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Simvastatina Almus: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Simvastatina Almus

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Simvastatina Almus: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Simvastatina Almus

INDICE DELLA SCHEDA

Simvastatina Almus: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Simvastatina Almus 10 mg, compresse rivestite con film Simvastatina Almus 20 mg, compresse rivestite con film Simvastatina Almus 40 mg, compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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rivestite con film

Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina.

Eccipienti con effetto noto:

Ogni compressa contiene 74,5 mg di lattosio anidro.

Simvastatina Almus 20 mg, compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto:

Ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio anidro.

Simvastatina Almus 40 mg, compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto:

Ogni compressa contiene 298,0 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Simvastatina Almus 10 mg, compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di color bianco o biancastro, oblunga, a forma biconvessa, con linea di frattura da un lato e con impresso “SVT” sul lato senza linea e “10” sul lato con la linea.

La compressa può essere divisa in due parti uguali.

Simvastatina Almus 20 mg, compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di color bianco o biancastro, oblunga, a forma biconvessa, con linea di frattura da un lato e con impresso “SVT” sul lato senza linea e “20” sul lato con la linea.

La compressa può essere divisa in due parti uguali.

Simvastatina Almus 40 mg, compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di color bianco o biancastro, oblunga, a forma biconvessa, con linea di frattura da un lato e con impresso “SVT” sul lato senza linea e “40” sul lato con la linea.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. la LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati per via orale in una dose singola alla sera.

Aggiustamenti di dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera.

Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari per cui non sono stati raggiunti gli obiettivi di trattamento con dosi più basse e quando i benefici attesi superano i rischi potenziali (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è usualmente di 10-20 mg/die somministrato in una dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione del C- LDL (superiore al 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in una dose singola alla sera. Gli aggiustamenti di dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato di simvastatina è 40 mg/die alla sera o di 80 mg/die suddivisi in tre dosi di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti

ipolipemizzanti (per es. la LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

Il dosaggio abituale di simvastatina va da 20 a 40 mg/die somministrati in una dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta ed all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti di dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina è efficace in monoterapia o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio della simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio della simvastatina non deve superare i 20 mg/die. Nei pazienti che assumono in maniera concomitante diltiazem o amlodipina con simvastatina, la dose di simvastatina non deve eccedere 40 mg/giorno (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Dosaggio nell’insufficienza renale

Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.

Uso negli anziani

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio.

Popolazione pediatrica (dai 10 ai 17 anni di età)

Per bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio II di Tanner e oltre e ragazze che hanno avuto il menarca da almeno un anno, 10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg una volta al giorno alla sera. Bambini e adolescenti devono seguire una dieta standard a basso contenuto di colesterolo prima dell’inizio del trattamento con simvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina.

La dose raccomandata è 10-40 mg al giorno, la dose massima raccomandata è 40 mg al giorno. La dose deve essere personalizzata in accordo all’obiettivo raccomandato dalla terapia come consigliato dalle raccomandazioni del trattamento pediatrico (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Aggiustamenti devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza dell’uso di simvastatina in età pre-pubere è limitata.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (per esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Miopatia/rabdomiolisi

Simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, fragilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, si sono verificati eventi fatali. Il rischio di miopatia è maggiore in presenza di alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori dell’HMG CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è dose-dipendente.

In una banca dati da studi clinici nella quale 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina ≥ 24.747 dei quali (circa il 60%) furono arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alla dose di 20 mg, 40 mg e 80 mg al giorno, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati monitorati attentamente e sono stati esclusi alcuni prodotti medicinali interagenti.

In uno studio clinico in cui pazienti con una storia di infarto miocardico furono trattati con simvastatina 80 mg/giorno (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia era approssimativamente l’1% comparata con lo 0,02% per pazienti trattati con 20 mg/giorno). Circa la metà di questi casi di miopatia, si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante gli anni successivi di trattamento era circa lo 0,1%. (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno- mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da

debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto

La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica a sìmvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (es. ciclosporina ) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.

I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un’aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia . Il rischio dì miopatìa correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa 1 % in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH , i portatori dell’allele omozigote C (chiamato anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15 % di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è 1,5 %. Il rischio relativo è 0,3 % in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione rischiobeneficio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

Misurazione dei livelli di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo un esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi altra possibile causa, di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli del CK sono significativamente elevati al valore basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o il cui dosaggio è stato aumentato, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riferire tempestivamente qualsiasi tipo di dolore, fragilità o debolezza muscolari non spiegabili.

Bisogna prestare attenzione ai pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, nei casi seguenti si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento:

Anziani (età ≥ 65 anni)

Sesso femminile

Insufficienza renale

Ipotiroidismo non controllato

Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari

Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

Abuso di alcool.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un differente farmaco della stessa classe deve essere iniziato con molta cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN), non deve essere iniziato il trattamento.

Durante il trattamento

Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. Se in assenza di esercizio fisico intenso, questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), occorre interrompere il trattamento. Si deve considerare l’interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN. Si deve interrompere il trattamento nel caso si sospetti di una qualsiasi altra causa di miopatia.

Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.

Un numero maggiore di casi di miopatia è stato osservato nei pazienti trattati con una dose di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate periodiche misurazioni dei livelli di CK poichè possono essere utili per identificare casi sub-clinici di miopatia. Comunque, non è certo che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere interrotta temporaneamente qualche giorno prima nel caso di importanti interventi chirurgici di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni medicinali tra farmaci (vedere paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), nefazodone, e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche con l’uso concomitante di altri fibrati niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o

con l’uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Il rischio è incrementato dall’uso concomitante di Simvastatina 80 mg con diltiazem o amlodipina (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentata dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, in merito agli inibitori del CYP3A4, è controindicato l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inbitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, si deve porre attenzione quando si associa simvastatina ad altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafì

4.2 e 4.5). Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina.

Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo o gemfibrozil. L’uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell’uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (paragrafi 4.2 e 4.5).

Si deve porre attenzione quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli.

Simvastatina Almus non deve essere somministrata contemporaneamente con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’utilizzo sistemico di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati alcuni casi di rabdomiolisi, inclusi alcuni fatali, nei pazienti in trattamento combinato di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di contattare immediatamente il medico se accusa sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, dove è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di somministrazione concomitante di Simvastatina almus e acido fusidico deve essere considerata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non

siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 40 mg/die con diltiazem o amlodipina deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori di HMG-Co reduttasi e niacina (acido nicotinico) a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) ) i quali possono provocare miopatia quando somministrati singolarmente.

I medici prevedendo una terapia combinata di simvastatina e di dosi (≥1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina, devono essere cauti quando i benefici attesi superano i rischi potenziali e devono monitorare i pazienti attentamente per ogni segno e sintomo di dolore muscolare, fragilità o debolezza in particolare durante i mesi iniziali di terapia e quando la dose di ogni medicinale deve essere incrementata.

A seguito di un’analisi ad interim dei risultati di uno studio clinico ongoing, un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza ha identificato un’incidenza di miopatia maggiore di quella attesa in pazienti cinesi che hanno assunto simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Quindi, deve essere prestata cautela durante il trattamento di pazienti cinesi con simvastatina (in particolare di dosi di 40 mg o superiori) co- somministrate con dosi (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con le statine è dose-correlato, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina non è raccomandata nei pazienti cinesi.

Non è noto se c’è un rischio aumentato di miopatia in altri pazienti asiatici nei quali la simvastatina è co-somministrata a dosi (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le lineeguida nazionali.

Effetti epatici

Negli studi clinici si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN) in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina. Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento.

Si raccomanda di eseguire gli esami per la funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando sia indicato clinicamente. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento.

Bisogna porre particolare attenzione a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni dovranno essere ripetute prontamente ed eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi mostrano un aumento, specialmente se questi salgono fino a 3 x LSN e in modo persistente, la simvastatina deve essere sospesa.

Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità elevate di alcool.

Come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati segnalati aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche a seguito della terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, spesso sono state transitorie, asintomatiche e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento.

Malattia interstiziale polmonare

Con alcune statine, inclusa simvastatina, sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Popolazione pediatrica (da 10 a 17 anni di età)

La sicurezza e l’efficacia di simvastatina in pazienti con età compresa tra i 10 e i 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in uno studio clinico controllato su ragazzi adolescenti allo stadio II di Tanner e oltre e ragazze adolescenti che hanno avuto il menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno accusato un quadro di reazioni avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori ai 40 mg non sono state studiate in questa popolazione . In questo studio controllato limitato, non sono stati rilevati effetti sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi e nelle ragazze adolescenti, o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1). Le

ragazze adolescenti devono essere consigliate circa i metodi contraccettivi più appropriati da utilizzare durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).

Nei pazienti con età inferiore ai 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono stati studiati per periodi di trattamento superiori a 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini pre-pubere e nelle ragazze in periodo pre-menarca.

Eccipienti:

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Sono stati effettuati studi d‘interazione solo negli adulti..

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Gli studi delle interazioni sono stati fatti solo negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato con la somministrazione concomitante di fibrati. Inoltre, c’è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia alla simvastatina superi la somma dei rischi individuali per i singoli farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la co-somministrazione di simvastatina e dosi (≥1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Raccomandazioni di prescrizione per gli agenti che interagiscono sono riassunte nella tabella sottostante (ulteriori dettagli sono presenti nel testo, vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni associate con un aumentato rischio di Miopatia/Rabdomiolisi

Agente interagente Raccomandazioni di prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4:Controindicati con simvastatina
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir)
Nefazodone
GemfibrozilEvitare, ma se necessario, non superare i 10 mg al giorno di simvastatina
CiclosporinaNon superare i 10 mg al giorno di simvastatina
Danazolo
Altri fibrati (escluso fenofibrato)
AmiodaroneNon superare i 20 mg al giorno di simvastatina
Verapamil
DiltiazemNon superare i 40 mg al giorno di simvastatina
Amlodipina
Acido fusidicoI pazienti devono essere monitorati attentamente. La sospensione temporanea del trattamento con simvastatina potrebbe essere presa in considerazione
Succo di pompelmoEvitare il succo di pompelmo mentre si sta assumendo simvastatina

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina

Interazioni che interessano gli inibitori del CYP3A4

Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi nel corso della terapia con simvastatina innalzando il livello di attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi nel plasma. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore di più di 10 volte dell’esposizione alla simvastatina in forma acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha incrementato di 11 volte l’esposizione alla simvastatina acida.

Pertanto, è controindicata l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina a certi altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, ciclosporina, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo

Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi associata alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato con la somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti trattati con una terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’AUC egli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento nell’AUC della simvastatina in forma acida è presumibilmente dovuto, almeno in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC di simvastatina acida di 1,9 volte probabilmente a causa dell’inibizione del processo di glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico attualmente in corso sono stati segnalati casi di miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Quindi, la dose di simvastatina non deve eccedere 20 mg al giorno nei pazienti che assumono anche amiodarone, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

Calcio antagonisti

Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con 40 mg o 80 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha dato luogo ad un incremento pari almeno a 2,3 volte dell’esposizione alla simvastatina in forma acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con 80 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia in pazienti che assumono 40 mg non era incrementato nei pazienti dall’uso concomitante di diltiazem. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Amlodipina

Pazienti che assumono amlodipina trattati contemporaneamente con simvastatina 80 mg hanno un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia in pazienti che assumono simvastatina 40 mg non era incrementato dall’uso concomitante di amlodipina.

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con l’amlodipina ha causato un aumento di 1-6 volte nell’esposizione alla simvastatina acida. Quindi il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amlodipina a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la co-somministrazione di simvastatina e dosi (≥1g/giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica la co-somministrazione di una dose 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha causato un modesto incremento nella AUC di simvastatina e simvastatina acida e nel Cmax della concentrazione plasmatica di simvastatina.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con statine, inclusa simvastatina. Casi isolati di rabdomiolisi sono stati riportati con simvastatina. Una sospensione temporanea del trattamento con simvastatina potrebbe essere presa in considerazione. Se si dimostra necessario, pazienti trattati con acido fusidico e simvastatina devono essere controllati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione a simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.

Colchicina

Ci sono state segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi a seguito di somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. È consigliato un attento controllo di quei pazienti che assumono la combinazione.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un induttore potente del CYP3A4, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad esempio trattamento della tubercolosi) potrebbero accusare una perdita di efficacia di simvastatina.

In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per simvastatina risultava ridotta al 93% a seguito di somministrazione concomitante con rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci

Simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Perciò si ritiene che la simvastatina non influenzi la concentrazione plasmatica delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno in volontari sani e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento sull’attività degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari sani e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati secondo gli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica su circa 200 gravidanze esposte a simvastatina durante il primo trimestre o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento con simvastatina delle madri può ridurre i livelli del mevalonato nel feto, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiché potrebbero verificarsi reazioni avverse gravi, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Simvastatina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Deve essere tuttavia preso in considerazione il fatto che, nell’esperienza post-marketing, in casi rari è stato segnalato capogiro durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le frequenze dei seguenti eventi avversi segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine

controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS sono stati registrati solo eventi avversi gravi come mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo di questi trials, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come "rari".

Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate nel modo seguente: Molto comune (> 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), Non noto (non possono essere stimate dai dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia.

Disturbi psichiatrici Molto raro: insonnia. Non noto: depressione.

Patologie del sistema nervoso:

Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica.

Molto raro: compromissione della memoria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non noto: malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali:

Raro: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.

*in uno studio clinico, si è verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/giorno comparati con pazienti trattati con 20 mg/giorno (1.0% vs 0,02% rispettivamente).

Non noto: tendinopatia, a volte complicata in rottura del tendine, miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non noto: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Raro: astenia.

In casi rari è stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Esami diagnostici:

Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effettì epatìcì), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti eventi avversi aggiuntivi sono stati riportati con alcune statine:

disturbi del sonno incluso incubi notturni

perdita di memoria

disfunzioni sessuali

diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica (da 10 a 17 anni di età)

In uno studio di 48 settimane che ha coinvolto bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio II di Tanner e oltre e ragazze adolescenti che hanno avuto il menarca da almeno un anno) di età compresa tra i 10 e i 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e di tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è risultato essere generalmente simile a quello trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine

sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo "https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".

04.9 Sovradosaggio

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Fino ad oggi sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10A A01

In seguito a ingestione orale, simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, una reazione iniziale e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo.

Simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) ed è catabolizzato principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione dell’LDL della simvastatina può coinvolgere sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C- VLDL) che l’induzione del recettore LDL portando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre, simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di queste modificazioni risultano ridotti i rapporti tra Colesterolo totale e C-HDL e C-LDL e C-HDL.

Alto Rischio di Cardiopatia Coronarica (CHD) o Cardiopatia Coronarica Esistente

Nell’Heart Protection Study (HPS) sono stati valutati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536 pazienti (40-80 anni di età) con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio, sono stati trattati 10.269 pazienti con simvastatina 40 mg/die e 10.267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni. Al valore basale 6.793 pazienti (33%) avevano livelli di C- LDL al di sotto dei 116 mg/dL; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/dL e 135 mg/dL; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dL.

Il trattamento con simvastatina 40 mg/die paragonato con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per tutte le cause (1.328 [12,9

%] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1.507 [14,7%] per i pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), a causa di una riduzione del 18 % del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] verso 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione dell’1,2 % del rischio assoluto). La riduzione dei decessi di natura non vascolare non ha raggiunto una significatività statistica. Simvastatina ha diminuito anche il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di IM (infarto del miocardio) non fatale e decessi CHD) del 27% (p < 0,0001). Simvastatina ha ridotto la necessità di interventi di rivascolarizzazione coronarica (inclusi il by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica e di altri interventi di rivascolarizzazione non coronarica del 30% (p < 0,0001) e del 16% (p = 0,006), rispettivamente. Simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p < 0,0001) attribuibile al 30 % di riduzione di ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p = 0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sopra dei 70 anni al momento dell’entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e specialmente quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/L all’inclusione.

Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato su 4.444 pazienti con CHD e un colesterolo totale al basale di 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con angina o con precedente infarto del miocardio (IM) sono stati trattati con il controllo della dieta, misure di trattamento standard e simvastatina 20-40 mg/die (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) per una durata mediana di 5,4 anni. Simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di decesso CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). Simvastatina ha diminuito anche il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso CHD più IM

non fatale silente accertato in ospedale) del 34%. Inoltre, Simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28%. Non vi è stata differenza statistica significativa fra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.

Lo studio di efficacia della riduzione aggiuntiva di colesterolo e omocisteina (SEARCH) ha valutato l’effetto del trattamento con simvastatina 80 mg versus 20 mg (follow-up medio 6,7 anni) su Fenomeni Vascolari Maggiori (MVEs, definiti come CHD fatali, MI non fatali, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus fatale o non fatale, procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con una storia di infarto miocardico. Non c’è alcuna significativa differenza nell’incidenza di MVEs tra i due gruppi, simvastatina 20 mg (n=1.553; 25,7%) versus simvastatina 80 mg (n= 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI da 0,88 a 1,01. La differenza assoluta in LDL_C tra i due gruppi durante il corso dello studio era 0,35 ± 0,01 mmol/L.

I profili di sicurezza erano simili nei due gruppi trattati eccetto che per l’incidenza di miopatia che era approssimativamente 1,0% per i pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto a 0,02% per quelli trattati con simvastatina 20 mg. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento.

Ipercolesterolemia Primaria e Iperlipidemia Combinata

Negli studi di confronto su efficacia e sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg/die in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) su simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni mediane dei trigliceridi sono state del 28 e del 33% (placebo: 2%), rispettivamente, e gli incrementi medi del C-HDL sono stati del 13 e del 16% (placebo: 3%), rispettivamente.

Studi clinici su bambini e adolescenti (età compresa tra 10 e 17 anni)

In uno studio a doppio cieco controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi allo stadio di crescita II di Tanner e oltre e 76 ragazze adolescenti che hanno avuto il menarca da almeno un anno) di età compresa tra gli 11 e i 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati per simvastatina o placebo per 24 settimane (studio di base). L’inclusione nello studio richiedeva un livello di base di LDL-C compreso tra 160 e 400 mg/dl e almeno un genitore con un livello di LDL-C > 189 mg/dl. Il dosaggio di simvastatina (una volta al giorno alla sera) è stato di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seguenti 8 settimane e successivamente 40 mg. In un ulteriore periodo di 24 settimane, 144 pazienti sono risultati essere eleggibili per il prolungamento della terapia e hanno ricevuto 40 mg di simvastatina o placebo.

Simvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di LDL-C, TG e Apo B. Risultati derivanti dal prolungamento della terapia a 48 settimane sono risultati essere paragonabili a quelli osservati nello studio di base.

Dopo 24 settimane di trattamento, i valori di LDL-C medi raggiunti sono stati 124,9 mg/dl (intervallo: 64,0-289,0 mg/dl) nel gruppo di pazienti che assumeva simvastatina 40 mg rispetto ai valori di 207,8 mg/dl (intervallo: 128,0-334,0 mg/dl) nel gruppo di pazienti che assumeva il placebo.

Dopo 24 settimane di trattamento con simvastatina (con dosaggi aumentati ad intervalli di 8 settimane da 10 mg a 20 mg e fino a 40 mg al giorno), simvastatina ha ridotto il valore di LDL-C medio al 36,8% (placebo: aumento della linea di base di 1,1%), il valore di Apo B al 32,4% (placebo: 0,5%), e i livelli mediani di TG al 7,9% (placebo: 3,2%) e livelli di HDL-C medi aumentati dell’8,3% (placebo: 3,6%). I benefici a lungo termine sugli eventi cardiovascolari nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono sconosciuti.

La sicurezza e l’efficacia delle dosi superiori a 40 mg non sono state studiate nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote. L’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta non sono state stabilite.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Simvastatina è un lattone inattivo che è prontamente idrolizzato in vivo nella corrispondente forma beta-idrossiacida, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi a livello del plasma umano è molto lenta.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate negli adulti.

Dati di farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti non sono disponibili.

Assorbimento

Nell’uomo simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta ad un esteso effetto di primo passaggio epatico. L’estrazione nel fegato è dipendente dall’entità del flusso ematico a livello epatico. Il fegato è il principale sito di azione della forma attiva. La disponibilità della forma beta-idrossiacida nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5 % della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.

La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non si verifica alcun accumulo del farmaco dopo multipla somministrazione ripetuta.

Distribuzione

Simvastatina ed il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura superiore al 95%.

Eliminazione

Simvastatina è un substrato del CYP 3A4 (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono la forma beta-idrossiacida e 4 altri metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radiomarcata nell’uomo, il 13% della radioattività è stata eliminata con le urine ed il 60% con le feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco assorbiti escreti nella bile e quelli non assorbiti. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. In media solo lo 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come metabolita attivo.

Simvastatina è attivamente trasportata negli epatociti tramite il carrier OATP1B1.

Popolazioni speciali

Portatori dell’allele SLC01B1 c.521T>C hanno un’attività OATP1B1 ridotta. L’esposizione media (AUC) al principale metabolita attivo, simvastatina acida, è 120 % nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) e 221% negli omozigoti (CC) rispetto a quella dei pazienti che hanno il genotipo più comune (TT). L’allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo SLC01B1 vi è il rischio di una maggiore esposizione alla simvastatina, che può portare ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4)

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sulla base di studi convenzionali di farmacodinamica, tossicità con dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno, condotti su animali, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli che possono essere attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Lattosio anidro, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, butilidrossianisolo, magnesio stearato, talco.

Film di rivestimento:

Idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido (E 171), talco.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione

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10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, o 100 compresse (PVC/PE/PVDC/Al blister).

50 compresse (blister divisibile per dose unitaria, per uso ospedaliero – PVC/PE/PVDC/Al blister)

100, 250, 300 o 500 compresse confezionate in contenitore in HDPE con chiusura a prova di bambino in polipropilene.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Almus S.r.l.

Via Cesarea 11/10 16121 Genova Italia

Tel. 0185-315782

Fax. 0185-315738

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n.
037809011
SIMVASTATINA ALMUS "10 mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister
Pvc/Pe/Pvdc/Al
AIC n.
037809023
SIMVASTATINA ALMUS "10 mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister
Pvc/Pe/Pvdc/Al
AIC n.
037809035
SIMVASTATINA ALMUS"10 mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister
Pvc/Pe/Pvdc/Al
AIC n.
037809047
SIMVASTATINA ALMUS"10 mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister
Pvc/Pe/Pvdc/Al
AIC n.
037809050
SIMVASTATINA ALMUS "10 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister

Pvc/Pe/Pvdc/Al

AIC n. 037809062 SIMVASTATINA ALMUS "10 mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

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AIC n. 037809100 SIMVASTATINA ALMUS "10 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Contenitore Per Compresse Hdpe

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AIC n. 037809314 SIMVASTATINA ALMUS "40 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

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AIC n. 037809338 SIMVASTATINA ALMUS "40 mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

AIC n. 037809340 SIMVASTATINA ALMUS "40 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

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AIC n. 037809365 SIMVASTATINA ALMUS "40 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Contenitore Per Compresse Hdpe

AIC n.037809377 SIMVASTATINA ALMUS "40 mg Compresse Rivestite Con Film" 250 Compresse In Contenitore Per

Compresse Hdpe

AIC n. 037809389 SIMVASTATINA ALMUS "40 mg Compresse Rivestite Con Film" 300 Compresse In Contenitore Per Compresse Hdpe

AIC n. 037809391 SIMVASTATINA ALMUS "40 mg Compresse Rivestite Con Film" 500 Compresse In Contenitore Per Compresse Hdpe

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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07/12/2009 / 27/09/2012

10.0 Data di revisione del testo

Indice

02/10/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Simvastatina almus – 28 Cpr 20 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037809175 Prezzo: 5,62 Ditta: Almus Srl


Simvastatina almus – 28 Cpr 40 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037809302 Prezzo: 8,81 Ditta: Almus Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983