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Sandimmun sol orale 100 mg ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sandimmun sol orale 100 mg ml: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Sandimmun

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Sandimmun 100 mg/ml soluzione orale

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

1 ml di soluzione orale contiene 100 mg di ciclosporina. Eccipiente con effetti noti:

Etanolo: 100 mg/ml. Sandimmun soluzione orale contiene 12,6% v/v di etanolo

(10,0% m/v di etanolo).

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione orale.

Liquido da giallo a giallo brunastro, limpido o con un leggero sedimento di aspetto molto fine.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

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Trapianto d’organo

Prevenzione del rigetto del trapianto d’organo solido.

Trattamento del rigetto rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive.

Trapianto di midollo osseo

Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali.

Profilassi o trattamentod della terapia della malattia da trapianto verso ospite (graft versus host-disease, GVHD).

Indicazioni diverse dal trapianto

Uveite endogena

Trattamento dell’uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva a rischio di grave perdita della funzione visiva, in pazienti nei quali le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti collaterali inaccettabili.

Trattamento dell’uveite di Behçet con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina nei pazienti senza manifestazioni neurologiche.

Sindrome nefrosica

Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente dovuta a glomerulopatie primarie quali nefropatia a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite membranosa.

Sandimmun può essere usato per indurre e mantenere la remissione della malattia. Può essere anche usato per mantenere la remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione.

Artrite reumatoide

Trattamento dell’artrite reumatoide severa in fase attiva.

Psoriasi

Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui la terapia convenzionale è inappropriata o inefficace.

Dermatite atopica

Sandimmun è indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando è richiesta una terapia sistemica.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Gli intervalli posologici riportati per la somministrazione orale devono essere intesi solo come indicazioni di riferimento.

Le dosi giornaliere di Sandimmun devono essere somministrate in due dosi refratte distribuite in parti uguali durante la giornata. Si raccomanda che Sandimmun sia somministrato secondo un programma regolare per quanto riguarda l’orario e in relazione ai pasti.

Sandimmun deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d’organo.

Trapianto

Trapianto d’organo solido

Il trattamento con Sandimmun deve iniziare entro 12 ore prima dell’intervento chirurgico con la somministrazione di una dose di 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Questa dose deve essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l’intervento ed essere ridotta gradualmente secondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte.

Quando Sandimmun è somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi più basse (es. 3-6 mg/kg suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale).

Trapianto di midollo osseo

La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi, si preferisce usare Sandimmun concentrato per soluzione per infusione. La dose raccomandata per via endovenosa è 3-5 mg/kg/die L’infusione è mantenuta allo stesso livello di dose nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima di passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun alla dose giornaliera di circa 12,5 mg/kg in 2 somministrazioni refratte.

Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi) prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto.

Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun, la dose giornaliera raccomandata è 12,5-15 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto.

In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l’assorbimento del farmaco, possono essere necessarie dosi maggiori di Sandimmun o l’uso di Sandimmun per via endovenosa.

In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporina può instaurarsi GVHD, ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera per via orale della dose di mantenimento che è risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di Sandimmun devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico.

Indicazioni diverse dal trapianto

Quando Sandimmun è utilizzato in indicazioni note diverse dal trapianto, devono essere rispettate le seguenti precauzioni di carattere generale:

Prima di iniziare il trattamento deve essere determinato accuratamente il valore pre-trattamento della funzionalità renale mediante almeno due determinazioni. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), calcolata mediante l’utilizzo della formula MDRD, può essere utilizzata negli adulti per stimare la funzionalità renale e deve essere utilizzata una formula appropriata per valutare la eGFR nei pazienti pediatrici. Poichè Sandimmun può compromettere la funzione renale, è necessario valutare frequentemente la funzione renale. Se la eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore basale in più di una misurazione, la dose di Sandimmun deve essere ridotta del 25-50%. Se la diminuzione della eGFR rispetto al basale supera il 35%, si deve prendere in considerazione un’ulteriore riduzione della dose di Sandimmun. Queste raccomandazioni si applicano anche se i valori del paziente rimangono entro l’intervallo di normalità del laboratorio. Se entro un mese la riduzione del dosaggio non è efficace nel migliorare la eGFR, il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

E’ necessario il controllo regolare della pressione arteriosa.

Prima di iniziare la terapia è necessaria la determinazione della bilirubina e dei parametri che valutano la funzione epatica, durante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio. Determinazioni dei lipidi sierici, potassio, magnesio e acido urico sono consigliabili prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Il controllo occasionale dei livelli ematici di ciclosporina può essere importante nelle indicazioni diverse dal trapianto, ad es. quando Sandimmun è somministrato in associazione a sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o nel caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumentata intolleranza al farmaco che si manifesta come disfunzione renale).

La via orale è la normale via di somministrazione. Se si usa il concentrato per soluzione per infusione, si deve prestare particolare attenzione alla somministrazione per via endovenosa di un dosaggio adeguato corrispondente al dosaggio somministrato per via orale. Si raccomanda di consultarsi con un medico esperto nell’uso della ciclosporina.

Ad eccezione di pazienti con uveite endogena con rischio per la vista e di bambini con sindrome nefrosica, la dose totale giornaliera non deve mai superare 5 mg/kg.

Per il trattamento di mantenimento si deve determinare su base individuale la minima dose efficace e ben tollerata.

Il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto nei pazienti che, entro un dato intervallo di tempo (vedere sotto per ìnformazìonì specìfìche), non raggiungono una risposta adeguata o nei quali la dose efficace non è compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento.

Uveite endogena

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Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con 5 mg/kg/die per via orale suddivisi in 2 somministrazioni fino al raggiungimento della remissione dell’infiammazione attiva dell’uvea e del miglioramento dell’acuità visiva. In casi refrattari, la dose può essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo.

Per ottenere la remissione iniziale o per controllare i ripetuti attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica a dosi giornaliere di 0,2-0,6 mg/kg/die di prednisone o di altri corticosteroidi qualora il solo Sandimmun non sia sufficiente a controllare la situazione. Dopo 3 mesi il dosaggio dei corticosteroidi può essere ridotto alla minima dose efficace.

Per la terapia di mantenimento la dose deve essere diminuita gradatamente alla minima dose efficace. Durante la fase di remissione la dose non deve superare i 5 mg/kg/die.

Si devono escludere cause infettive di uveite prima di poter usare immunosoppressori.

Sindrome nefrosica

Per indurre la remissione la dose giornaliera raccomandata è somministrata in 2 dosi orali refratte.

Se la funzionalità renale (ad eccezione della proteinuria) è normale, la dose giornaliera raccomandata è la seguente:

adulti: 5 mg/kg

bambini: 6 mg/kg

In pazienti con funzionalità renale alterata, la dose iniziale non deve superare 2,5 mg/kg/die.

E’ raccomandato l’uso di Sandimmun in associazione a basse dosi di corticosteroidi per uso orale se l’effetto del solo non sia soddisfacente, in particolare in pazienti steroido-resistenti.

Il tempo per ottenere un miglioramento varia da 3 a 6 mesi a seconda del tipo di glomerulopatia. Se non è stato osservato alcun miglioramento dopo questo periodo di tempo previsto per il miglioramento, la terapia con Sandimmun deve essere interrotta.

E’ necessario regolare le dosi su base individuale a seconda dell’efficacia (proteinuria) e della sicurezza, ma senza superare 5 mg/kg/die negli adulti e 6 mg/kg/die nei bambini.

Per la terapia di mantenimento la dose deve essere diminuita gradatamente alla minima dose efficace.

Artrite reumatoide

Per le prime 6 settimane di trattamento la dose raccomandata è 3 mg/kg/die per via orale suddivisa in

2 somministrazioni. Se l’effetto è insufficiente, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente, in assenza di problemi di tollerabilità, ma non deve superare i 5 mg/kg. Per ottenere la piena efficacia, possono essere necessarie fino a 12 settimane di trattamento con Sandimmun.

Per la terapia di mantenimento la dose deve essere titolata su base individuale alla minima dose efficace in accordo alla tollerabilità.

Sandimmun può essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o antiinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.4). Sandimmun può essere somministrato anche in associazione a basse dosi settimanali di metotrexato in pazienti con risposta non soddisfacente alla monoterapia con metotrexato, iniziando con una dose di Sandimmun pari a 2,5 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni giornaliere, con la possibilità di aumentare la dose a seconda della tollerabilità mostrata dal paziente.

Psoriasi

Il trattamento di Sandimmun deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi. A causa della variabilità di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. Per indurre la remissione la dose iniziale raccomandata è 2,5 mg/kg/die somministrata per via orale in 2 dosi refratte. Se non si osserva un miglioramento entro 1 mese, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente ma non deve 5 mg/kg. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano una sufficiente risposta delle lesioni psoriasiche entro 6 settimane di terapia alla dose di 5 mg/kg/die, o nei pazienti in cui la dose efficace non è compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Dosi iniziali di 5 mg/kg/die sono giustificate nei pazienti la cui condizione clinica richiede un rapido miglioramento. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, il trattamento con Sandimmun può essere interrotto e una successiva recidiva può essere trattata nuovamente con Sandimmun alla dose precedentemente efficace. In alcuni pazienti può essere necessario il mantenimento continuativo della terapia.

Per la terapia di mantenimento, la dose deve essere titolata su base individuale alla minima dose efficace e non deve superare 5 mg/kg/die.

Dermatite atopica

Il trattamento di Sandimmun deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica. A causa della variabilità di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. L’intervallo di dose consigliato è 2,5–5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte. Se una dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg. In casi molto gravi, è più probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose iniziale di 5 mg/kg/die. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ridotta gradualmente e, se possibile, il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto. Una ricaduta successiva può essere trattata con un ulteriore ciclo di Sandimmun.

Sebbene un ciclo di 8 settimane di terapia possa essere sufficiente per raggiungere la remissione, è stato dimostrato che il trattamento fino ad 1 anno è efficace e ben tollerato purché vengano seguite le linee guida di monitoraggio.

Passaggio tra formulazioni orali di ciclosporina

Il passaggio da una formulazione orale di ciclosporina ad un’altra deve essere fatto sotto la supervisione del medico, incluso il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nel sangue per i pazienti trapiantati.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale

Tutte le indicazioni

La ciclosporina va incontro a una minima eliminazione renale e la sua farmacocinetica non è ampiamente influenzata dall’insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, per il suo potenziale nefrotossico (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di monitorare attentamente la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

Indicazioni diverse dal trapianto

Ad eccezione dei pazienti in trattamento per la sindrome nefrosica, i pazienti con funzionalità renale compromessa non devono assumere ciclosporina (vedere sottoparagrafo su precauzìonì addìzìonalì ìn ìndìcazìonì dìverse dal trapìanto al paragrafo 4.4). Nei pazienti con sindrome nefrosica con funzionalità renale compromessa, la dose iniziale non deve superare 2,5 mg/kg/die.

Pazienti con compromissione epatica

La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica può essere osservato un aumento di circa 2-3 volte dell’esposizione alla ciclosporina. Può essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con grave compromissione epatica per mantenere i livelli ematici entro l’intervallo target raccomandato (vedere paragrafì 4.4 e 5.2) e si raccomanda di monitorare i livelli ematici di ciclosporina fino al raggiungimento di livelli stabili.

Popolazione pediatrica

Studi clinici hanno incluso bambini a partire da 1 anno di età in poi. In diversi studi, i pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo più elevate di quelle usate negli adulti.

L’uso di Sandimmun nei bambini in indicazioni diverse dal trapianto non è raccomandato ad eccezione della sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.4).

Anziani (65 anni e oltre)

L’esperienza con Sandimmun negli anziani è limitata

Negli studi clinici con ciclosporina nell’artrite reumatoide, i pazienti a partire da 65 anni di età avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipertensione sistolica durante il trattamento e di mostrare un aumento della creatinina sierica ≥50% rispetto al basale dopo 3-4 mesi di terapia.

Nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello più basso dell’intervallo terapeutico, considerata la maggiore frequenza di una riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche in atto.

Modo di somministrazione Uso orale

Sandimmun soluzione orale deve essere diluito immediatamente prima dell’assunzione in un contenitore di vetro (non di plastica) con bevande fredde di cioccolata, latte, succo di frutta o di cola, agitato e bevuto subito. Il succo di pompelmo deve essere evitato come liquido diluente per la sua possibile interferenza con il sistema enzimatico del citocromo P450 (vedere paragrafo 4.5). La siringa non deve entrare in contatto con il liquido diluente. Il vetro deve essere risciacquato accuratamente con un po’ di diluente per accertarsi di assumere completamente la dose di farmaco. La siringa non deve essere sciacquata, ma pulita solo nella parte esterna con un panno asciutto per eliminare le gocce residue di soluzione (vedere paragrafo 6.6).

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).

Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteina-P o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Supervisione del medico

Sandimmun deve essere impiegato soltanto da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio in particolare la creatinina sierica. I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.

Linfomi e altre neoplasie

Come altri immunosoppressori, anche la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di agenti specifici.

Per questo motivo un regime posologico comprendente diversi farmaci immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deve essere impiegato con attenzione in quanto può portare a patologie linfoproliferative e neoplasie d’organo, alcune delle quali con esito mortale.

A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun, in particolarequelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvertiti di evitare l’esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.

Infezioni

Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina è stata osservata l’attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine.

Tossicità renale

Una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell’urea, può insorgere durante la terapia con Sandimmun. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto renale, deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto è richiesto un controllo frequente della funzionalità renale secondo le linee guida locali per l’indicazione in questione (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Epatotossicità

Sandimmun può determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E’ necessario un controllo accurato dei parametri di valutazione della funzionalità epatica e i valori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

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Anziani (65 anni e oltre)

Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione.

Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2)

Quando Sandimmun è utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici di ciclosporina è una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero è preferibile l’impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (determinazione del farmaco immodificato); può essere anche usato un metodo HPLC, in grado anch’esso di determinare il farmaco immodificato.. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un dosaggio che fornisca una adeguata immunosoppressione, si deve usare l’anticorpo monoclonale specifico, o effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l’anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico.

Nei pazienti non trapiantati si raccomanda il monitoraggio occasionale dei livelli ematici di ciclosporina, ad es. quando Sandimmun è somministrato in associazione a sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o in caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumento dell’intolleranza al farmaco che si manifesta anche come disfunzione renale).

E’ necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero, è soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I livelli ematici devono quindi essere impiegati come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio.

Ipertensione

Durante la terapia con Sandimmun, è necessario controllare regolarmente la pressiore arteriosa. In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un’adeguata terapia antiipertensiva. Si deve preferire un medicinale antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina , es. isradipina(vedere paragrafo 4.5).

Aumento dei lipidi ematici

Poichè è stato riportato che Sandimmun induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, è consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento, si deve considerare l’assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina.

Iperkaliemia

La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si raccomanda una particolare attenzione anche quando la ciclosporina viene somministrata contemporaneamente a medicinali risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell’angiotensina II) o medicinali contenenti potassio, nonché in caso di pazienti sottoposti a una dieta ricca di potassio. In questi casi si raccomanda un controllo dei livelli di potassio.

Ipomagnesiemia

La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio. Ciò può determinare ipomagnesiemia sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto. E’ pertanto raccomandato un controllo dei livelli di magnesio siericonel periodo immediatamente successivo al trapianto, soprattutto in presenza di sintomi/segni neurologici. Se ritenuto necessario, devono essere somministrati degli integratori di magnesio.

Iperuricemia

Si richiede attenzione nel trattamento di pazienti con iperuricemia.

Vaccini vivi attenuati

Durante il trattamento con ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci. L’impiego di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni con medicinali

Dei diversi farmaci che interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono state adeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche.

E’ noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il CYP3A4.

La ciclosporina è anche un inibitore del CYP3A4, glicoproteina-P trasportatore di efflusso multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP), e può aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore.

Medicinali noti per ridurre o aumentare la biodisponibilità della ciclosporina: Nei pazienti trapiantati si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio, in particolare durante l’inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei pazienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici è meno consolidato. Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i livelli, potrebbero essere più appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli ematici.

Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina

E’ atteso che tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P diminuiscano i livelli di ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina sono:

Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo, orlistat, hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfimpirazone, terbinafina, bosentan.

I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) non devono essere usati in concomitanza con Sandimmun a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina e quindi di riduzione dell’effetto (vedere paragrafo 4.3).

Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5 volte.

Octreotide diminuisce l’assorbimento orale della ciclosporina quindi può essere necessario un aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa.

Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina

Tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P possono portare ad un aumento dei livelli di ciclosporina. Esempi sono:

Nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone.

Antibiotici macrolidiEritromicina può aumentare di 4-7 volte l’esposizione alla ciclosporina, talvolta causando nefrotossicità. E’ stato riportato che la claritromicina raddoppi l’esposizione alla ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il 20%.

Antibiotici azolici: Ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare di più del doppio l’esposizione alla ciclosporina.

Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte.

La somministrazione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64 volte dell’esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC).

Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione può verificarsi molto tempo dopo la sospensione dell’amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni).

E’ stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%.

Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al 50%.

Imatinib può aumentare l’esposizione alla ciclosporina e la Cmax di circa il 20%.

Interazioni con il cibo

E’ stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità della ciclosporina.

Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicità

Deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione con altri principi attivi con effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell’acido fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan; antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4).

Durante l’uso concomitante di un farmaco che può manifestare sinergia nefrotossica, si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio del medicinale somministrato in concomitanza o valutare un trattamento alternativo.

L’uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato a causa del rischio di nefrotossicità e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Effetti della ciclosporina su altri farmaci

La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (P-gp) e delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP). La somministrazione concomitante di ciclosporina e di farmaci che sono substrati di CYP3A4, P-gp e di OATP può aumentare i livelli plasmatici di medicinali somministrati in concomitanza che sono substrati di questo enzima e/o del trasportatore.

Alcuni esempi sono elencati di seguito:

La ciclosporina può ridurre la clearance di digossina, colchicina, inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) etoposide. Se uno qualsiasi di questi medicinali viene somministrato in concomitanza con la ciclosporina, è necessaria una attenta osservazione clinica per consentire una rilevazione precoce delle manifestazioni tossiche dei medicinali, seguita da riduzione del dosaggio o da sospensione dei medicinali stessi. Quando sono somministrate in concomitanza a ciclosporina, il dosaggio delle statine deve essere ridotto e l’uso concomitante di alcune statine deve essere evitato secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi. Le modifiche di esposizione delle statine comunemente utilizzate con ciclosporina sono riassunte in Tabella 1. La terapia con le statine deve essere temporaneamente sospesa o interrotta nei pazienti con segni e sintomi di miopatia o in coloro che manifestano fattori di rischio predisponenti a un grave danno renale secondario a rabdomiolisi, insufficienza renale inclusa.

Tabella 1 Riassunto delle modifiche di esposizione delle statine comunemente usate con ciclosporina

Statina Dosaggi disponibili Range di aumento dell’esposizione alla statina quando somministrata con ciclosporina
Atorvastatina 10-80 mg 8-10 volte
Simvastatina 10-80 mg 6-8 volte
Fluvastatina 20-80 mg 2-4 volte
Lovastatina 20-40 mg 5-8 volte
Pravastatina 20-80 mg 5-10 volte
Rosuvastatina 5-40 mg 5-10 volte
Pitavastatina 1-4 mg 4-6 volte

Si raccomanda cautela quando la ciclosporina è somministrata in concomitanza a lercanidipina (vedere paragrafo 4.4).

A seguito della somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren, un substrato della P-gp, la Cmax di aliskiren era aumentata di circa 2,5 volte e l’AUC di circa 5 volte. Comunque, il profilo farmacocinetico della ciclosporina non è stato alterato significativamente. La somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.3).

La contemporanea somministrazione di dabigatran etexilato non è raccomandata a causa dell’attività di inibitore della P-gp della ciclosporina (vedere paragrafo 4.3).

La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina può determinare un aumento dell’incidenza di iperplasia gengivale, rispetto a quanto si verifica somministrando la sola ciclosporina.

Si è osservato che la contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina determina un notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac con la possibile conseguenza di una alterazione reversibile della funzione renale. L’aumento della biodisponibilità del diclofenac è molto probabilmente causato dalla riduzione dell’intenso effetto di primo passaggio al quale la molecola è sottoposta. Nel caso in cui un FANS con effetto di primo passaggio ridotto (es. acido acetilsalicilico) venga somministrato insieme alla ciclosporina, non è atteso un aumento della loro biodisponibilità.

Negli studi clinici con everolimus sirolimus in combinazione con ciclosporina in microemulsione a dose piena sono stati osservati innalzamenti della creatinina sierica. Questo effetto è risultato spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina aumenta in modo significativo i livelli ematici di everolimus e di sirolimus.

E’ richiesta cautela nell’uso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (es. diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II) o farmaci contenenti potassio poiché potrebbero portare ad aumenti significativi del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e pertanto aumentare il rischio di ipoglicemia.

Nei volontari sani la co-somministrazione di bosentan e ciclosporina aumenta di diverse volte l’esposizione a bosentan e si è verificata una diminuzione del 35% dell’esposizione a ciclosporina. La co-somministrazione di ciclosporina con bosentan non è raccomandata (vedere sopra il sottoparagrafo "Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina" e paragrafo 4.3).

Nei volontari sani la somministrazione di dosi multiple di ambrisentan e ciclosporina ha determinato un aumento di circa 2 volte dell’esposizione a ambrisentan, mentre l’esposizione alla ciclosporina è aumentata marginalmente (circa 10%).

In pazienti oncologici con somministrazioni concomitanti di antracicline per via endovenosa e dosi molto alte di ciclosporina si è osservato un aumento significativo dell’esposizione alle antracicline es. doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina).

Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace e si deve evitare l’uso di vaccini vivi attenuati.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

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04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva nel ratto e nel coniglio.

L’esperienza con Sandimmun in donne in gravidanza è limitata. Le donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane).

E’ disponibile una casistica limitata di osservazione su bambini di età fino a 7 anni circa che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in donne in gravidanza e pertanto, Sandimmun non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non giustifichi il potenziale rischio fetale. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

La ciclosporina passa nel latte materno. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.4). Le madri in trattamento con Sandimmun non devono allattare al seno per la potenzialità di di causare gravi reazione avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi dall’allattamento al seno o dall’uso del medicinale tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre.

Fertilità

Vi sono dati limitati in merito all’effetto di Sandimmun sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non esistono dati sugli effetti di Sandimmun sulla capacità di guidare o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione, diarrea, anoressia, nausea e vomito.

Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali è essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravità. A causa delle dosi iniziali più elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, gli effetti indesiderati sono più frequenti e comunemente più gravi in pazienti trapiantati che in pazienti trattati per altre indicazioni.

Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni e infestazioni

I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus può condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l’intensità e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici

Le reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici (Tabella 1) sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la più frequente per prima. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune Leucopenia
Non comune Trombocitopenia, anemia
Raro Sindrome uremica emolitica, anemia emolitica microangiopatica
Non nota* Microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Iperlipidemia
Comune Iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Tremore, cefalea
Comune Convulsioni, parestesia
Non comune Encefalopatia inclusa Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES), segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattività agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecità corticale, coma, paresi e atassia cerebellare
Raro Polineuropatia motoria
Molto raro Edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo secondario ad ipertensione intracranica benigna
Non nota* Emicrania
Patologie vascolari
Molto comune Ipertensione
Comune Vampate
Patologie gastrointestinali
Comune Nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera peptica
Raro Pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune Funzionalità epatica anormale (vedere paragrafo 4.4)
Non nota* Epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infarto epatico con alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Irsutismo
Comune Acne, ipertricosi
Non comune Eruzioni cutanee allergiche
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Mialgia, crampi muscolari
Raro Debolezza muscolare, miopatia
Non nota* Dolore agli arti inferiori
Patologie renali e urinarie
Molto comune Disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Raro Disturbi mestruali, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Piressia, stanchezza
Non comune Edema, aumento di peso

Altre reazioni avverse sulla base dell’esperienza post-marketing

Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico inclusi colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.4).

Nefrotossicità acuta e cronica

I pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicità acuta o cronica. Ci sono state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all’uso di Sandimmun. Casi di nefrotossicità acuta hanno riportato disturbi dell’omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesiemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono ialinosi arteriolare, atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo 4.4).

Dolore agli arti inferiori

Sono stati riportati casi isolati di dolore agli arti inferiori associati all’uso della ciclosporina. Il dolore agli arti inferiori è stato anche osservato come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS).

Popolazione pediatrica

Studi clinici hanno incluso bambini da un 1 anno di età in poi che hanno ricevuto ciclosporina a dose standard con un profilo di sicurezza paragonabile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

La DL50 orale della ciclosporina è 2.329 mg/kg nel topo, 1.480 mg/kg nel ratto e > 1.000 mg/kg nel coniglio. La DL50 endovenosa della ciclosporina è 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e 46 mg/kg nel coniglio.

Sintomi

L’esperienza con il sovradosaggio acuto di ciclosporina è limitata. Dosi orali di ciclosporina fino a 10 g (circa 150 mg/kg) sono state tollerate con conseguenze cliniche di natura relativamente minore come vomito, sonnolenza, mal di testa, tachicardia e, in pochi pazienti, compromissionne della funzione renale moderatamente severa e reversibile. Tuttavia gravi sintomi di intossicazione sono stati segnalati a seguito di accidentale sovradosaggio con ciclosporina dopo somministrazione parenterale in neonati prematuri.

Trattamento

In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere seguite le misure generali di supporto e adottato un trattamento sintomatico. Emesi forzata e lavanda gastrica possono essere utili entro le prime ore dall’assunzione orale. Ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai filtri a carbone dell’ emoperfusione.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina, codice ATC: L04A D01.

La ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è un polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi. E’ un potente immunosoppressore in grado di prolungare, negli animali, la sopravvivenza di trapianti allogenici di cute, cuore, rene, pancreas, midollo osseo, intestino tenue o polmone. Gli studi hanno messo in evidenza che la ciclosporina inibisce lo sviluppo delle reazioni immunitarie mediate da cellule, comprendenti l’immunità da trapianto allogenico, le reazioni di ipersensibilità cutanea ritardata, l’encefalomielite sperimentale allergica, l’artrite da adiuvante di Freund, la reazione da trapianto verso ospite ( GVHD) e anche la produzione di anticorpi dipendenti dai linfociti T. A livello cellulare inibisce la produzione e il rilascio di linfochine, tra cui l’interleuchina 2 (T cell growth factor, TCGF). La ciclosporina risulta bloccare i linfociti quiescenti nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare e inibisce il rilascio, scatenato dall’antigene, di linfochine da parte delle cellule T attivate.

Tutte le evidenze disponibili indicano che la ciclosporina agisce sui linfociti in modo specifico e reversibile. A differenza degli agenti citostatici, essa non deprime l’emopoiesi e non altera la funzione dei fagociti.

Nell’uomo sono stati effettuati con successo d’organo e di midollo osseo utilizzando ciclosporina per la prevenzione e il trattamento del rigetto e della GVHD. La ciclosporina è stata utilizzata con successo anche in pazienti sottoposti a trapianto di fegato positivi o negativi al virus dell’epatite C (HCV). Gli effetti benefici della terapia con ciclosporina sono stati osservati anche in una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali.

Popolazione pediatrica: La ciclosporina si è dimostrata efficace nella sindrome nefrosica dipendente da steroidi.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Sandimmun il picco di concentrazione ematica viene raggiunto tra la 1-6 ore. La biodisponibilità assoluta orale dopo somministrazione di Sandimmun è del 20-50%.

L’assorbimento di ciclosporina è variabile e può essere influenzato dall’assunzione del cibo. E’ stato osservato un aumento del 37% circa dell’AUC e della Cmax quando Sandimmun era somministrato con un pasto ricco di grassi. Entro l’intervallo posologico terapeutico il picco di concentrazione plasmatica e la curva AUC/tempo risultano proporzionali alla dose; per il sangue intero comunque la relazione non risulta lineare. Sandimmun soluzione orale e le capsule molli di gelatina sono bioequivalenti. La variabilità individuale e intra-soggetti varia tra 18 e 74%.

Distribuzione

La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico con un volume di distribuzione apparente medio di 3,5 l/kg. Nel sangue il 33-47% si trova nel plasma, il 4-9% nei linfociti, il 5-12% nei granulociti, il 41-58% negli eritrociti. Ad alte concentrazioni il legame con i leucociti e con gli eritrociti si satura. Nel plasma, si lega per circa il 90% alle proteine, principalmente alle lipoproteine.

Biotrasformazione

La ciclosporina viene metabolizzata in larga misura dando origine approssimativamente a 15 metaboliti. Il metabolismo ha luogo principalmente nel fegato attraverso il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e le principali vie metaboliche sono la mono e diidrossilazione e la N-demetilazione in diverse posizioni della molecola. Tutti i metaboliti fino ad ora identificati contengono la struttura peptidica inalterata del composto da cui derivano, alcuni mostrano una debole attività immunosoppressiva (fino a un decimo del farmaco originario).

Eliminazione

I dati relativi all’emivita terminale di ciclosporina mostrano un’elevata variabilità dipendente sia dal test applicato sia dalla popolazione target. L’emivita terminale varia da 6,3 ore in volontari sani a 20,4 ore in pazienti con insufficienza epatica grave. L’escrezione avviene principalmente per via biliare; solo il 6% di una dose orale è escreta con le urine e meno dell’1% in forma inalterta (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). L’emivita di eliminazione nei pazienti con trapianto renale è stata di 11 ore circa, con valori compresi tra 4 e 25 ore.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale

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In uno studio effettuato in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la clearance sistemica è risultata circa due terzi della clearance sistemica media nei pazienti con funzionalità renale normale. Meno dell’1% della dose somministrata viene eliminata dalla dialisi.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica si può osservare un aumento dell’esposizione a ciclosporina di circa 2-3 volte. In uno studio effettuato in pazienti con grave malattia epatica con cirrosi comprovata da biopsia, l’emivita terminale è stata di 20,4 ore (intervallo tra 10,8 e 48,0 ore) rispetto a 7,4-11,0 ore nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica

I dati farmacocinetici relativi a pazienti pediatrici trattati con Sandimmun Neoral e Sandimmun sono molto limitati. In 15 pazienti trapiantati di rene di età tra 3-16 anni, la clearance ematica totale della ciclosporina dopo somministrazione endovenosa di Sandimmun è stata 10,6±3.7 ml/min/kg (saggio:

Ciclo-trac RIA specifico). In uno studio con 7 pazienti trapiantati di rene di età tra 2-16 anni, la clearance della ciclosporina variava da 9,8 a 15,5 ml/min/kg. In 9 pazienti trapiantati di fegato di età tra 0,6-5,6 anni, la clearance è stata 9,3±5,4 ml/min/kg (saggio: HPLC). Rispetto alle popolazioni di adulti trapiantati, nella popolazione pediatrica le differenze di biodisponibilità tra Sandimmun Neoral e Sandimmun sono paragonabili a quelle osservate negli adulti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La ciclosporina non ha dato alcuna evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei test standard effettuati con somministrazioni orali (fino a 17 mg/kg/die nel ratto e fino a 30 mg/kg/die nel coniglio per via orale). Alle dosi tossiche (30 mg/kg/die nel ratto e 100 mg/kg/die nel coniglio per via orale), la ciclosporina è risultata embrio e fetotossica, come si evidenzia dall’aumento della mortalità pre e post-natale e dalla riduzione del peso fetale associati a ritardi nello sviluppo dell’apparato scheletrico.

In due studi pubblicati, i conigli esposti a ciclosporina (10 mg/kg/die per via sottocute) nella fase di vita uterina hanno mostrato fino all’età di 35 settimane un numero ridotto di nefroni, ipertrofia renale, ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva. Le ratte gravide che hanno ricevuto ciclosporina 12 mg/kg/die per via endovenosa (il doppio della dose consigliata per via endovenosa nell’uomo) hanno generato feti con una aumentata incidenza di difetto del setto ventricolare. Questi risultati non si sono confermati in altre specie e la loro rilevanza nell’uomo non è nota. Non è stata dimostrata compromissione della fertilità negli studi condotti nel ratto maschio e femmina.

La ciclosporina è stata studiata in una serie di test in vitro e in vivo per la genotossicità senza alcuna evidenza di un potenziale mutageno clinicamente rilevante.

Gli studi di cancerogenesi sono stati condotti nel ratto e nel topo maschio e femmina. Nello studio a 78 settimane condotto nel topo, alle dosi di 1, 4 e 16 mg/kg/die, si è evidenziata una tendenza statisticamente significativa allo sviluppo di linfomi linfocitici nelle femmine, e una incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi, trattati con la dose media, significativamente superiore rispetto ai controlli. Nello studio a 24 mesi nel ratto trattato con 0,5-2 e 8 mg/kg/die, sono comparsi con il dosaggio più basso adenomi alle cellule delle isole pancreatiche con una frequenza significativamente superiore ai controlli. I carcinomi epatocellulari e gli adenomi alle cellule delle isole pancreatiche non risultano correlati alla dose.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Etanolo assoluto

Olio di mais interesterificato Olio di mais raffinato

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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La soluzione orale non deve essere conservata in frigorifero. Può essere conservata a temperatura ambiente non superiore ai 30°C. Durante la conservazione può essere osservato un leggero precipitato che non influenza l’efficacia e la sicurezza del farmaco. Dopo l’apertura, il contenuto del flacone deve essere utilizzato entro 2 mesi.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi di vetro ambrato da 50 ml con capsula di alluminio e tappo di gomma. E’ fornito anche un dosatore.

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Sandimmun 100 mg/ml soluzione orale: 1 flacone da 50 ml; 1 siringa da 1 ml; 1 siringa da 4 ml.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Sandimmun soluzione orale è provvista di due siringhe per la misurazione delle dosi. La siringa da 1 ml si utilizza per misurare le dosi minori od uguali a 1 ml (ogni tacca da 0,05 ml corrisponde a 5 mg di ciclosporina). La siringa da 4 ml si utilizza per misurare dosi maggiori di 1 ml, fino a 4 ml (ogni tacca da 0,1 ml equivale a 10 mg di ciclosporina).

Primo impiego di Sandimmun soluzione orale

1 Sollevare la linguetta nel centro dell’anello di alluminio.
2 Asportare completamente l’anello di sicurezza.
3 Rimuovere il tappo nero e gettarlo.
4 Introdurre la cannula nel flacone spingendo a fondo il tappo bianco nell’imboccatura del flacone.
5 Scegliere la siringa in funzione del volume prescritto.
Per volume minore o uguale a 1 ml, usare la siringa da 1 ml.
Per volume maggiore di 1 ml, usare la siringa da 4 ml.
Inserire il beccuccio della siringa nel tappo bianco della cannula.
6 Prelevare il volume richiesto di soluzione (posizionare la parte inferiore dell’anello dello stantuffo in corrispondenza della tacca del volume prescritto).
7 Espellere eventuali bolle d’aria di grandi dimensioni spingendo o sollevando il pistone alcune volte prima di estrarre dal flacone la siringa contenente la dose prescritta.
La presenza di alcune minuscole bolle è trascurabile e non influisce sul quantitativo della dose richiesta.
8. Trasferire il quantitativo di medicinale prelevato dalla siringa in un piccolo contenitore di vetro contenente del liquido (che non sia succo di pompelmo).
Evitare ogni contatto tra la siringa ed il liquido contenuto nel bicchiere.
Il farmaco può essere mescolato immediatamente prima della sua assunzione.
Agitare e bere subito tutta la soluzione.
Assumere il medicinale subito dopo la sua preparazione.
9. Dopo l’uso asciugare l’esterno della siringa con un panno asciutto e riporlo nella sua custodia.
Il tappo bianco e la cannula devono rimanere nel flacone.
Chiudere il flacone con la capsula di plastica fornita a parte.

Impego successivo

Iniziare al punto 5.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park, Camberley,

GU16 7SR,

Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

Sandimmun 100 mg/ml soluzione orale – A.I.C. n. 025306010

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Prima autorizzazione: 06.07.1984

Rinnovo: 01.06.2010

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

24/06/2016

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Sandimmun – Os fl 50 ml 100 mg/ml (Ciclosporina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: L04AD01 AIC: 025306010 Prezzo: 202,05 Ditta: Novartis Farma Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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