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Stribild

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Stribild: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Stribild

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di elvitegravir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato oppure a 136 mg di tenofovir).

Eccipienti con effetti noti

ogni compressa contiene 10,9 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa verde a forma di capsula, rivestita con film, di dimensioni di 20 mm x 10 mm, impressa da un lato con “GSI” e dall’altro lato con il numero “1” circondato da una casella quadrata.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Stribild è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1

(HIV-1) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni naïve al trattamento con antiretrovirali o infetti da HIV-1 senza mutazioni note associate a resistenza a uno qualsiasi dei tre agenti antiretrovirali di Stribild (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV. Posologia

Una compressa da assumere una volta al giorno, con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Se il paziente dimentica una dose di Stribild entro 18 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Stribild al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Stribild per oltre 18 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Stribild, deve assumere un’altra compressa.

Popolazioni speciali

Anziani

Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Stribild deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Il trattamento con Stribild non deve essere avviato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Vedere paragrafo 4.4 in merito all’avvio della terapia con Stribild nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 90 ml/min.

La terapia con Stribild deve essere interrotta se la clearance della creatinina scende sotto 50 ml/min durante il trattamento con Stribild, perché per emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è necessario un adattamento dell’intervallo tra le dosi che non può essere ottenuto con la compressa di associazione a dose fissa (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Vedere paragrafo 4.4 in merito ai pazienti con clearance della creatinina che scende sotto 70 ml/min durante il trattamento con Stribild.

Compromissione della funzione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Stribild nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Stribild non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C). L’uso di Stribild, quindi, non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Se la terapia con Stribild viene interrotta in pazienti co-infetti con virus HIV e virus dell’epatite B (HBV), questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Stribild nei bambini di età compresa tra 6 e meno di 18 anni di età non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Stribild non deve essere usato nei bambini di età compresa tra 0 e meno di 6 anni a causa di problematiche di sicurezza/efficacia.

Modo di somministrazione

Le compresse di Stribild devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con il cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa rivestita con film non deve essere masticata o frantumata.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti che in precedenza hanno interrotto il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato a causa di tossicità renale, con o senza regressione dei suoi effetti dopo l’interruzione.

Co-somministrazione con i seguenti medicinali, a causa del rischio di eventi gravi e/o potenzialmente fatali o di perdita della risposta virologica con possibile resistenza a Stribild (vedere paragrafo 4.5):

antagonisti dei recettori alfa 1-adrenergici: alfuzosina

antiaritmici: amiodarone, chinidina

anticonvulsivi: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina

antimicobatterici: rifampicina

derivati dell’ergot: diidroergotamina, ergometrina, ergotamina

regolatori della motilità gastrointestinale: cisapride

prodotti fitoterapici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

inibitori della HMG Co-A reduttasi: lovastatina, simvastatina

neurolettici: pimozide

inibitori della PDE-5: sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare

sedativi/ipnotici: midazolam somministrato per via orale, triazolam

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Co-somministrazione con altri medicinali

Stribild è indicato come regime terapeutico completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e non deve essere co-somministrato con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5).

Stribild non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizzati nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B, o con altri medicinali contententi tenofovir alafenamide.

Contraccezione

Le pazienti in età fertile devono utilizzare un contraccettivo ormonale contenente almeno 30 µg di etinilestradiolo e contenente norgestimato come progestinico, oppure un metodo contraccettivo alternativo affidabile (vedere paragrafì 4.5 e 4.6). La co-somministrazione di Stribild con contraccettivi orali contenenti progestinici diversi dal norgestimato non è stata studiata e deve, quindi, essere evitata.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Stribild o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Effetti sulla funzione renale

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l’impiego di tenofovir disoproxil fumarato sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Attualmente non sono disponibili dati idonei per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata a un aumento del rischio di reazioni avverse renali in confronto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.

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I pazienti che in precedenza hanno interrotto il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato a causa di tossicità renale, con o senza regressione dei suoi effetti dopo l’interruzione, non devono essere trattati con Stribild (vedere paragrafo 4.3).

Prima di avviare il trattamento con Stribild

Clearance della creatinina, glucosio nelle urine e proteine nelle urine devono essere determinati in tutti i pazienti. Il trattamento con Stribild non deve essere avviato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min. Si consiglia di non avviare il trattamento con Stribild nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 90 ml/min a meno che, dopo aver considerato le opzioni terapeutiche disponibili, non si ritenga che Stribild è il trattamento più indicato per quel determinato paziente.

Durante il trattamento con Stribild

Clearance della creatinina, fosfato sierico, glucosio nelle urine e proteine nelle urine devono essere monitorati ogni quattro settimane durante il primo anno e in seguito ogni tre mesi durante la terapia con Stribild. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzionalità renale.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e può determinare un modico aumento della creatinina sierica e un modico calo della clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con aumento confermato della creatinina sierica superiore a 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) rispetto al basale devono essere sottoposti a stretto monitoraggio dei parametri di sicurezza renale.

Se il fosfato sierico è < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 70 ml/min, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere

paragrafo 4.8). Si consiglia di interrompere Stribild nei pazienti nei quali la clearance della creatinina scende sotto 70 ml/min durante il trattamento, a meno che non si ritenga che il potenziale beneficio di questa associazione di agenti antiretrovirali superi i possibili rischi legati alla prosecuzione della terapia in quel determinato paziente. L’interruzione del trattamento con Stribild deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Il trattamento con Stribild deve essere interrotto in pazienti con confermata clearance della creatinina che scende sotto 50 ml/min (perché la compressa di associazione a dose fissa non consente di effettuare i necessari adattamenti dell’intervallo tra le dosi) o con decrementi del fosfato sierico a

< 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Uso congiunto con medicinali nefrotossici

L’uso di Stribild deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici come aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina 2 (denominata anche aldesleuchina) (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l’uso concomitante di Stribild ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale.

Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se Stribild viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

Modifica del trattamento

Nel passaggio da un regime contenente efavirenz a Stribild nei pazienti che sono deboli metabolizzatori di CYP2B6, esiste la possibilità di una minore esposizione a elvitegravir a causa dell’induzione prolungata di CYP3A da parte di efavirenz. In questi pazienti si consiglia il monitoraggio della carica virale nel mese successivo al passaggio al trattamento con Stribild.

Effetti a livello osseo

Nello studio di fase 3 GS-US-236-0103, la densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) è stata determinata in un sottogruppo non randomizzato di 120 soggetti (gruppo Stribild n = 54; gruppo atazanavir potenziato con ritonavir (ATV/r) più emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF) n = 66). La diminuzione percentuale media della BMD dal basale alla settimana 144 nel gruppo Stribild è stata paragonabile a quanto osservato nel gruppo ATV/r+FTC/TDF a livello di colonna lombare (rispettivamente -1,43% versus -3,68%) e anca (rispettivamente -2,83% versus

-3,77%). Negli studi di fase 3 GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 si sono verificate fratture ossee in 27 soggetti (3,9%) del gruppo Stribild, in 8 soggetti (2,3%) del gruppo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) e in 19 soggetti (5,4%) del gruppo ATV/r+FTC/TDF.

In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti naïve al trattamento con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio- markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.

Pazienti con HIV co-infetti con virus dell’epatite B o C

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’infezione HIV in pazienti co-infetti con virus dell’epatite B (HBV).

In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali. Stribild non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizzati nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B.

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Stribild può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la somministrazione di Stribild devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificato l’avvio della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite

post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Uso con determinati agenti antivirali del virus dell’epatite C

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nella situazionedi ledipasvir/sofosbuvir e potenziatore farmacocinetico. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla somministrazione contemporanea di ledipasvir/sofosbuvir con Stribild, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con Stribild in concomitanza con ledipasvir/sofosbuvir devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil fumarato.

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia di Stribild non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. La farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat e tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata. Stribild non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C). Non è richiesta una modifica della dose di Stribild nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B) (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario.

Nell’ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Anziani

Sono disponibili dati limitati relativi a Stribild in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con Stribild deve essere effettuato con cautela.

Eccipienti

Stribild contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi, o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Poiché Stribild contiene elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi singolarmente può anche verificarsi con Stribild. Stribild è indicato come regime terapeutico completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato congiuntamente ad altri antiretrovirali. Non si forniscono quindi informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri antiretrovirali (inclusi gli inibitori delle proteasi e gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa) (vedere paragrafo 4.4). Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Cobicistat è un potente inibitore non reattivo di CYP3A e un substrato di CYP3A. Cobicistat è anche un debole inibitore di CYP2D6 ed è metabolizzato, in misura minore, da CYP2D6. Le proteine di trasporto inibite da cobicistat comprendono P-glicoproteina (P-gp), BCRP, OATP1B1 e OATP1B3.

La co-somministrazione di Stribild con medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A o CYP2D6 o substrati di P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con possibile potenziamento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse (vedere Terapie concomitanti controindicate e paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di Stribild con inibitori di CYP3A può ridurre la clearance di cobicistat, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di cobicistat.

Elvitegravir è un modico induttore e può eventualmente indurre CYP2C9 e/o gli enzimi UGT inducibili; in quanto tale, può ridurre la concentrazione plasmatica dei substrati di questi enzimi. Elvitegravir è metabolizzato da CYP3A e, in misura minore, da UGT1A1. Si prevede che i medicinali che inducono l’attività di CYP3A aumentino la clearance di elvitegravir, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di elvitegravir ed eventualmente perdita dell’effetto terapeutico di Stribild e sviluppo di resistenza (vedere Terapie concomitanti controindicate e paragrafo 4.3).

Terapie concomitanti controindicate

La co-somministrazione di Stribild con alcuni medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con possibile comparsa di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali come vasospasmo o ischemia periferici (ad es. diidroergotamina, ergotamina, ergometrina), miopatia comprendente rabdomiolisi (ad es. simvastatina, lovastatina), prolungamento o potenziamento della sedazione o depressione respiratoria (ad es. midazolam somministrato per via orale o triazolam). La co-somministrazione di Stribild con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A come amiodarone, chinidina, cisapride, pimozide, alfuzosina e sildenafil per l’ipertensione arteriosa polmonare è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di Stribild con alcuni medicinali che inducono CYP3A, come erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamezapina, fenobarbital e fenitoina può ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3).

Terapie concomitanti non raccomandate

Medicinali escreti per via renale

Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di Stribild con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.

L’uso di Stribild deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (denominata anche aldesleukina).

Altre interazioni

Le interazioni tra i componenti di Stribild e i medicinali eventualmente somministrati congiuntamente sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”). Le interazioni descritte sono basate su studi condotti con i componenti di Stribild come agenti singoli e/o in associazione, oppure costituiscono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Stribild.

Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Stribild e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin1 Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Stribild
ANTI-INFETTIVI
Antimicotici
Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)2 Elvitegravir: Se somministrato con Stribild, la dose giornaliera massima di ketoconazolo non deve superare 200 mg al giorno. Durante la co-somministrazione è necessaria cautela e si consiglia il monitoraggio clinico.
AUC: ↑ 48%
Cmin: ↑ 67%
Cmax: ↔
Le concentrazioni di ketoconazolo e/o cobicistat possono aumentare con la co-somministrazione di Stribild.
Itraconazolo3 Voriconazolo3 Posaconazolo3 Fluconazolo Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni di itraconazolo, fluconazolo e posaconazolo possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con cobicistat. Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire in caso di co-somministrazione con Stribild. Deve essere effettuato il monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione con Stribild. Se somministrato con Stribild, la dose giornaliera massima di itraconazolo non deve superare 200 mg al giorno. Si consiglia la valutazione del rapporto rischio/beneficio per giustificare l’uso di voriconazolo con Stribild.
Antimicobatterici
Rifabutina (150 mg ogni due giorni)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno) La co-somministrazione di rifabutina, un potente induttore di CYP3A, può ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di Stribild e rifabutina non è consigliata. Se l’associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg 3 volte alla settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì). È necessario un monitoraggio più stretto in merito alle reazioni avverse associate a rifabutina, neutropenia e uveite incluse, a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a desacetil-rifabutina. Non è stata studiata un’ulteriore riduzione della dose di rifabutina. Si ricordi che una dose di 150 mg due volte alla settimana potrebbe non indurre un’esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifamicina e fallimento della terapia.
Rifabutina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
25-O-desacetil-rifabutina
AUC: ↑ 525%
Cmin: ↑ 394%
Cmax: ↑ 384%
Elvitegravir:
AUC: ↓ 21%
Cmin: ↓ 67%
Cmax: ↔
Agenti antivirali del virus dell’epatite C (HCV)
Telaprevir (750 mg tre volte al giorno)/Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)4 Telaprevir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di co-somministrazione di Stribild con telaprevir.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Elvitegravir:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 29%
Cmax: ↔
Cobicistat:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 232%
Cmax: ↔
Boceprevir Interazione non studiata con i componenti di Stribild. La co-somministrazione con Stribild non è consigliata.
Ledipasvir/Sofosbuvir Interazione non studiata con Stribild. Co-somministrazione con Stribild può portare ad aumento dell’esposizione a tenofovir. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di Stribild e ledipasvir/sofosbuvir può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil fumarato, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. cobicistat). L’associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg una volta al giorno) + Elvitegravir/Cobicistat (150 mg/150 mg una volta al giorno Osservato:
Ledipasvir:
AUC: ↑ 78%
Cmin: ↑ 91%
Cmax: ↑ 63%
Sofosbuvir:
AUC: ↑ 36%
Cmin: N/A
Cmax: ↑ 33%
GS-3310075:
AUC: ↑ 44%
Cmin: ↑ 53%
Cmax: ↑ 33%
Elvitegravir:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 36%
Cmax: ↔
Cobicistat:
AUC: ↑ 59%
Cmin: ↑ 325%
Cmax: ↔
Antibiotici macrolidi
Claritromicina Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni di claritromicina e/o cobicistat possono essere alterate in caso di co-somministrazione di Stribild. Non è necessario alcun adattamento posologico di claritromicina nei pazienti con funzione renale normale o lieve compromissione renale (ClCr 60-90 ml/min). Si consiglia il monitoraggio clinico nei pazienti con ClCr < 90 ml/min. Per i pazienti con ClCr < 60 ml/min si consideri l’uso di antibatterici alternativi.
Telitromicina Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni di telitromicina e/o cobicistat possono essere alterate in caso di co-somministrazione di Stribild. Si consiglia il monitoraggio clinico durante la co-somministrazione di Stribild.
GLUCOCORTICOIDI
Corticosteroidi inalati/nasali
Fluticasone Interazione non studiata con i componenti di Stribild. L’uso congiunto di fluticasone propionato inalato o nasale e Stribild può aumentare le concentrazioni plasmatiche di fluticasone, con conseguente riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. Durante la co-somministrazione con Stribild è necessaria cautela e si consiglia il monitoraggio clinico.
ANTIACIDI
Sospensione di antiacidi contenenti magnesio/alluminio (20 ml singola dose)/elvitegravir (50 mg singola dose)/ritonavir (100 mg singola dose) Elvitegravir (sospensione di antiacidi dopo ± 2 ore): Le concentrazioni plasmatiche di elvitegravir si riducono con gli antiacidi a causa della formazione locale di complessi nel tratto gastrointestinale e non a causa di alterazioni del pH gastrico. Si raccomanda un intervallo di almeno 4 ore tra la somministrazione di Stribild e degli antiacidi. Per informazioni su altri riduttori di acido (ad es. antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica), si rimanda a studi condotti con altri medicinali.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Elvitegravir (somministrazione contemporanea):
AUC: ↓ 45%
Cmin: ↓ 41%
Cmax: ↓ 47%
INTEGRATORI ALIMENTARI
Integratori multivitaminici Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Poiché non è possibile escludere l’effetto della formazione di complessi cationici di elvitegravir quando Stribild viene somministrato insieme a integratori multivitaminici, è consigliabile somministrare Stribild e gli integratori multivitaminici a distanza di almeno 4 ore l’uno dall’altro.
ANTIDIABETICI ORALI
Metformina Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Cobicistat inibisce in modo reversibile MATE1 e le concentrazioni di metformina possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con Stribild. Si consigliano un attento monitoraggio del paziente e un adattamento della dose di metformina nei pazienti che assumono Stribild.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone/elvitegravir/cobicistat Metadone: Non è necessario alcun adattamento posologico per il metadone.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Cobicistat:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Elvitegravir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Metadone/tenofovir disoproxil fumarato Metadone:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
elvitegravir/cobicistat Buprenorfina: Non è necessario alcun adattamento posologico per buprenorfina/naloxone.
AUC: ↑ 35%
Cmin: ↑ 66%
Cmax: ↑ 12%
Naloxone:
AUC: ↓ 28%
Cmax: ↓ 28%
Cobicistat:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Elvitegravir:
AUC: ↔
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato (0,180/0,215 mg una volta al giorno)/etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno)/ elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)4 Norgestimato: Si usi cautela in caso di co-somministrazione di Stribild con un contraccettivo ormonale. Il contraccettivo ormonale deve contenere almeno 30 mcg di etinilestradiolo e norgestimato come progestinico, oppure i pazienti devono utilizzare un metodo contraccettivo alternativo affidabile (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Non sono noti gli effetti a lungo termine di un aumento consistente dell’esposizione al progesterone. La co-somministrazione di Stribild con contraccettivi orali contenenti progestinici diversi dal norgestimato non è stata studiata e deve quindi essere evitata.
AUC: ↑ 126%
Cmin: ↑ 167%
Cmax: ↑ 108%
Etinilestradiolo:
AUC: ↓ 25%
Cmin: ↓ 44%
Cmax: ↔
Elvitegravir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
ANTIARITMICI
Digossina (0,5 mg singola dose)/cobicistat (150 mg dosi multiple) Digossina: Si consiglia il monitoraggio dei livelli di digossina in caso di associazione di digossina e Stribild.
AUC: ↔
Cmax: ↑ 41%
Disopiramide Flecainide Lidocaina sistemica Mexiletina Propafenone Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con cobicistat. Durante la co-somministrazione con Stribild è necessaria cautela e si consiglia il monitoraggio clinico.
ANTIPERTENSIVI
Metoprololo Timololo Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni dei betabloccanti possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con cobicistat. In caso di co-somministrazione di questi agenti con Stribild si consiglia il monitoraggio clinico e può essere necessario ridurre la dose.
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni dei calcio-antagonisti possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con cobicistat. In caso di co-somministrazione di questi medicinali con Stribild si consiglia il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e avversi.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA
Bosentan Interazione non studiata con i componenti di Stribild. La co-somministrazione con Stribild può ridurre l’esposizione a elvitegravir e/o cobicistat, con perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. Può essere considerato l’uso di antagonisti dei recettori dell’endotelina alternativi.
ANTICOAGULANTI
Warfarin Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate in caso di co-somministrazione con Stribild. Si consiglia il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante la co-somministrazione con Stribild. Il monitoraggio dell’INR deve proseguire nelle prime settimane successive al termine del trattamento con Stribild.
Dabigatran Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni di dabigatran possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con Stribild. In caso di co-somministrazione di dabigatran con inibitori della P-gp si consiglia il monitoraggio clinico. Un test di coagulazione consente di identificare i pazienti con aumentato rischio emorragico dovuto all’aumentata esposizione a dabigatran.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina (200 mg due volte al giorno)/elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno) La co-somministrazione di carbamazepina, un potente induttore di CYP3A, può ridurre in misura significativa le concentrazioni plasmatiche di cobicistat ed elvitegravir, con possibile perdita dell’effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. Carbamazepina: La co-somministrazione di Stribild con carbamazepina, fenobarbital o fenitoina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
AUC: ↑ 43%
Cmin: ↑ 51%
Cmax: ↑ 40%
Elvitegravir:
AUC: ↓ 69%
Cmin: ↓ 97%
Cmax: ↓ 45%
Cobicistat:
AUC: ↓ 84%
Cmin: ↓ 90%
Cmax: ↓ 72%
Carbamazepina-10,11-epossido:
AUC: ↓ 35%
Cmin: ↓ 41%
Cmax: ↓ 27%
BETA AGONISTI INALATI
Salmeterolo Interazione non studiata con i componenti di Stribild. La co-somministrazione con Stribild può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo, con possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali. La co-somministrazione di salmeterolo e Stribild non è consigliata.
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Rosuvastatina (10 mg singola dose)/elvitegravir (150 mg singola dose)/cobicistat (150 mg singola dose) Elvitegravir: Le concentrazioni di rosuvastatina aumentano temporaneamente in caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat. Non sono necessari adattamenti posologici in caso di co-somministrazione di rosuvastatina e Stribild.
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Rosuvastatina:
AUC: ↑ 38%
Cmin: N/A
Cmax: ↑ 89%
Atorvastatina Pitavastatina Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni di atorvastatina e pitavastatina possono aumentare in caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat. La co-somministrazione di atorvastatina con Stribild è sconsigliata. Se l’uso dell’atorvastatina è considerato assolutamente necessario, deve essere somministrata la minore dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza. Si usi cautela in caso di co-somministrazione di Stribild con pitavastatina.
Pravastatina Fluvastatina Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Si ritiene che le concentrazioni di questi inibitori della HMG Co-A reduttasi aumentino temporaneamente in caso di co-somministrazione con elvitegravir e cobicistat. Non sono necessari adattamenti posologici in caso di co-somministrazione con Stribild.
Lovastatina Simvastatina Interazione non studiata con i componenti di Stribild. La co-somministrazione di Stribild con lovastatina e simvastatina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafil Tadalafil Vardenafil Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Gli inibitori della PDE-5 sono metabolizati principalmente da CYP3A. La co-somministrazione con Stribild può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil e tadalafil, con possibili reazioni avverse associate agli inibitori della PDE-5. La co-somministrazione di Stribild e sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare è controindicata. Si usi cautela e si consideri una riduzione della dose in caso di co-somministrazione di Stribild con tadalafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Per il trattamento della disfunzione erettile, si consiglia la co-somministrazione con Stribild di una singola dose di sildenafil non superiore a 25 mg in 48 ore, di vardenafil non superiore a 2,5 mg in 72 ore o di tadalafil non superiore a 10 mg in 72 ore.
ANTIDEPRESSIVI
Escitalopram Trazodone Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni di trazodone possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat. Si consigliano un’attenta titolazione della dose dell’antidepressivo e il monitoraggio della risposta all’antidepressivo.
IMMUNOSOPPRESSIVI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Le concentrazioni di questi immunosoppressivi possono aumentare in caso di co-somministrazione con cobicistat. Si consiglia il monitoraggio terapeutico durante la co-somministrazione con Stribild.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam orale Triazolam Zolpidem Interazione non studiata con i componenti di Stribild. Midazolam e triazolam sono metabolizzati principalmente da CYP3A. La co-somministrazione con Stribild può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, con possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali. La co-somministrazione di Stribild con midazolam orale e triazolam è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Con altri sedativi/ipnotici può essere necessario ridurre la dose e si consiglia il monitoraggio delle concentrazioni.
ANTI-GOTTA
Colchicina Interazione non studiata con i componenti di Stribild. La co-somministrazione con Stribild può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questo medicinale. Può essere necessario ridurre la dose di colchicina. Stribild non deve essere co-somministrato con colchicina nei pazienti con compromissione renale o epatica.

1 In caso di dati disponibili da studi di interazione farmacologica.

2 Studi condotti con elvitegravir potenziato con ritonavir.

3 Medicinali di classi per le quali si prevedono interazioni simili.

4 Studio condotto con Stribild.

5 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

Studi condotti con altri medicinali

Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con i componenti di Stribild non sono state osservate o non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative tra i componenti di Stribild e i seguenti medicinali: entecavir, famciclovir, famotidina, omeprazolo e ribavirina.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Indice

Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne

L’uso di Stribild deve essere accompagnato dall’uso di contraccettivi efficaci (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

I dati relativi a Stribild in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Tuttavia, un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sulla gravidanza, sviluppo embriofetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Stribild deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se elvitegravir o cobicistat siano escreti nel latte materno.È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che elvitegravir, cobicistat e tenofovir sono escreti nel latte. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato su neonati/lattanti. Pertanto Stribild non deve essere usato durante l’allattamento.

Per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Stribild sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento con Stribild.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a Stribild in studi clinici condotti su pazienti naÃve al trattamento, sono state nausea (16%) e diarrea (12%) (dati combinati degli studi clinici di fase 3 GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103, per 144 settimane).

Il profilo di sicurezza di Stribild osservato negli studi GS-US-236-0115, GS-US-236-0121 e GS-US-236-0123 nei pazienti con soppressione virologica è compatibile con il profilo di sicurezza di Stribild nei pazienti naÃve al trattamento fino alla settimana 48. Le reazioni avverse a Stribild più frequentemente riportate negli studi clinici condotti su pazienti con soppressione virologica sono state nausea (3% nello studio GS-US-236-0115 e 5% nello studio GS-US-236-0121) e affaticamento (6% nello studio GS-US-236-0123).

Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Stribild (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Stribild può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse a Stribild, osservate negli studi clinici di fase 3 GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 e le reazioni avverse al trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato se utilizzati con altri antiretrovirali, osservate in studi clinici e nell’esperienza post-marketing, sono di seguito elencate nella Tabella 2, suddivise per classificazione per organi e sistemi e secondo la più alta frequenza osservata. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 2: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate a Stribild sulla base degli studi di fase 3 GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 e delle reazioni avverse al trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato se utilizzati con altri antiretrovirali, osservate in studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune: neutropenial
Non comune: anemia1,2
Disturbi del sistema immunitario:
Comune: reazione allergical
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune: ipofosfatemia1,3
Comune: iperglicemia1, ipertrigliceridemia1, diminuzione dell’appetito
Non comune: ipokaliemia1,3
Raro: acidosi lattical
Disturbi psichiatrici:
Comune: insonnia, sogni anomali
Non comune: idea suicida e tentativo di suicidio (in pazienti con precedenti di depressione o malattia psichiatrica), depressione
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune: cefalea, capogiro
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: diarrea, vomito, nausea
Comune: aumento dell’amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica1, aumento della lipasi sierica1, dolore addominale, dispepsia, stipsi, distensione addominale1, flatulenza
Non comune: pancreatitel
Patologie epatobiliari:
Comune: aumento delle transaminasi1, iperbilirubinemial
Raro: steatosi epatica1, epatitel
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune: eruzione cutanea
Comune: rash vescicolobolloso1, rash pustoloso1, rash maculopapuloso1, prurito1, orticaria1, alterazione del colorito cutaneo (iperpigmentazione)1,2
Non comune: angioedemal
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune: creatinchinasi elevatal
Non comune: rabdomiolisi1,3, debolezza muscolare1,3
Raro: osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)1,3,5, miopatia 1,3
Patologie renali e urinarie:
Comune: aumento della creatinina nel sangue4
Non comune: insufficienza renale4, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi acquisita4, proteinuria
Raro: necrosi tubulare acuta1, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)1,5, diabete insipido nefrogenicol
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: astenial
Comune: dolore1, affaticamento

1 Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici di fase 3 condotti con Stribild, bensì identificata negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing per tenofovir disoproxil fumarato se utilizzato con altri antiretrovirali.

2 Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

3 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil fumarato.

4 Per maggiori dettagli vedere paragrafo 4.8Descrizione di alcune reazioni avverse.

5 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil fumarato, negli studi clinici randomizzati, controllati o nei programmi di accesso allargato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o tenofovir disoproxil fumarato durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Descrizione di alcune reazioni avverse

Compromissione renale

La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici condotti con Stribild per 144 settimane, 13 (1,9%) soggetti del gruppo Stribild (n = 701) e 8 (2,3%) soggetti del gruppo ATV/r+FTC/TDF (n = 355) hanno interrotto l’assunzione del medicinale sperimentale a causa di una reazione avversa renale. Di queste interruzioni, 7 nel gruppo Stribild e 1 nel gruppo ATV/r+FTC/TDF si sono verificate nelle prime 48 settimane. I tipi di reazioni avverse renali osservate con Stribild sono stati analoghi a quanto osservato in precedenza con tenofovir disoproxil fumarato. In quattro (0,6%) soggetti trattati con Stribild, i risultati delle analisi di laboratorio sono diventati compatibili con una tubulopatia prossimale, che ha portato all’interruzione di Stribild nelle prime 48 settimane. Dalla settimana 48 alla settimana 144 non sono stati segnalati altri casi di disfunzione tubolare renale prossimale. Due dei quattro soggetti presentavano compromissione renale (cioè clearance stimata della creatinina inferiore a 70 ml/min) al basale. Le analisi di laboratorio di questi 4 soggetti con evidenza di tubulopatia prossimale sono migliorate, senza conseguenze cliniche, dopo l’interruzione di Stribild, ma non si sono normalizzate completamente in tutti i soggetti. In tre (0,8%) soggetti trattati con ATV/r+FTC/TDF, i risultati delle analisi di laboratorio sono diventati compatibili con una disfunzione tubulare renale prossimale, che ha portato all’interruzione di ATV/r+FTC/TDF dopo 96 settimane (vedere paragrafo 4.4).

È stato dimostrato che la componente cobicistat di Stribild riduce la clearance della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza compromettere la funzione glomerulare renale. Negli studi GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103, la riduzione della clearance stimata della creatinina si è manifestata precocemente durante il trattamento con Stribild e, successivamente, si è stabilizzata. La variazione media della velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) con il metodo di Cockcroft-Gault dopo 144 settimane di trattamento è stata -14,0 ± 16,6 ml/min per Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min per EFV/FTC/TDF e -9,8 ± 19,4 ml/min per ATV/r+FTC/TDF.

Interazioni con didanosina

Stribild non deve essere somministrato con altri agenti antiretrovirali. Tuttavia, in caso di avvio del trattamento con Stribild in pazienti che in precedenza hanno assunto didanosina o di interruzione del trattamento con Stribild e passaggio a un regime comprendente didanosina, può esservi un breve periodo in cui i livelli plasmatici di didanosina e tenofovir sono misurabili. Notare che la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate. Raramente sono stati riportati casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Stribild non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Altre popolazioni speciali

Anziani

Stribild non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani la ridotta funzionalità renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con Stribild deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale

Dal momento che tenofovir disoproxil fumarato può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale trattati con Stribild (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti infetti da HIV con co-infezione da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione:

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto.

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Stribild. Essendo altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che elvitegravir e cobicistat vengano rimossi in misura significativa con l’emodialisi o la dialisi peritoneale. Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR09

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Elvitegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi dell’HIV-1 (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). L’integrasi è un enzima codificato dall’HIV-1 necessario per la replicazione virale. L’inibizione dell’integrasi previene l’integrazione del DNA dell’HIV-1 nel DNA genomico dell’ospite, bloccando la formazione del provirus HIV-1 e la propagazione dell’infezione virale.

Cobicistat è un inibitore selettivo non reattivo dei citocromi P450 della sottofamiglia CYP3A. L’inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l’esposizione sistemica dei substrati CYP3A, come elvitegravir, nei quali la biodisponibilità è limitata e l’emivita è ridotta dal metabolismo CYP3A-dipendente.

Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir hanno un’attività specifica nei confronti del virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell’epatite B.

Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondri né in vitro in vivo.

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Attività antivirale in vitro

Le associazioni di due medicinali e l’associazione tripla di elvitegravir, emtricitabina e tenofovir mostrano un’attività sinergica nelle colture cellulari. L’attività antivirale sinergica è stata conservata per elvitegravir, emtricitabina e tenofovir in presenza di cobicistat. Con nessuna di queste associazioni è stato osservato un antagonismo.

L’attività antivirale di elvitegravir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in cellule linfoblastoidi, in monociti/macrofagi e in linfociti del sangue periferico e i valori di concentrazione efficace al 50% (CE50) sono stati compresi nell’intervallo 0,02-1,7 nM. Elvitegravir ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei clade A, B, C, D, E, F, G e O di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,1 e 1,3 nM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (CE50 di 0,53 nM).

Cobicistat non possiede un’attività anti-HIV rilevabile e non antagonizza né aumenta l’effetto antivirale di elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.

L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in cellule mononucleate del sangue periferico. I valori CE50 per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013-0,64 mcM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei clade A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 0,075 mcM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 1,5 mcM).

L’attività antivirale di tenofovir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in monociti/macrofagi primari e in linfociti del sangue periferico. I valori di CE50 per tenofovir sono stati compresi nell’intervallo 0,04-8,5 mcM. Tenofovir ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei clade A, B, C, D, E, F, G e O di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,5 e 2,2 mcM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 1,6 e 5,5 mcM).

Resistenza

In colture cellulari

In vitro e nell’HIV-1 di alcuni pazienti è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir a causa dello sviluppo della sostituzione M184V o M184I associata a resistenza a emtricitabina nella transcrittasi inversa o della sostituzione K65R associata a resistenza a tenofovir nella transcrittasi inversa. Inoltre, è stata selezionata clinicamente da tenofovir disoproxil fumarato una sostituzione K70E nella trascrittasi inversa dell’HIV-1, che ha determinato una ridotta suscettibilità di basso livello ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.

I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La sostituzione K65R può essere anche selezionata da abacavir, stavudina o didanosina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti con HIV-1 che presentano la sostituzione K65R.

Nei pazienti, l’HIV-1 che presenta 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono sia le mutazioni M41L o L210W della transcrittasi inversa ha dimostrato ridotta suscettibilità al tenofovir disoproxil fumarato.

Isolati di HIV-1 con suscettibilità ridotta a elvitegravir sono stati selezionati in colture cellulari. La ridotta suscettibilità a elvitegravir è stata più comunemente associata alle sostituzioni dell’integrasi T66I, E92Q e Q148R. Le altre sostituzioni dell’integrasi, osservate nella selezione di colture cellulari, hanno incluso H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q e R263K. Negli HIV-1 con le sostituzioni T66A/K, Q148H/K e N155H selezionate con raltegravir è stata evidenziata una resistenza crociata a elvitegravir. Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir non hanno effetto sulla suscettibilità in vitro di dolutegravir come singole mutazioni, e anche la presenza aggiuntiva di mutazioni secondarie (tranne Q148) non determina variazioni rilevanti in esperimenti con mutanti sito specifici.

Non è possibile dimostrare lo sviluppo della resistenza a cobicistat nell’HIV in vitro, a causa della sua mancata attività antivirale.

Una resistenza crociata notevole è stata osservata nella maggior parte degli isolati di HIV-1 resistenti a elvitegravir con raltegravir e in isolati resistenti a emtricitabina con lamivudina. I pazienti che non hanno risposto al trattamento con Stribild e che hanno manifestato HIV-1 con sostituzioni emergenti associate a resistenza a Stribild hanno presentato virus rimasti suscettibili a tutti i PI, NNRTI e alla maggior parte degli altri NRTI.

In pazienti naÃve al trattamento

In un’analisi combinata di pazienti naÃve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto Stribild negli studi di fase 3 GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 fino alla settimana 144, l’analisi genotipica è stata effettuata su campioni di HIV-1 plasmatico isolati da tutti i pazienti con fallimento virologico confermato o con HIV-1 RNA > 400 copie/ml al fallimento virologico, alla settimana 48, alla settimana 96, alla settimana 144 o al momento dell’interruzione prematura del trattamento. Alla settimana 144, lo sviluppo di una o più sostituzioni primarie associate a resistenza a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir è stato osservato in 18 dei 42 pazienti con dati genotipici valutabili negli isolati al basale e dopo fallimento del trattamento con Stribild (2,6%, 18/701 pazienti). Dei 18 pazienti che hanno sviluppato resistenza virale, 13 casi si sono verificati entro la settimana 48, 3 casi si sono verificati tra la settimana 48 e la settimana 96 e 2 si sono verificati tra la settimana 96 e la settimana 144. Le sostituzioni sono state M184V/I (n = 17) e K65R (n = 5) nella trascrittasi inversa e E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) e T97A (n = 1) nell’integrasi. Altre sostituzioni dell’integrasi, verificatesi ciascuna in casi singoli in aggiunta a una sostituzione primaria associata a resistenza a INSTI, sono state H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q e G163R. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato sostituzioni associate a resistenza a elvitegravir ha sviluppato sia sostituzioni associate a resistenza a emtricitabina, sia sostituzioni associate a resistenza a elvitegravir. All’analisi fenotipica degli isolati ottenuti da pazienti della popolazione di analisi della resistenza, 13 pazienti (31%) hanno presentato isolati di HIV-1 con suscettibilità ridotta a elvitegravir,17 pazienti (40%) hanno presentato una ridotta suscettibilità a emtricitabina e 2 pazienti (5%) hanno presentato una ridotta suscettibilità a tenofovir.

Nello studio GS-US-236-0103, 27 pazienti trattati con Stribild hanno presentato HIV-1 con la sostituzione K103N associata a NNRTI nella transcrittasi inversa al basale e un successo virologico (82% alla settimana 144) simile alla popolazione complessiva (78%), senza resistenze emergenti a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir nell’HIV-1.

In pazienti con soppressione virologica

Non sono state riscontrate resistenze emergenti a Stribild negli studi clinici condotti su pazienti con soppressione virologica provenienti da un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (PI+RTV) (studio GS-US-236-0115), un NNRTI (studio GS-US-236-0121) o raltegravir (RAL) (studio GS-US-236-0123).

Venti pazienti inclusi in questi studi che sono passati a Stribild presentavano la sostituzione K103N associata a NNRTI nel genotipo storico prima dell’inizio della terapia antiretrovirale iniziale. Diciotto di questi 20 pazienti hanno mantenuto la soppressione virologica per 48 settimane. A causa di violazioni del protocollo, due pazienti con sostituzioni K103N storiche hanno interrotto prematuramente lo studio con HIV-1 RNA < 50 copie/ml.

Esperienza clinica

L’efficacia di Stribild in pazienti infetti da HIV-1 naÃve al trattamento è basata sull’analisi dei dati a 144 settimane dei 2 studi randomizzati di fase 3 in doppio cieco, con controllo attivo, GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 (n = 1.408). L’efficacia di Stribild in pazienti infetti da HIV-1 con soppressione virologica è basata sull’analisi dei dati a 48 settimane di due studi randomizzati, in aperto (studi GS-US-236-0115 e GS-US-236-0121) e di uno studio in aperto con un unico gruppo (studio GS-US-236-0123) (n = 910; 628 ricevevano Stribild).

Pazienti infetti da HIV-1 naÃve al trattamento

Nello studio GS-US-236-0102, i pazienti adulti infetti da HIV-1 naÃve al trattamento con terapia antiretrovirale hanno ricevuto una volta al giorno Stribild oppure l’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF). Nello studio GS-US-236-0103, i pazienti adulti infetti da HIV-1 naÃve al trattamento con terapia antiretrovirale hanno ricevuto una volta al giorno Stribild oppure atazanavir potenziato con ritonavir (ATV/r) più un’associazione a dose fissa di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF). Per entrambi gli studi, a 48 settimane è stata determinata la percentuale di risposta virologica in entrambi i bracci di trattamento. La risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di una carica virale non rilevabile (< 50 HIV-1 RNA copie/ml, analisi snapshot).

La caratteristiche al basale e gli esiti del trattamento per entrambi gli studi GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 sono riportati, rispettivamente, nelle tabelle 3 e 4.

Tabella 3: Caratteristiche demografiche e al basale dei soggetti adulti infetti da HIV1, naÃve al trattamento antiretrovirale, negli studi GSUS2360102 e GSUS2360103

Studio GSUS2360102 Studio GSUS2360103
Stribild n = 348 EFV/FTC/TDF n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/TDF n = 355
Caratteristiche demografiche
Età media, anni (intervallo) 38,0 (18-67) 38,0 (19-72)
Sesso
Maschile 89% 90%
Femminile 11% 10%
Etnia
Bianchi 63% 74%
Americani neri/africani 28% 17%
Asiatici 2% 5%
Altro 7% 4%
Caratteristiche della malattia al basalea
HIV-1 RNA plasmatico medio al basale (intervallo) log10 copie/ml 4,8 (2,6-6,5) 4,8 (1,7-6,6)
Percentuale di soggetti con carica virale > 100.000 copie/ml 33 40
Conta media al basale delle cellule CD4+ (intervallo), x 106 cellule/l 386 (3-1.348) 370 (5-1.132)
Percentuale di soggetti con conta delle cellule CD4+ ≤ 200 cellule/mm³ 13 13

a Pazienti stratificati per HIV-1 RNA al basale in entrambi gli studi.

Tabella 4: Esito virologico del trattamento randomizzato negli studi GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 alla settimana 48 (analisi snapshot)a e alla settimana 144b

Settimana 48 Settimana 144
StudioGS-US-236-0102 StudioGS-US-236-0103 StudioGS-US-236-0102 StudioGS-US-236-0103
Stribild n = 348 EFV/ FTC/TDF n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/ TDF n = 355 Stribild n = 348 EFV/ FTC/TDF n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/ TDF n = 355
Successovirologico HIV-1 RNA < 50 copie/ml 88% 84% 90% 87% 80% 75% 78% 75%
Differenza di trattamento 3,6% (95% CI = -1,6%, 8,8%) 3,0% (95% CI = -1,9%, 7,8%) 4,9% (95% CI = -1,3%, 11,1%) 3,1% (95% CI = -3,2%, 9,4%)
Fallimento virologicoc 7% 7% 5% 5% 7% 10% 8% 7%
Nessun datovirologico alla settimana 48 o144
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessod 3% 5% 3% 5% 6% 8% 6% 8%
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/ml e 2% 3% 2% 3% 5% 7% 8% 9%
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale 0% 0% 0% 0% 1% 0% 1% 1%

a Finestra di osservazione della settimana 48 tra i giorni 309 e 378 (inclusi).

b Finestra di osservazione della settimana 144 tra i giorni 967 e 1.050 (inclusi).

c Include i soggetti con ≥ 50 copie/ml nella finestra della settimana 48 o della settimana 144, i soggetti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia, i soggetti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/ml.

d Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di eventi avversi o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.

e Include i soggetti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.

Stribild ha soddisfatto i criteri di non inferiorità nel raggiungimento di un HIV-1 RNA < 50 copie/ml in confronto a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e in confronto ad atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Nello studio GS-US-236-0102, l’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 239 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 206 cellule/mm³ nei pazienti trattati con EFV/FTC/TDF. Alla settimana 144, l’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ è stato di 321 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 300 cellule/mm³ nei pazienti trattati con EFV/FTC/TDF. Nello studio GS-US-236-0103, l’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 207 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 211 cellule/mm³ nei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF. Alla settimana 144, l’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ è stato di 280 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 293 cellule/mm³ nei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF.

Pazienti infetti da HIV-1 con soppressione virologica

Nello studio GS-US-236-0115 e nello studio GS-US-236-0121, i pazienti dovevano essere al loro primo o secondo regime antiretrovirale, non dovevano presentare fallimento virologico all’anamnesi né resistenza attuale o pregressa ai componenti antiretrovirali di Stribild, e dovevano presentare soppressione virologica con un PI+RTV o un NNRTI in associazione con FTC/TDF (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) per almeno sei mesi prima dello screening. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 al passaggio a Stribild oppure alla prosecuzione del regime antiretrovirale basale (stayed on their baseline regimen, SBR) per 48 settimane. Nello studio GS-US-236-0115, le percentuali di successo virologico sono state le seguenti: Stribild 93,8% (272 pazienti su 290); SBR 87,1% (121 pazienti su 139). L’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 40 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 32 cellule/mm³ nei pazienti trattati con PI+RTV+FTC/TDF. Nello studio GS-US-236-0121, le percentuali di successo virologico sono state le seguenti: Stribild 93,4% (271 pazienti su 290) e SBR 88,1% (126 pazienti su 143). L’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 56 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 58 cellule/mm³ nei pazienti trattati con NNRTI+FTC/TDF.

Nello studio GS-US-236-0123, i pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza soltanto RAL in associazione con FTC/TDF come primo regime antiretrovirale per almeno sei mesi. I pazienti dovevano presentare una soppressione virologica stabile per almeno sei mesi prima dell’inclusione nello studio, non presentare resistenza attuale o pregressa ai componenti antiretrovirali di Stribild e avere HIV-1 RNA < 50 copie/ml al momento dello screening. Tutti i 48 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Stribild hanno mantenuto la soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) fino alla settimana 48. L’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 23 cellule/mm³.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Stribild in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Stribild con il cibo in soggetti infetti da HIV-1, il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato 4 ore post-dose per elvitegravir, 3 ore post-dose per cobicistat, 3 ore post-dose per emtricitabina e 2 ore per tenofovir dopo la rapida conversione di tenofovir disoproxil fumarato. La Cmax, AUCtau, e Ctrough media allo stato stazionario (media ± DS) dopo dosi multiple di Stribild in soggetti infetti da HIV-1 sono state, rispettivamente, 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml e 0,45 ± 0,26 µg/ml per elvitegravir, con un quoziente inibitorio di ~ 10 (rapporto Ctrough: IC95 aggiustata per il legame proteico del virus HIV-1 wild-type). Le corrispondenti Cmax, AUCtau, e Ctrough medie allo stato stazionario (media ± DS) sono state 1,1 ± 0,40 µg/ml,

8,3 ± 3,8 µg•h/ml e 0,05 ± 0,13 µg/ml per cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml e

0,14 ± 0,25 µg/ml per emtricitabina e 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml e 0,1 ± 0,08 µg/ml per tenofovir.

Rispetto al digiuno, la somministrazione di Stribild con un pasto leggero (~ 373 kcal, 20% lipidi) o ricco di grassi (~ 800 kcal, 50% lipidi) ha determinato un aumento dell’esposizione a elvitegravir e tenofovir. Per elvitegravir, Cmax e AUC sono aumentate, rispettivamente, del 22% e 36% con un pasto leggero e del 56% e 91% con un pasto ricco di grassi. La Cmax e AUC di tenofovir sono aumentate, rispettivamente, del 20% e 25% con un pasto leggero, mentre Cmax è rimasta invariata e AUC è aumentata del 25% con un pasto ricco di grassi. L’esposizione a cobicistat è rimasta invariata con un pasto leggero e, nonostante una modesta riduzione del 24% e 18%, rispettivamente, di Cmax e AUC con un pasto ricco di grassi, non sono state osservate differenze del suo effetto di potenziamento farmacologico su elvitegravir. L’esposizione a emtricitabina è rimasta inalterata con un pasto leggero o ricco di grassi.

Distribuzione

Elvitegravir è legato per il 98-99% alle proteine plasmatiche umane e il legame è independente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 1 ng/ml e 1.600 ng/ml. Il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato 1,37. Cobicistat è legato per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato 2.

A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir è stato stimato in circa 1.400 ml/kg e 800 ml/kg rispettivamente. In seguito alla somministrazione orale di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nel corpo. In vitro il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e indipendente dalla concentrazione, nel range da 0,02 a 200 µg/ml. Al picco di concentrazione plasmatica, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato ~ 1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicinale è stato ~ 4,0. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.

Biotrasformazione

Elvitegravir è metabolizzato tramite ossidazione mediata da CYP3A (via principale) e tramite glucuronidazione mediata dagli enzimi UGT1A1/3 (via secondaria). Dopo somministrazione orale di [14C]elvitegravir potenziato, elvitegravir è stata la specie predominante nel plasma, con ~ 94% della radioattività circolante. I metaboliti prodotti a seguito di idrossilazione aromatica e alifatica o glucuronidazione sono presenti in quantità molto modeste, possiedono un’attività anti-HIV notevolmente ridotta e non contribuiscono all’attività antivirale complessiva di elvitegravir.

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione mediata da CYP3A e/o CYP2D6 e non è soggetto a glucuronidazione. Dopo somministrazione orale di [14C]cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma è dovuta a cobicistat in forma immodificata.

Gli studi in vitro indicano che emtricitabina non è un inibitore degli enzimi CYP450 umani. Dopo somministrazione di [14C]emtricitabina, l’intera dose di emtricitabina è stata recuperata nelle urine

(~ 86%) e nelle feci (~ 14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine in forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (~ 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (~ 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni notevolmente superiori (circa 300 volte) di quelle osservate in vivo, tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo mediato da una qualsiasi delle principali isoforme di CYP450 umane coinvolte nella biotrasformazione dei medicinali (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, o CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil fumarato non ha avuto effetti su una qualsiasi delle isoforme di CYP450, eccetto CYP1A1/2, per la quale è stata osservata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo di un substrato di CYP1A1/2.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale di [14C]elvitegravir/ritonavir, il 94,8% della dose è stato recuperato nelle feci: questo dato è compatibile con l’eliminazione epatobiliare di elvitegravir; il 6,7% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di elvitegravir dopo somministrazione di Stribild è circa 12,9 ore.

In seguito a somministrazione orale di [14C]cobicistat, l’86% e l’8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di Stribild è circa 3,5 ore e la relativa esposizione a cobicistat ha indotto Ctrough di elvitegravir circa 10 volte superiori alla IC95 aggiustata per il legame proteico per il virus HIV-1 wild-type.

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min. A seguito di somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo (human organic anion transporter [hOAT1]) con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggirava attorno a circa 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12-18 ore.

Anziani

La farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir non è stata determinata negli anziani (oltre i 65 anni).

Sesso

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso per elvitegravir potenziato con cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Etnia

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’etnia per elvitegravir potenziato con cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Popolazione pediatrica

Le farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat nei soggetti in età pediatrica non è stata interamente stabilita. In generale, la farmacocinetica di elvitegravir nei pazienti pediatrici (da 12 a < 18 anni di età) e la farmacocinetica dell’emtricitabina nei bambini (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti. L’esposizione a tenofovir ottenuta in 8 pazienti pediatrici (di età compresa tra 12 e < 18 anni) trattati con dosi orali giornaliere di tenofovir disoproxil fumarato di

300 mg è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti trattati con dosi giornaliere di 300 mg.

Compromissione renale

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Uno studio di farmacocinetica con elvitegravir potenziato con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a

30 ml/min). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra i soggetti con grave compromissione renale e soggetti sani. Non è necessaria alcuna modifica della dose di elvitegravir o cobicistat nei pazienti con compromissione renale. La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è alterata nei soggetti con compromissione renale. Nei soggetti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o con malattia renale allo stadio terminale con necessità di dialisi, Cmax, e AUC di emtricitabina e tenofovir sono risultate aumentate (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Sia elvitegravir che cobicistat sono principalmente metabolizzati ed eliminati per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con elvitegravir potenziato con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con moderata compromissione epatica. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra i soggetti con moderata compromissione epatica e soggetti sani. Non è necessaria alcuna modifica della dose di elvitegravir o cobicistat nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’effetto di una grave compromissione epatica sulla farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat non è stato studiato. La farmacocinetica di Stribild non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir nei pazienti con compromissione epatica. Pertanto non è necessario modificare la dose di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con compromissione epatica.

Co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è stata interamente determinata in pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B e/o C. Dati limitati ottenuti dalle analisi farmacocinetiche di popolazione (n = 24) indicano che la co-infezione con il virus dell’epatite B e/o C non ha effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a elvitegravir potenziato.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Elvitegravir è risultato negativo in un test di mutagenesi su batteri in vitro (test di Ames) e negativo in un test del micronucleo di ratto in vivo a dosi massime di 2.000 mg/kg. In un test di aberrazione cromosomica in vitro, elvitegravir è stato negativo con attivazione metabolica; tuttavia, senza attivazione è stata osservata una risposta equivoca.

Cobicistat non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità. Gli studi ex vivo nel coniglio e gli studi in vivo nel cane indicano che cobicistat ha una bassa capacità di prolungamento di QT e che può prolungare leggermente l’intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni almeno 11 volte superiori all’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die. In uno studio clinico condotto nell’uomo con 35 soggetti sani, gli ecocardiogrammi effettuati al basale e dopo la somministrazione di 150 mg di cobicistat una volta al

giorno per almeno 15 giorni non hanno evidenziato variazioni clinicamente significative della funzione ventricolare sinistra.

Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati con cobicistat in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gestazione o fetali. Tuttavia, nei ratti sono stati osservati aumenti delle perdite postimpianto e riduzione del peso fetale, associati a una riduzione significativa del peso materno a 125 mg/kg/die.

Gli studi di carcinogenesi a lungo termine con elvitegravir e cobicistat somministrati per via orale non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto.

I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

I dati preclinici su tenofovir disoproxil fumarato non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono alterazioni a livello renale e osseo e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (in ratti e cani). Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil fumarato ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

I principi attivi elvitegravir, cobicistat e tenofovir disoproxil fumarato persistono nell’ambiente.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Lattosio (come monoidrato) Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Biossido di silicio

Sodio laurilsolfato

Film di rivestimento

Lacca alluminio indaco carminio (E132) Macrogol 3350 (E1521)

Polivinilalcol (parzialmente idrolizzato) (E1203) Talco (E553B)

Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con una chiusura a prova di bambino in polipropilene contenente 30 compresse rivestite con film e con un gel di silice come essiccante.

Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da

30 compresse rivestite con film e confezionamento esterno contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Gilead Sciences International Ltd. Cambridge

CB21 6GT

Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/13/830/001 EU/1/13/830/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 24 maggio 2013

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

11/06/2016

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Stribild – 30 Cpr Riv fl (Emtricitabina+tenofovir Disoproxil Fumarato+elvitegravir+cobicistat)
Classe H: A totale carico del cittadino Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Nessuna ATC: J05AR09 AIC: 042815011 Prezzo: 1578,11 Ditta: Gilead Sciences Srl


 


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