto di grassi, non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del gabapentin.

La farmacocinetica del gabapentin non è influenzata dalla somministrazione ripetuta. Sebbene negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di gabapentin siano generalmente comprese tra 2 mcg/ml e 20 mcg/ml, tali concentrazioni non sono state indicative di sicurezza o di efficacia. I parametri di farmacocinetica sono riportati nella tabella seguente che riassume i parametri di farmacocinetica delle concentrazioni medie (%CV) di gabapentin allo steady-state dopo una somministrazione effettuata ogni 8 ore.

Parametro di farmacocinetica 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N=14)
Media %CV Media %CV Media %CV
Cmax (mcg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
Tmax (hr) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
T½ (hr) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
AUC (0-8) (mcg-hr/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
Ae% (%) ND ND 47,2 (25) 34,4 (37)

Cmax = Concentrazione plasmatica massima allo steady-state

Tmax = Tempo alla Cmax

T½ = Emivita di eliminazione

AUC(0-8) = Area sotto la curva allo steady-state da 0 a 8 ore dopo somministrazione

Ae% = Percentuale della dose escreta di farmaco immodificato nelle urine da 0 a 8 ore dopo somministrazione

ND = Non disponibile

Distribuzione

Gabapentin non si lega alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione di 57,7 litri. In pazienti epilettici le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale (CSF) sono circa il 20% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche allo steady-state. Gabapentin è presente nel latte materno delle donne che allattano.

Metabolismo

Non ci sono evidenze di una metabolizzazione di gabapentin nell’uomo. Gabapentin non induce enzimi epatici ossidanti responsabili del metabolismo della sostanza.

Eliminazione

Gabapentin è eliminato immodificato esclusivamente per via renale. L’emivita di eliminazione del gabapentin è indipendente dalla dose e corrisponde mediamente a 5-7 ore.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale la clearance plasmatica di gabapentin viene ridotta. La costante di eliminazione, la clearance plasmatica e la clearance renale di gabapentin sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina.

Gabapentin è rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomandano aggiustamenti posologici in pazienti con funzione renale compromessa o in pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di gabapentin nei bambini è stata determinata in 50 soggetti sani di età compresa tra 1 mese e 12 anni. In generale, le concentrazioni plasmatiche di gabapentin nei bambini di età > 5 anni sono comparabili a quelle rilevate negli adulti quando il farmaco è stato somministrato su base mg/kg.

In uno studio di farmacocinetica su 24 soggetti pediatrici sani di età compresa tra 1 mese e 48 mesi è stata osservata un’esposizione (AUC) inferiore di circa il 30%, una Cmax più bassa e una maggiore clearance per peso corporeo in confronto ai dati riportati in bambini di età maggiore ai 5 anni.

Linearità/Non linearità

La biodisponibilità di gabapentin (frazione della dose assorbita) si riduce con l’aumentare della dose e ciò conferisce una non linearità ai parametri di farmacocinetica, incluso il parametro di biodisponibilità (F), p. es. Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinetica di eliminazione (parametri di farmacocinetica che non includono parametri di biodisponibilità come CLr e T1/2) è meglio descritta dalla farmacocinetica lineare. Le concentrazioni plasmatiche di gabapentin allo steady-state sono prevedibili dai dati relativi a somministrazioni singole.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Cancerogenesi

Gabapentin è stato somministrato mediante dieta a topi (200, 600, 2000 mg/kg/die) e ratti (250, 1000, 2000 mg/kg/die) per due anni. Un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di tumori pancreatici a cellule acinose è stato riscontrato solo nei ratti maschi alla dose più elevata. La massima concentrazione plasmatica del farmaco nei ratti con 2000 mg/kg/die è risultata 10 volte più elevata della concentrazione plasmatica nell’uomo con 3600 mg/die. I tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio hanno un basso grado di malignità, non hanno influenzato la sopravvivenza, non hanno dato luogo a metastasi o a invasione dei tessuti circostanti e risultavano simili a quelli osservati negli animali di controllo. Non è chiara la relazione esistente tra questi tumori pancreatici a cellule acinose nel ratto maschio e il rischio cancerogeno nell’uomo.

Mutagenesi

Gabapentin non ha potenziale genotossico. Esso non è risultato mutageno nei test standard in vitro condotti con cellule batteriche o di mammifero. Gabapentin non ha indotto aberrazioni strutturali cromosomiche in cellule di mammifero in vitro o in vivo e non ha indotto formazione di micronuclei in cellule di midollo osseo di criceto.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla riproduzione in ratti a dosi fino a 2000 mg/kg (circa cinque volte la dose massima giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2 della superficie corporea).

Teratogenesi

Gabapentin non ha aumentato l’incidenza di malformazioni rispetto ai controlli, nella prole di topi, ratti o conigli con dosi rispettivamente fino a 50, 30 e 25 volte la dose giornaliera utilizzata nell’uomo pari a 3600 mg (rispettivamente quattro, cinque o otto volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo su base mg/m2).

Gabapentin ha determinato un ritardo nel processo di ossificazione di cranio, vertebre, arti anteriori ed inferiori nei roditori e ciò è indicativo di un ritardo nella crescita fetale. Questi effetti si sono verificati nelle femmine di topo gravide trattate con dosi orali da 1000 o 3000 mg/kg/die durante l’organogenesi e nei ratti trattati con dosi da 500, 1000 o 2000 mg/kg prima e durante l’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi corrispondono circa a 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2).

Non sono stati osservati effetti nelle femmine di topo gravide trattate con 500 mg/kg/die (circa

½ della dose impiegata nell’uomo su base mg/m2).

Un aumento nell’incidenza di idrouretere e/o idronefrosi è stato osservato nei ratti trattati con 2000 mg/kg/die in uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione in generale, con 1500 mg/kg/die in uno studio di teratologia e rispettivamente con 500, 1000 e 2000 mg/kg/die in uno studio

perinatale e post-natale. Non si conosce il significato di questi dati, ma sono stati associati ad un ritardo dello sviluppo. Queste dosi corrispondono a circa 1-5 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2).

In uno studio di teratologia condotto nei conigli, si è verificato un aumento nell’incidenza di perdite fetali post-impianto con dosi di 60, 300 e 1500 mg/kg/die durante l’organogenesi. Queste dosi corrispondono a circa 1/4-8 volte la dose giornaliera impiegata nell’uomo pari a 3600 mg su base mg/m2.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Poloxamer 407 Copovidone Amido di mais Magnesio stearato Ipromellosa

Titanio diossido (E 171) Talco

Macrogol 6000

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore ai 30°C nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/PE/PVDC/Alluminio Confezioni da 30,50,60 compresse divisibili

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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EG SpA – Via Pavia, 6 – 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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KENEIL 600 mg compresse rivestite con film – 30 compresse divisibili AIC n. 039037015

KENEIL 600 mg compresse rivestite con film – 50 compresse divisibili AIC n. 039037027

KENEIL 600 mg compresse rivestite con film – 60 compresse divisibili AIC n. 039037039

KENEIL 800 mg compresse rivestite con film – 30 compresse divisibili AIC n. 039037041

KENEIL 800 mg compresse rivestite con film – 50 compresse divisibili AIC n. 039037054

KENEIL 800 mg compresse rivestite con film – 60 compresse divisibili AIC n. 039037066

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data determinazione AIFA

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Keneil – 30 Cpr Riv 800 mg (Gabapentin)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 04 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: N03AX12 AIC: 039037041 Prezzo: 21,59 Ditta: Eg Spa


Keneil – 30 Cpr Riv 600 mg (Gabapentin)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 04 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: N03AX12 AIC: 039037015 Prezzo: 16,2 Ditta: Eg Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983