Macrozit
Macrozit è mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Macrozit: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
MACROZIT “500 mg compresse rivestite con film”
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
MACROZIT “500 mg compresse rivestite con film” Ogni compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: azitromicina diidrato 524,110 mg pari ad azitromicina base 500 mg.
Eccipienti con effetti noti: le compresse contengono lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento delle infezioni causate da germi sensibili all’azitromicina:
infezioni dell’orecchio (otiti medie)
infezioni delle alte vie respiratorie (incluse sinusiti, tonsilliti e faringiti);
infezioni delle basse vie respiratorie (incluse bronchiti e polmoniti);
infezioni odontostomatologiche;
infezioni della cute e dei tessuti molli;
uretriti non gonococciche (da Chlamydia trachomatis); ulcera molle (da Haemophilus ducreyi).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti
Per il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli e delle infezioni odontostomatologiche: 500 mg al giorno in un’unica somministrazione, per tre giorni consecutivi.
Per il trattamento delle malattie sessualmente trasmesse, causate da ceppi sensibili di Chlamydia trachomatis o di Haemophilus ducreyi: 1000 mg, assunti una sola volta, in un’unica somministra- zione orale.
Anziani
Il medesimo schema posologico può essere applicato al paziente anziano.
Poiché i pazienti anziani sono dei soggetti maggiormente predisposti all’insorgenza di aritmie car- diache si raccomanda particolare cautela a causa del rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Per i bambini dal peso pari o superiore a 45 kg può essere usato lo stesso dosaggio dell’adulto (500 mg/die per tre giorni consecutivi).
La dose totale massima consigliata per qualsiasi terapia pediatrica è di 1500 mg. Il farmaco deve essere sempre somministrato in dose singola giornaliera.
MACROZIT (azitromicina) compresse può essere assunto indifferentemente a stomaco vuoto o dopo i pasti. L’assunzione di cibo prima della somministrazione del prodotto può attenuare gli even- tuali effetti indesiderati di tipo gastrointestinale causati dall’azitromicina.
Le compresse devono essere deglutite intere.
L’azitromicina intravenosa non deve essere somministrata in bolo o per via intramuscolare (vedere paragrafo 4.4 ).
Alterata funzionalità renale
Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.) mentre bisogna avere cautela in quelli con grave com- promissione (GFR < 10 ml/min.) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Alterata funzionalità epatica
Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata può essere usato lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità all’azitromicina, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità
Come per l’eritromicina e altri macrolidi sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui l’edema angioneurotico e l’anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Steven Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raramente fatale) ed eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate a MACROZIT hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati.
Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa di sintomi allergici.
Epatotossicità
Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche significative deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di insufficienza epatica, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica ed epatite fulminante, potenzialmente causa di insufficienza epatica, alcuni dei quali sono risultati fatali (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche pregresse o potrebbero aver assunto altri medicinali epatotossici.
Nei casi in cui si sviluppano segni e sintomi di disfunzione epatica, quali astenia a comparsa rapi- da associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono e- seguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica.
Interrompere immediatamente il trattamento con Azitromicina se si verificano segni di disfunzione epatica.
Stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS)
In seguito all’uso di azitromicina nei neonati (trattamento fino al 42° giorno di vita), è stata riportata stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS). I genitori e gli operatori sanitari devono essere informati di contattare il medico qualora si verifichi vomito o irritabilità in seguito all’assunzione di cibo.
Derivati dell’ergotamina
In pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macro- lidi ha precipitato crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergoti-smo, azitromicina ed ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente.
Cosi come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l’eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.
Diarrea associata a Clostridium difficile
Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea as- sociata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale.
Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.
Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. E’ inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min.), è stato osser- vato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2).
Prolungamento dell’intervallo QT
Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa l’azitromicina, è stato riscontrato all’ECG un prolun- gamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, poiché le seguenti situazioni possono portare ad un aumento del rischio di aritmie ventri- colari (compresa la torsione di punta) che possono condurre ad arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni di pro- aritmia (soprattutto donne e anziani).
I medici prescrittori devono tenere in considerazione il rischio del prolungamento dell’intervallo QT, che può essere fatale, nel valutare i rischi-benefici di azitromicina in gruppi di pazienti a ri- schio, come: Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT
Pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antia- ritmici della classe IA (chinidina e procainamide) e della classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, farmaci antipsicotici come pimozide, antidepressivi come citalopram e fluorochinoloni come moxifloxacina e levofloxacina, cloroquina.
Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca
grave.
Donne ed anziani che potrebbero mostrare maggiore sensibilità agli effetti (correlati al far- maco) dell’alterazione dell’intervallo QT.
Nei pazienti in terapia con azitromicina sono stati riportate esacerbazione dei sintomi della miaste- nia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8).
MACROZIT contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galatto- sio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Antiacidi
Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contempo- ranea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità dell’ azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche.
Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.
Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni si- gnificative dell’intervallo QT.
Didanosina
E’ stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farma- cocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.
E’stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina con substrati della glicoproteina-P come la digossina, e la colchicina ha causato un aumento dei livelli sierici dei sub- strati della glicoproteina-P.
Pertanto, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il mo- nitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.
La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria del la zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinica- mente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.
L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e al- tri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.
Ergotamina
A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e deri- vati dell’ergotamina è sconsigliato (vedere 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (Statine)
La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha causato alterazioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (sulla base di un saggio di ini- bizione della HMG CoA reduttasi) e quindi non ha causato alterazioni dell’attività della HMG CoA reduttasi.
Tuttavia sono stati riportati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti a cui viene somministra- ta azitromicina in associazione a statine.
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori C max e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la co-somministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modi- ficato di conseguenza.
La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significa- tive.
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg). Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha eviden- ziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non in- fluisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contempo- raneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutina- azitromicina (vedere 4.8 "Effetti indesiderati").
Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.
Terfenadina
Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina.
Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata.
La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci.
In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/Sulfametoxazolo
Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.
L’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT con il potenziale di indurre aritmia cardiaca, ad es. idrossiclorochina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di azitromicina nelle donne durante la gravidanza.
La sicurezza di azitromicina durante la gravidanza non è stata verificata, Pertanto l’azitromicina de- ve essere usata in gravidanza solo se il beneficio supera il rischio.
Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi scalari fino al raggiungi- mento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non e emersa alcuna evi- denza di pericoli per il feto dovuti ad azitromicina. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli a- nimali azitromicina ha dimostrato di passare la placenta, ma non sono stati osservati effetti terato- geni. Non sono tuttavia disponibili studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.
Poiché gli studi di riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, azitromicina durante la gravidanza deve essere usata soltanto se strettamente necessario.
Allattamento
Le informazioni limitate disponibili dalla letteratura pubblicata, indicano che l’azitromicina è presente nel latte umano ad una dose giornaliera mediana più alta stimata tra 0,1 e 0,7 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti indesiderati sui neonati allattati al seno.
Deve essere deciso se interrompere /astenersi dalla terapia con azitromicina prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e quello della terapia per la donna.
Fertilità
Negli studi sulla fertilità condotti sui ratti, è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in segui- to alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non esistono prove per cui l’azitromicina potrebbe avere effetti sulla capacità dei pazienti di guida- re o azionare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione si- stemico-organica e alla frequenza.
Le reazioni avverse identificate nel corso della sorveglianza post-marketing sono riportate in corsi- vo. La frequenza viene definita utilizzando i seguenti parametri: Molto comune (≥1/10); Comune (≥ 1/100 to <1/10); Non comune (≥1/1.000 to <1/100); Raro (≥ 1/10.000 to <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing.
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Classificazione sistemico- organica |
Reazione avversa | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni |
Candidiasi, infezione vaginale, polmonite, infezione fungina, infezione batterica, faringite, gastroenterite, disturbi respiratori, rinite, candidiasi orale |
Non comune |
| Colite pseudomembranosa | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia, neutropenia, eosinofilia | Non comune |
| Trombocitopenia, anemia emolitica | Non nota | |
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Disturbi del sistema immunitario |
Angioedema, ipersensibilità | Non comune |
| Reazione anafilattica | Non nota | |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia | Non comune |
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo, insonnia | Non comune |
| Agitazione | Raro | |
| Aggressività, ansia, delirio, allucinazioni | Non nota | |
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Disturbi del sistema nervo- so |
Cefalea | Comune |
| Capogiri, sonnolenza, disgeusia, parestesia | Non comune |
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Sincope, convulsioni, ipoestesia, iperattività psi- comotoria, anosmia, ageusia, parosmia, Miastenia gravis |
Non nota | |
| Patologie dell’occhio | Compromissione della vista | Non comune |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Disturbi dell’orecchio, vertigini | Non comune |
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Compromissione dell’ udito inclusa sordità e/o tinnito |
Non nota | |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune |
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Torsioni di punta (vedere par. 4.4), aritmia (vedere par. 4.4) compresa tachicardia ventricolare, pro- lungamento dell’intervallo QT all’elettrocardio- gramma (vedere par. 4.4) |
Non nota | |
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Non comune |
| Ipotensione | Non nota | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, epistassi | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
| Vomito, dolore addominale, nausea | Comune | |
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Stipsi, flatulenza, dispepsia, gastrite, disfagia, di- stensione addominale, secchezza del cavo orale, eruttazione, ulcerazioni della bocca, ipersecrezio- ne salivare. |
Non comune | |
| Pancreatite, alterazione del colore della lingua | Non nota | |
| Patologie epatobiliari |
Alterazione della funzionalità epatica, ittero cole- statico |
Raro |
| Insufficienza epatica (raramente fatale) (vedere par. 4.4), epatite fulminante, necrosi epatica | Non nota | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Rash, prurito, orticaria, dermatite, pelle secca, iperidrosi |
Non comune |
| Reazione di fotosensibilità, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) §, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) § | Raro | |
| Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermi- ca tossica, eritema multiforme | Non nota | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Osteoartrosi, mialgia, mal di schiena, dolore al collo |
Non comune |
| Artralgia | Non nota |
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Patologie renali ed urinarie |
Disuria, dolore al rene | Non comune |
| Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale | Non nota | |
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Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Metrorragia, disturbi testicolari | Non comune |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Edema, astenia, malessere, fatica, edema facciale, dolore toracico, piressia, dolore, edema periferico |
Non comune |
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Dolore in sede di iniezione*, infiammazione in sede di iniezione* |
Comune | |
| Esami diagnostici | Diminuzione della conta linfocitaria, aumento del- | Comune |
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la conta degli eosinofili, diminuzione del bicarbo- nato ematico, aumento dei basofili, aumento dei monociti, aumento dei neutrofili |
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Aumento della aspartato aminotransferasi (AST), aumento della alanina amino transferasi (ALT), aumento della bilirubina ematica, aumento dell’ urea ematica, aumento della creatinina ematica, alterazioni del potassio ematico, aumento della fo- sfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di clo- ruro, aumento del glucosio, aumento delle piastri- ne, diminuzione dell’ematocrito, aumento del bi- carbonato ematico, alterazioni dei livelli di sodio |
Non comune | |
| Traumi ed avvelenamenti | Complicazioni post procedurali | Non comune |
§ Frequenza ADR rappresentata dal limite superiore stimato dell’intervallo di confidenza del 95% calcolato utilizzando la "Regola del 3" *Soltanto per polvere per soluzione per infusione
Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile alla profilassi e al trattamento del Mycobacterium Avium Complex sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate per le formulazioni a rilascio immediato e prolungato, sia per la tipologia che per la frequenza:
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Classificazione sistemico-organica |
Molto comune (≥ 1/10) |
Comune (≥ 1/100 a <1/10) |
Non comune (≥1/1,000a<1/100) |
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Disturbi del metaboli- smo e della nutrizione |
Anoressia | ||
| Patologie del sistema nervoso |
Capogiri Emicrania Parestesia Disgeusia |
Ipoestesia | |
| Patologie dell’occhio |
Compromissione della visione |
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Sordità |
Udito compromesso Tinnito |
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| Patologie cardiache | Palpitazioni | ||
| Patologie gastrointestinali |
Diarrea Dolore addominale Nausea Flatulenza Disturbi addominali Perdita di feci |
| Patologie epatobiliari | Epatite | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea Prurito |
Sindrome di Steven Johnson Reazione di fotosensibilità |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia | ||
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Stanchezza | Astenia Malessere |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medici- nale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta trami- te il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli regi- strati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sin- tomatiche e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico – Macrolidi. Codice ATC: J01FA10.
L’azitromicina è la prima di una sotto-classe di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chi- micamente diversa dall’eritromicina. Chimicamente è derivata dall’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A.
La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.
Meccanismo d’azione
L’azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S.
L’azitromicina blocca la sintesi proteica batterica inibendo la fase di transpeptidazione/trasloca zione della sintesi proteica e inibendo l’assemblaggio della subunità ribosomiale 50S.
Elettrofisiologia cardiaca
Il prolungamento dell’intervallo QT e stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co- somministrazione con azitromicina determinava un aumento dell’intervallo QTc in maniera dipen- dente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia (le cui differenze osservate rispetto al placebo variavano nell’intervallo tra 18.4 e 35 ms ) sono stati in media (limite superiore dell’intervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi più frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l’estrusione attiva. L’instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all’interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica.
La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi e la (N)- 6 demetilazione post-trascrizionale dell’adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E. coli) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale).
Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSB) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore.
Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente MICs più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) e codificata dai geni mef (A).
Metodologia per la determinazione della sensibilità in vitro dei batteri all’azitromicina
I test di sensibilità dovrebbero essere condotti utilizzando metodi di laboratorio standardizzati, come quelli descritti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Questi includono il metodo di diluizione (determinazione della MIC) e il metodo di determinazione della sensibilità su disco.
Sia il CLSI che il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) forniscono criteri interpretativi per questi metodi.
Sulla base di una serie di studi, si raccomanda che l’attività in vitro di azitromicina debba essere te- stata in ambiente aerobico, per assicurare il pH fisiologico del mezzo di crescita. Elevate pressioni di CO2, come spesso usate per gli streptococchi e i batteri anaerobi, e occasionalmente per altre specie, comporta una riduzione del pH del mezzo. Ciò ha un effetto negativo importante sulla po- tenza apparente di azitromicina e degli altri macrolidi.
Il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) ha stabilito, inoltre, i brea- kpoint di sensibilità per l’azitromicina in base alla determinazione della MIC. I criteri di sensibilità EUCAST sono elencati nella tabella seguente.
Breakpoints di sensibilità per azitromicina
| MIC (mg/L) | ||
| Sensibile | Resistente | |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 | > 2 |
| Streptococcus pneumoniae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Streptococco β emolitico a | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0,12 | > 4 |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,25 | > 0,5 |
a include i gruppi A, B, C, G.
EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC = Concentrazione Minima Inibente Spettro antibatterico
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie sele- zionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discu- tibile.
L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti.
Come sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzio-ne della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.
Gli organismi comunemente sensibili all’azitromicina includono:
Batteri Gram-postivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili): S. aureus, Streptococcus aga- lactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, altri streptococchi β emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di fre- quente tra i batteri Gram-positivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillino-resistente (PRSP).
Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti all’azitromicina, anche se l’azitromicina è stata utiliz-zata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica.
Anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.
Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumonia- e*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, e Ureaplasma urealyticum.
Patogeni opportunisti associati all’infezione da HIV. MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.
*L’efficacia di azitromicina contro le specie descritte e stata dimostrata in studi clinici
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’azitromicina si presenta maggiormente stabile a pH gastrico in confronto all’eritromicina. Nell’uomo, dopo somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente a tutto l’organismo; il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2-3 ore.
Distribuzione
In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.
Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati ri- spetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indican- do cosi che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC 90 per i patogeni più comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg.
Eliminazione
Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tis- sutale (da 2 a 4 giorni). Circa il 12% di una dose EV viene eliminata nelle urine come farmaco immodificato in 3 giorni, la maggior parte nelle prime 24 ore. L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentra-zioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 meta-boliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O-demetilazione, mediante idrossilazione del- la desosamina e dell’anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio- coniugati. Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell’attività antimicrobica dell’azitromicina.
Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti
Anziani
Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell’AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (>65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (<40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
Alterata funzionalità renale
A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC 0-120 (8.8 μg-hr/ml vs. 11.7 μg-hr/ml), C max (1.0 μg/ml vs. 1.6 μg/ml) e CLr (2.3 ml/min./kg vs. 0.2 ml/min/kg) tra il gruppo con disfunzione renale grave (GFR < 10 ml/min.) e il gruppo con funzio- nalità renale normale.
Alterata funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitro- micina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’a- zitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta cle- arance epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, gene- ralmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L’effetto si è dimostrato reversibile con l’inter- ruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Eccipienti: Calcio idrogeno fosfato anidro, amido pregelatinizzato, sodio laurilsolfato, croscarmellosa sodica, carmellosa sodica, magnesio stearato.
Rivestimento: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), triacetina (E1518), lattosio monoidrato.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister contenente 3 compresse rivestite con film da 500 mg.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in confor- mità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
S.F. GROUP S.r.l.
Via Tiburtina, n° 1143 – 00156 Roma
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
“MACROZIT 500 mg compresse rivestite con film” 3 compresse – AIC: 039123017
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
DELL’ AUTORIZZA- ZIONE Determinazione V & A/N n. 1972 del 28 settembre 2010 (G.U. n. 248 del 22/10/2010 – Supplemento ordinario n. 231).
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/01/2024
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Macrozit – 3 cp rivest 500 mg (Azitromicina Diidrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: J01FA10 AIC: 039123017 Prezzo: 6,32 Ditta: S.f. Group Srl
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Azacid – 3 cp rivest 500 mg
- Azeptin – 3 cp rivest 500 mg
- Aziprome – 3 cp rivest 500 mg
- Azitredil – 3 cp rivest 500 mg
- Azitroerre – 3 cp rivest 500 mg
- Azitromicina abc – 3 cp rivest 500 mg
- Azitromicina acc – 3 cp rivest 500 mg
- Azitromicina alm – 3 cp 500 mg
- Azitromicina doc – 3 cp rivest 500 mg
- Azitromicina krka – 3 cp 500 mg
- Azitromicina pf – pediat sosp os 1,5 G
- Azitromicina ph – 3 cp rivest 500 mg
- Azitromicina sa – 3 cp rivest 500 mg
- Azitromicina tev – 3 cp rivest 500 mg
- Azitromicina teva – sosp 37,5 ml
- Azitromicina zen – 3 cp rivest 500 mg
- Azitrox – 3 cp rivest 500 mg
- Azylung – ev 1 flac 500 mg polv
- Azyter – collirio 6 Mono 0,25 gr 15 mg/g
- Batif – 3 cp rivest 500 mg
- Macrozit – 3 cp rivest 500 mg
- Portex – 3 cp rivest 500 mg
- Rezan – 3 cp rivest 500 mg
- Tetris – 3 cp rivest 500 mg
- Trozamil – 3 cp rivest 500 mg
- Trozocina – 3 cp rivest 500 mg
- Zimacrol – 3 cp rivest 500 mg
- Zindel – 3 cp rivest 500 mg
- Zitrobiotic – 3 cp rivest 500 mg
- Zitromax – ev 1 flac 500 mg polv
- Zitromax avium 600 – 8 cp 600 mg
- Zitronova – 3 cp rivest 500 mg