Tetris
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tetris: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
TETRIS “500 mg compresse rivestite con film”
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
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Ogni compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo: azitromicina diidrato 524,1 mg pari ad azitromicina 500 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento delle infezioni causate da germi sensibili all’azitromicina.
infezioni delle alte vie respiratorie (incluse otiti medie, sinusiti, tonsilliti e faringiti);
infezioni delle basse vie respiratorie (incluse bronchiti e polmoniti);
infezioni odontostomatologiche;
infezioni della cute e dei tessuti molli;
uretriti non gonococciche (da Chlamydia trachomatis);
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ulcera molle (da Haemophilus ducreyi).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Adulti
Per il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli e delle infezioni odontostomatologiche: 500 mg al giorno in un’unica somministrazione, per tre giorni consecutivi.
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Per il trattamento delle malattie sessualmente trasmesse, causate da ceppi sensibili di Chlamydia trachomatis o di Haemophilus ducreyi: 1000 mg, assunti una sola volta, in un’unica somministrazione orale.
Anziani
Il medesimo schema posologico dei pazienti adulti può essere applicato al paziente anziano. Dal momento che i pazienti anziani possono avere condizioni pro-aritmiche in atto, si raccomanda particolare cautela a causa del rischio che si sviluppino aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).
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Popolazione pediatrica
Per i bambini dal peso pari o superiore a 45 kg può essere usato lo stesso dosaggio dell’adulto (500 mg/die per tre giorni consecutivi).
La dose totale massima consigliata per qualsiasi terapia pediatrica è di 1500 mg.
Il farmaco deve essere sempre somministrato in dose singola giornaliera.
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TETRIS può essere assunto indifferentemente a stomaco vuoto o dopo i pasti. L’assunzione di cibo prima della somministrazione del prodotto può attenuare gli eventuali effetti indesiderati di tipo gastrointestinale causati dall’azitromicina.
Le compresse devono essere deglutite intere.
Alterata funzionalità renale
Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.) mentre bisogna
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avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min.) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Alterata funzionalità epatica
Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata può essere usato lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
04.3 Controindicazioni
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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.
L’uso del prodotto è controindicato nei pazienti con ipersensibilità all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi.
Grave insufficienza epatica.
L’azitromicina è generalmente controindicata in gravidanza, durante l’allattamento e nella primissima infanzia (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
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Ipersensibilità
Come con l’eritromicina e altri macrolidi, sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui l’edema angioneurotico e l’anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
Alcune di queste reazioni associate a TETRIS hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati.
Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono
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essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa di sintomi allergici.
Epatotossicità
Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con
patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela.
Con azitromicina sono stati segnalati casi di alterata funzionalità epatica, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica ed epatite fulminante, potenzialmente causa di insufficienza epatica, alcuni dei quali sono risultati
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fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche pregresse o potrebbero aver assunto altre specialità medicinali epatotossiche. Nei casi in cui si sviluppano segni e sintomi di disfunzione epatica, quali astenia a comparsa rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono eseguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica.
Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina se si verificano segni di disfunzione
epatica.
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Stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS)
In seguito all’uso di azitromicina nei neonati (trattamento fino al 42° giorno di vita), è stata riportata stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS). I genitori e gli operatori sanitari devono essere informati di contattare il medico qualora si verifichi vomito o irritabilità in seguito all’assunzione di cibo.
Derivati dell’Ergotamina
In pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di una interazione tra ergot e azitromicina.
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Tuttavia, data la possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e derivati dell’ergot non devono essere somministrate contemporaneamente.
Cosi come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l’eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.
Diarrea associata a Clostridium difficile
Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può
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variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.
Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. È inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile
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sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min.), è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2).
In caso di infezioni sessualmente trasmesse è necessario escludere una concomitante infezione da Treponema pallidum.
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Prolungamento dell’intervallo QT
Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, con il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8).
Dato che le seguenti condizioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (comprese le torsioni di punta) che possono causare arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti con condizioni pro-aritmiche in atto (soprattutto nelle donne e negli anziani).
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I medici prescrittori devono tenere in considerazione il rischio del prolungamento dell’intervallo QT, che può essere fatale, nel valutare i rischi- benefici di azitromicina in gruppi di pazienti a rischio, come:
Pazienti con prolungamento QT congenito o documentato;
Pazienti che utilizzano contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT come antiaritmici di classe IA (chinidina e procainamide) e di classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina; agenti antipsicotici, quali pimozide; antidepressivi come
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citalopram, e fluorochinoloni, come moxifloxacina,levofloxacina e cloroquina;
Pazienti con disturbi elettrolitici, soprattutto nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia;
Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca;
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Donne ed anziani che potrebbero mostrare maggiore sensibilità agli effetti (correlati al farmaco) dell’alterazione dell’intervallo QT.
Sono state segnalate esacerbazioni dei sintomi di miastenia grave e ricomparsa della sindrome miastenica in pazienti sotto terapia con azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con un rischio più elevato di prolungamento della ripolarizzazione cardiaca, non si può escludere del tutto un effetto analogo con l’azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
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L’efficacia e la sicurezza di impiego per la prevenzione od il trattamento della Mycobacterium Avium Complex non sono state accertate nei bambini.
Tetris contiene lattosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio– galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
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Antiacidi
Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.
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Nei volontari sani, la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT.
Didanosina (dideossinosina)
È stato osservato che la somministrazione contemporanea di un regime di 5 giorni di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in 6 pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.
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E’ stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina, con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.
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La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina ha avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.
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L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.
Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.
Ergotamina
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A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergotamina è sconsigliato (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati condotti studi farmacocinetici tra l’azitromicina ed i seguenti medicinali noti per essere sottoposti a via metabolica importante mediata dal citocromo P450.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (Statine)
La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell’ atorvastatina
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(sulla base di un saggio di inibizione della HMG-CoA-riduttasi) e quindi non ha causato alterazioni dell’attività della HMG CoA reduttasi. Sono stati tuttavia riportati casi di rabdomiolisi verificatesi dopo la commercializzazione del farmaco in pazienti trattati con azitromicina e statine.
Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.
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Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata 2 ore prima dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico
Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.
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Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.
Per quanto riguarda l’uso concomitante di azitromicina e di altri farmaci che agiscono sulla coagulazione, poiché non sono stati condotti studi specifici di interazione, si consiglia un attento monitoraggio di quei pazienti che assumono i suddetti farmaci in associazione.
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In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina. Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la co-somministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della
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ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza.
La somministrazione concomitante di 600 mg monodose di azitromicina e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione a efavirenz.
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La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina da 1200 mg non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo da 800 mg. Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.
Indinavir
La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina da 1200 mg non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla
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farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.
Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.
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Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi della farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.
Nelfinavir
La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Sebbene non siano state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non sia necessaria alcuna modifica del
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dosaggio, è consigliato un attento monitoraggio degli effetti collaterali dell’azitromicina.
La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità
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tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8).
In volontari maschi sani non si è rilevata evidenza di un effetto dell’azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull’AUC e Cmax di sildenafil o dei suoi più importanti metaboliti in circolo.
Terfenadina
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Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Si sono verificati rari casi in cui la possibilità di interazione non può essere completamente esclusa; tuttavia non ci sono specifiche evidenze per le quali si è certi che si sia verificata un’interazione.
La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci.
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In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il 1° giorno e 250 mg il 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.
Trimetoprim/Sulfametoxazolo
Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim
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che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi. Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando l’azitromicina viene somministrata in associazione a trimetoprim/sulfametoxazolo.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati adeguati sull’utilizzo di azitromicina nelle donne durante la gravidanza. La sicurezza dell’azitromicina durante la gravidanza non è stata
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verificata. Pertanto l’azitromicina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il beneficio supera il rischio.
Fertilità
In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.
Gravidanza
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Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi scalari fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è risultata alcuna evidenza di pericoli per il feto a causa dell’azitromicina. Non sono tuttavia disponibili studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Studi di tossicità riproduttiva sugli animali hanno dimostrato che l’azitromicina attraversa la placenta, ma non è stato osservato alcun effetto teratogeno Poiché gli studi di riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, azitromicina durante la gravidanza deve essere usato soltanto se strettamente necessario.
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Allattamento
L’azitromicina risulta essere secreta nel latte materno, ma non sono disponibili studi adeguati e ben controllati su donne in allattamento che abbiano caratterizzato la farmacocinetica dell’escrezione di azitromicina nel latte materno. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno, TETRIS deve pertanto essere usato nelle donne durante l’allattamento e nella primissima infanzia solamente ove i benefici potenziali superino chiaramente i rischi e sotto il controllo del medico.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
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Non c’è evidenza che suggerisca che azitromicina abbia un effetto sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
La tabella sottostante elenca le reazioni avverse identificate nell’esperienza nel corso di test clinici e durante la sorveglianza post marketing per classe di sistema organico e frequenza. Il raggruppamento per frequenza è definito utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (>1/10); comune (> 1/100
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-<1/10); non comune (>1/1.000 – <1/100); raro (> 1/10.000 – <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
Reazioni avverse possibilmente o probabilmente connesse con l’azitromicina sulla base di esperienza nel corso di test clinici e sorveglianza post marketing:
| Molto | Comune | Non | Raro | Molto | Frequenza |
|---|
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| Comune (>1/10) |
(>1/100 – <1/10) |
comune (>1/1000 – <1/100) |
(>1/10.00 0 -<1/1000) |
raro (< 1/10.000 ) |
non nota | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazion i | Candidosi Infezione vaginale Polmonite Infezione micotica | Colite pseudomembr anosa (vedere paragrafo 4.4.) |
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|
Infezione batterica Faringite Gastroenteri te Disturbi respiratori Rinite Candidosi orale |
|---|
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| Patologie del sistema emolinfopo ietico | Leucopenia Neutropenia Eosinofilia |
Trombocitopeni a Anemia emolitica |
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|---|---|---|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitari o | Angioedema Ipersensibilit à | Reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4) |
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|
Disturbi del metabolis mo e della nutrizione |
Anoressia | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo Insonnia | Agitazione |
Aggressività Ansia Delirio Allucinazioni |
|||
| Patologie | Cefalea | Capogiri | Sincope |
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Pagina 49 di 100
| del sistema nervoso | Sonnolenza Disgeusia Parestesia | Convulsioni Ipoestesia Iperattività psicomotoria Anosmia Ageusia Parosmia Miastenia grave (vedere |
|---|
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| paragrafo 4.4) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista | |||||
|
Disturbi dell’orecch io e del labirinto |
Disturbi all’orecchio Vertigini |
Compromissio ne dell’udito inclusi sordità e/o tinnito |
||||
|
Patologie cardiache |
Palpitazioni |
Torsioni di punta (vedere |
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|
paragrafo 4.4) Aritmia (vedere paragrafo 4.4) Inclusa tachicardia ventricolare. Prolungamento dell’intervallo QT rilevato |
|---|
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|
all’elettrocardi ogramma (vedere paragrafo 4.4) |
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|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie vascolari | Vampate di calore | Ipotensione | ||||
| Patologie respiratori |
Dispnea Epistassi |
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| e, toraciche e mediastinic he | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie gastrointes tinali | Diarrea |
Vomito, dolore addominale/ crampi nausea |
Costipazione , flatulenza, dispepsia, gastrite, disfagia, |
Pancreatite, scolorimento della lingua |
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Pagina 54 di 100
| distensione addominale, secchezza del cavo orale eruttazione, ulcerazioni al cavo orale, ipersecrezio |
|---|
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| ne salivare | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie epatobiliari | Alterazione della funzionalità epatica, ittero colestatico |
Insufficienza epatica (raramente fatale) (vedere paragrafo 4.4), epatite fulminante, necrosi epatica |
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| Patologie | Eruzione | Reazione | Eruzione | Sindrome di |
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| della cute e del tessuto sottocutan eo |
cutanea, angioedema , prurito, orticaria, dermatite, secchezza della pelle, iperidrosi |
di fotosensib ilità Pustolosi esantemati ca acuta generalizza ta (AGEP) |
da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | Stevens- Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie | Osteoartrite, | artralgia |
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|
del sistema muscolosc heletrico e del tessuto connettivo |
mialgia, dolore alla schiena, dolore al collo |
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|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie renali e urinarie | Disuria, dolore ai reni |
Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale |
||||
| Patologie | Metrorragia, |
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|
dell’appara to riproduttiv o e della mammella |
disturbi ai testicoli | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie sistemiche e condizioni relative |
Dolore al sito di iniezione |
Edema, astenia, malessere, affaticament o, edema |
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| alla sede di somministr azione | facciale, dolore al torace, piressia, dolore, edema periferico | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Esami diagnostici |
Diminuzione della conta |
Aumento dell’aspartat |
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Pagina 60 di 100
| dei linfociti, aumento degli eosinofili, diminuzione del bicarbonato ematico, aumento dei basofili, | o amino transferasi, aumento dell’alanina amino transferasi, aumento della bilirubina ematica, |
|---|
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Pagina 61 di 100
| aumento dei monociti, aumento dei neutrofili | aumento dell’urea ematica, aumento della creatinina ematica, anormali livelli di potassio, |
|---|
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Pagina 62 di 100
| aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei cloruri, aumento del glucosio, delle |
|---|
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piastrine, diminuzione dell’ematocr ito, aumento del bicarbonato e anormali livelli di sodio. |
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Traumatis mo, avvelenam ento e complicazi oni da procedura |
Complicanze post- procedurali |
|---|
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Reazioni avverse possibilmente o probabilmente connesse alla profilassi e al trattamento del MAC (Mycobacterium avium Complex) sulla base di esperienza nel corso di test clinici e sorveglianza post vendita. Queste reazioni avverse si differenziano per natura o frequenza da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato:
| Molto comune | Comune (>1/100 – | Non comune |
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| (>1/10) | <1/10) |
(>1/1000 – <1/100) |
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|---|---|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | ||
| Patologie del sistema nervoso |
Capogiri Cefalea Parestesia |
Ipoestesia |
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| Disgeusia | |||
|---|---|---|---|
| Patologie dell’occhio | Compromissione della visione | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Sordità | Compromissione dell’udito Tinnito | |
| Patologie | Palpitazioni |
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| cardiache | |||
|---|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali |
Diarrea Dolore addominale Nausea Flatulenza Disturbi addominali Feci molli |
||
|
Patologie epatobiliari |
Epatite |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, prurito |
Sindrome di Stevens-Johnson, reazione di fotosensibilità |
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|---|---|---|---|
|
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo |
Artralgia | ||
| Patologie | Affaticamento | Astenia, malessere |
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|
sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
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Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli
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operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.
04.9 Sovradosaggio
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Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico – Macrolidi. Codice ATC: J01FA10.
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L’azitromicina è la prima di una sotto-classe di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall’eritromicina. Chimicamente è derivata dall’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A.
La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina
A. Il peso molecolare è 749,0.
Meccanismo d’azione
L’azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S.L’azitromicina esplica la sua attività inibendo la sintesi proteica batterica mediante legame
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con le subunità ribosomiali 50s e prevenendo cosi la traslocazione peptidica, ma senza influire sulla sintesi dell’acido nucleico.
Elettrofisiologia cardiaca:
Il prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso
placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in
associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione con azitromicina determinava un aumento
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dell’intervallo QTc in maniera dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia (le cui differenze osservate rispetto al placebo variano nell’intervallo tra 18,4 e 35 ms) sono stati in media (limite superiore dell’intervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente.
Meccanismo di resistenza:
I due meccanismi più frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la
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modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l’estrusione attiva.
L’instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all’interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica.
La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi è la (N)- 6 demetilazione post-trascrizionale dell’adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E.coli) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale).
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Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSB) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore. Le pompe di estrusione sono presenti in un certo
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numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente concentrazioni minime inibenti [MICs] più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) è codificata dai geni mef (A).
Metodologia per la determinazione della sensibilità in vitro dei batteri all’azitromicina
I test di sensibilità dovrebbero essere condotti utilizzando metodi di laboratorio standardizzati,
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come quelli descritti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
Questi includono il
metodo di diluizione (determinazione della MIC) e il metodo di determinazione della sensibilità su
disco. Sia il CLSI che il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) forniscono criteri interpretativi per questi metodi.
Sulla base di una serie di studi, si raccomanda che l’attività in vitro di azitromicina debba essere testata in ambiente aerobico, per assicurare il pH fisiologico del mezzo di crescita. Elevate pressioni di CO2, come spesso usate per gli streptococchi e i batteri anaerobi, e occasionalmente per altre specie,
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comporta una riduzione del pH del mezzo. Ciò ha un effetto negativo importante sulla potenza apparente di azitromicina e degli altri macrolidi.
L’EUCAST ha stabilito, inoltre, i breakpoint di sensibilità per l’azitromicina in base alla
determinazione della MIC. I criteri di sensibilità EUCAST sono elencati nella tabella seguente.
| MIC (mg/L) | ||
|---|---|---|
| Sensibile | Resistente | |
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| Staphylococcus spp. | <1 | >2 |
|---|---|---|
|
Streptococcus pneumoniae |
<0.25 | >0.5 |
|
Streptococco β emolitico a |
<0.25 | >0.5 |
| Haemophilus influenzae | <0.12 | >4 |
| Moraxella catarrhalis | <0.25 | >0.5 |
| Neisseria gonorrhoeae | <0.25 | >0.5 |
a include i gruppi A, B, C, G.
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EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC = Concentrazione
Minima Inibente.
Spettro antibatterico:
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie
selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi
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resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discutibile.
L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti. Come
sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di
antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di
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quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.
L’azitromicina dimostra in vitro attività nei confronti di un’ampia gamma di batteri che comprende:
Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (Streptococcus beta-emolitico di gruppo A), Streptococcus pneumoniae,
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Streptococchi alfa emolitici (gruppo viridanti), altri Streptococchi e Corynebacterium diphteriae. Batteri gram-positivi eritromicina-resistenti quali Streptococcus faecalis (enterococcus) e molti ceppi di Staphilococchi meticillino-resistenti mostrano resistenza crociata anche nei confronti dell’ azitromicina;
Aerobi Gram-negativi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Shigella spp., Pasteurella spp., Vibrio cholerae e parahaemolyticus, Pleisiomonas shigelloides.
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L’azitromicina dimostra attività variabile nei confronti di Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Enterobacter spp., Aeromonas hydrophila e Klebsiella spp.
In caso di infezioni sostenute da tali specie batteriche test di sensibilità in vitro dovrebbero essere eseguiti. Proteus spp., Serratia spp., Morganella spp. e Pseudomonas aeruginosa sono di solito resistenti.
Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium necrophorum e Propionibacterium acnes.
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Microrganismi causa di malattie veneree: Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae ed Haemophilus ducreyi.
Altri microrganismi: Borrelia burgdorferi (agente della malattia di Lyme), Chlamydia pneumoniae, Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium, Campylobacter spp., e Listeria monocytogenes.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
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L’azitromicina si presenta maggiormente stabile a pH gastrico in confronto all’eritromicina.
Nell’uomo, dopo somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente a tutto l’organismo; il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2-3 ore.
Distribuzione
In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati
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rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.
Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando cosi che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata, superano i valori delle MIC 90 per i patogeni più comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg.
Eliminazione
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Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni). Circa il 12% di una dose EV viene eliminata nelle urine come farmaco immodificato in 3 giorni, la maggior parte nelle prime 24 ore. L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O-demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello agliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati. Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali
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di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell’attività antimicrobica dell’azitromicina.
Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti Anziani
Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell’AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (>65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (<40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.
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Alterata funzionalità renale
A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min.). Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC 0-120 (8.8 μg-hr/ml vs.
11.7 μg-hr/ml), Cmax (1.0 μg/ml vs. 1.6 μg/ml) e CLr (2.3 ml/min./kg vs. 0.2 ml/min./kg) tra il gruppo con disfunzione renale grave (GFR < 10 ml/min.) e il gruppo con funzionalità renale normale.
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Alterata funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
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In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L’effetto si è dimostrato reversibile con l’interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
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Eccipienti: Calcio idrogeno fosfato anidro, amido pregelatinizzato, sodio laurilsolfato, croscarmellosa sodica, carmellosa sodica, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido, triacetina, lattosio monoidrato.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
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3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 30°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Compresse rivestite con film.
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Blister contenente 3 compresse da 500 mg.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
S.F. GROUP SRL, Via Tiburtina 1143 – 00156 – Roma – Italia
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08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
TETRIS “500 mg compresse rivestite con film” 3 compresse- AIC n. 038762011
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
21 Luglio 2009
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-