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Xipocol: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Xipocol

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Xipocol: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Xipocol

INDICE DELLA SCHEDA

Xipocol: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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XIPOCOL 10 mg compresse rivestite con film. XIPOCOL 20 mg compresse rivestite con film. XIPOCOL 40 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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XIPOCOL 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene:

principio attivo: simvastatina 10 mg XIPOCOL 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene:

principio attivo: simvastatina 20 mg XIPOCOL 40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene:

principio attivo: simvastatina 40 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresserivestite con film.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere sezìone 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

L’intervallo posologico è 5-80mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera.

Aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane sino a un massimo di 80mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con XIPOCOL. La dose iniziale è abitualmente 10-20mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata è XIPOCOL 40mg/die alla sera. In questi pazienti XIPOCOL deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di XIPOCOL va da 20 a 40mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Terapia concomitante

XIPOCOLè efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o più di 2ore prima o più di 4ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Per i pazienti che assumono XIPOCOL in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, la dose di XIPOCOL non deve superare i 10mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem in concomitanza a XIPOCOL, la dose di XIPOCOL non deve superare i 20mg/die (vedere ì paragrafì 4.4 e4.5).

Dosi nell’insufficienza renale

Non sono necessarie modificazioni della dose in pazienti con insufficienza renale moderata.

In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, somministrate con cautela.

Anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Popolazione pediatrica (età 10-17 anni)

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale usuale raccomandata è 10 mg/die somministrata in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina.

L’intervallo posologico raccomandato è 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base

all’obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere ì paragrafì 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 o più settimane.

L’esperienza con XIPOCOL nei bambini in età prepuberale è limitata.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidenti

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o più) (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.5).

Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafì 4.4, 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Miopatia/rabdomiolisi

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10volte il limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici nei quali 41.413 pazienti sono stati trattati con XIPOCOL, 24.747 pazienti (circa il 60%) dei quali arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia e stata approssimativamente dell’1,0% rispetto a un’incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die.

Approssimativamente la meta di questi casi di miopatia si e verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Il rischio di miopatia e più elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C- LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e necessario un

agente che interagisce, deve essere usato una dose più bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Mìsure per rìdurre ìl rìschìo dì mìopatìa causata da ìnterazìonì con medìcìnalì e paragrafì 4.2, 4.3, e 4.5).

In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05 % per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24 % per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa.

Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto

La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica a simvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta· funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (es. ciclosporina) sia In pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T > C.

l pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T > C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un’aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è dì circa 1 % in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell’allele omozigote C (chiamato anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15 % di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è 1,5 %. Il rischio relativo è 0.3 % in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione rischio beneficio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

Misurazione dei livelli di creatinchinasi

I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di5volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7giorni per conferma dei risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, o che aumentano le dosi della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, sensibilità o debolezza muscolari non spiegabili.

Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi.

Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:

Anziani (età ≥65 anni)

Sesso femminile

Compromissione renale

Ipotiroidismo non controllato

Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

Abuso di alcool.

In tali situazioni, occorre valutare il rischio del trattamento in relazione al possibile beneficio e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5volte il limite superiore alla norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (maggiori di 5volte il limite superiore alla norma), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Occorre considerare l’interruzione del trattamento, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultano inferiori a 5volte il limitesuperiore alla norma. Occorre interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.

In pazienti titolati alla dose di 80 mg è stato riscontrato un più alto tasso d’incidenza di miopatia(vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente poiché essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi e alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche ìl paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante disimvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo,voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (per es.nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, così come gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere ìl paragrafo 4.3).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di amiodarone,amlodipina, verapamil o diltiazem e alcune dosi di simvastatina (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dall’uso concomitante di acido fusidico con statine (vedere ìl

paragrafo 4.5).

Di conseguenza, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inbitoridella proteasi dell’HIV (per es.nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.5). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agentiche aumentano la AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere interrotta (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) durante il corso del trattamento.

Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori menopotenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.5). Deve essere evitata l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina.

L’uso di simvastatina e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10mg/die in pazienti in terapia con simvastatina e altri fibrati, eccetto il fenofibrato (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.5).

Si deve agire con cautela quando viene prescritto il fenofibrato con la simvastatina, in quanto entrambi i medicinali possono causare miopatia se somministrati da soli.

La simvastatina non deve essere co-somministrata con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa disintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. Incircostanze eccezionali, nelle quali e necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, adesempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di simvastatina eacido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.

L’uso concomitante di simvastatina a dosi superiori a 20mg/die con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem deve essere evitato (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.5).

I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con simvastatina, particolarmente con le dosi più alte di simvastatina, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di co-somministrazione di simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 2-5 volte),può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Per alcuni moderati inibitori delCYP3A4 ad esempio il diltiazem, e raccomandata una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die), entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti

ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die).

Pertanto i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina(acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore, sensibilità, o debolezza muscolari, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando la dose di uno o dell’altro medicinale viene aumentata.

Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24 % per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto all’1,24 % per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poiché l’incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici.

Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)

Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno- mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi serica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Effetti epatici

Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumentipersistenti delle transaminasi sieriche (fino a >3 volte il limite superiore alla norma). Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento.

Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stata stabilita una dose di 80mg devono essere sottoposti a un ulteriore test prima della somministrazione, 3mesi dopo l’inizio della somministrazione della dose di 80mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. ogni 6mesi)per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti chesviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, e in questi pazienti, le rilevazioni debbono essereripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenzianoun aumento, specialmente se questi aumentano fino a 3 volte il limite superiore alla norma e sonopersistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento

di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Mìopatìa/rabdomìolìsì).

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con XIPOCOL interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con XIPOCOL.

Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità sostenute di alcool.

Come con altri medicinali ipolipemizzanti, aumenti moderati (inferiori a 3volte il limite superiore alla norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di trattamento con simvastatina.

Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio del trattamento con simvastatina, sono statespesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l’interruzione della terapia.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcunipazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui eappropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio tuttavia, e superato dalla riduzione delrischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.

I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30KG/m2, livelli elevati di trigliceridi,ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con lelinee-guida nazionali.

Patologia interstiziale polmonare

Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di patologia interstiziale polmonare, soprattutto con terapia a lungo termine (vedere ìl paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento,perdita di peso, e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una patologia interstizialepolmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Popolazione pediatrica (età 10-17 anni)

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti in stadio di Tanner II e superiore e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo di effetti avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattaticon placebo. In questa popolazione non sono state studiate dosi superiori a 40 mg. In questo studio controllato di dimensione limitata, non c’è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o ragazze adolescenti, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1). Alle adolescenti si devono dare consigli su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafì 4.3 e 4.6). In pazienti di età inferiore a 18 anni, non sono state studiate l’efficacia e la sicurezza di un trattamento di durata superiore a 48 settimane e non sono noti gli effetti a

lungo termine sulla maturazione fisica,

intellettuale, e sessuale. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 10 anni, e neppure nei bambini in età prepuberale e nelle ragazze in premenarca.

Eccipiente:

Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumerequesto medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati dasoli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi è un’interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta a un’aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazìonì farmacocìnetìche e ì paragrafì4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due medicinali. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die)(vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

La seguente tabella riassume le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.4).

Interazioni farmacologiche associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
Agenti interagenti Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4, per es.
Itraconazolo Ketoconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV(per es.
nelfinavir)
Boceprevir Telaprevir Nefazodone
Controindicati con simvastatina
Ciclosporina Danazolo Gemfibrozil
Altri fibrati (eccetto fenofibrato) Non superare 10 mg/die di simvastatina
Acido fusidico Non raccomandato con simvastatina
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die) Per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina
Amiodarone Amlodipina Verapamil Diltiazem Non superare 20 mg/die di simvastatina
Succo di pompelmo Evitare di bere succo di pompelmo quando si assume simvastatina

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina

Interazioni con gli inibitori del CYP3A4

La simvastatina e un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione dell’ attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina,telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir) boceprevir, telaprevir e nefazodone.

La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a più di10volte dell’esposizione al metabolita acido della simvastatina (il metabolita attivo beta-idrossiacido).

La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell’esposizione al metabolita acido.

L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.4).

Fluconazolo

Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto l’uso con ciclosporina è controindicato (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina

ha mostrato di aumentare l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC per la simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con simvastatina; pertanto, l’uso con danazolo è controindicato (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9volte, forse a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante congemfibrozil è controindicata.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. La co-somministrazione di questa combinazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) eancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere ìl paragrafo 4.4). In uno studio clinico è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80mg e amiodarone.

Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amiodarone.

Calcio-antagonisti Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3volte dell’esposizione al metabolita acido presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 20mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil.

Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80mg (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione al metabolita acido, probabilmente a causa dell’inibizione delCYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem.

Amlodipina

I pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte nell’esposizione al metabolita acido. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amlodipina.

Moderati Inibitori del CYP3A4

I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con simvastatina, particolarmente con le dosi più alte di simvastatina, possono avere un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4).

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosaggi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1g/die). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di una dose singola di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e di simvastatina 20 mg ha provocato nelle concentrazioni plasmatiche un lieve incremento dell’AUC di simvastatina e simvastatina acida e della Cmax di simvastatina acida.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo a un aumento di 7voltedell’esposizione al metabolita acido. Anche l’assunzione di 240ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.

Colchicina

Ci sono state segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, in pazienti con insufficienza renale. E consigliabile uno stretto monitoraggio clinico di tali pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti che intraprendono una terapia a lungo termine con rifampicina (per es. il trattamento della tubercolosi) possono andare incontro a perdita di efficacia da parte della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica in volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P4503A4. Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P4503A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno in volontari sani e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7a1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina inpazienti non in terapia con anticoagulanti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

XIPOCOL è controindicato durante la gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.3).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinicicontrollati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare dianomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Tuttavia, in un’analisi prospettiva di circa 200gravidanze esposte durante il primo trimestre a XIPOCOL oad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomaliecongenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero digravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a2,5volte o superiore rispetto all’incidenza di base.Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazientitrattati con XIPOCOLo altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quellaosservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con XIPOCOL può ridurre nel feto i livellidel mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico eabitualmente l’interruzione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impattolimitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni,XIPOCOL non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino unostato di gravidanza. Il trattamento con XIPOCOL deve essere sospeso per la durata della gravidanza o finoa che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere ì paragrafì 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Poiché moltimedicinali vengono escreti nel latte materno e poiché possono verificarsi gravi reazioni avverse, le donne che assumono XIPOCOL non devono allattare (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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XIPOCOL ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Deve essere tuttavia preso in considerazione il fatto che è stato raramente segnalato capogiro durante la guida o l’utilizzo di macchinari nell’esperienza post-marketing.

04.8 Effetti indesiderati

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Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso postmarketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20.536 e 4.444pazientirispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS sono stati registrati solo effetti indesiderati gravi oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di effetti spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi effetti indesiderati sono stati classificati come “rari”.

Nell’HPS (vedere ìl paragrafo 5.1) su 20.536pazienti trattati con simvastatina 40mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40mg e pazienti trattati con placebo nei 5anni di durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati è risultata paragonabile (4,8% nei pazienti trattati conXIPOCOL 40mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi(superiori a 3volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n= 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli effetti indesiderati sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (>1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000,

<1/100), raro (1/10.000, <1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia.

Disturbi psichiatrici: Molto raro: insonnia. Non nota: depressione.

Patologie del sistema nervoso:

Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica.

Molto raro: alterazione della memoria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non nota: patologia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali:

Raro: stitichezza, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Raro: miopatia* (inclusa la miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere ìlparagrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.

Non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura,miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).

* In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Non nota: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Raro: astenia.

E’ stata segnalata raramente un’ apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus- simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria,fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Esami diagnostici:

Raro: aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effettì epatìcì), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine,compreso XIPOCOL.

Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina. Queste alterazioni cognitive sono state segnalate con tutte le statine. Le segnalazionisono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati con alcune statine:

Disturbi del sonno, compresi incubi

Disfunzione sessuale

Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica (età 10-17 anni)

In uno studio di 48 settimane effettuato su bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno) dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con XIPOCOL è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale, e sessuale. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Fino ad oggi sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi . Codice ATC: C10AA01.

A seguito di ingestione orale la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegatonella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che ha una potente attività inibitoria sulla HMGCoAreduttasi (3idrossi-3metilglutarilCoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversionedell’HMG-CoA in mevalonato, una reazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

La simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma apartire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzato principalmente dal recettoreLDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione dell’LDL di simvastatina può coinvolgere sia lariduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDLportando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo del C-LDL. Anchel’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di queste alterazioni irapporti tra colesterolo totale e C-HDL e C-LDL e C-HDL sono ridotti.

Alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistenteNell’Heart Protection Study (HPS) sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536pazienti (40-80anni) con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusivedelle arterie o diabete mellito. In questo studio, sono stati trattati 10.269pazienti con simvastatina, 40mg/diee 10.267 con placebo per una durata media di 5 anni. Al basale 6.793pazienti (33%) avevano livelli diC-LDL al di sotto dei 116 mg/dl;

5.063pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116mg/dl e 135mg/dl; e 8.680pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135mg/dl.

Il trattamento con simvastatina 40mg/die paragonato con placebo ha ridotto in maniera significativa ilrischio di mortalità per tutte le cause (1.328[12,9%] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a1.507[14,7%] per i pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), a causa di una riduzione del 18% deltasso di decesso coronarico (587[5,7%] vs 707[6,9%]; p = 0,0005; riduzione dell’1,2% del rischioassoluto). La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di IMnon fatale e decessi CHD) del 27% (p<0,0001). La simvastatina ha ridotto il bisogno di procedure dirivascolarizzazione coronarica (inclusi il by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutaneatransluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica e di altre procedure dirivascolarizzazione non coronarica del 30% (p<0,0001) e del 16% (p = 0,006), rispettivamente.

La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p<0,0001) attribuibile al 30% di riduzione di ictusischemico (p<0,0001). Inoltre all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, simvastatina ha ridotto ilrischio di sviluppare complicazioni macrovascolari incluse procedure di rivascolarizzazione periferica(chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p = 0,0293).

La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazientistudiati inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterieperiferiche, donne e uomini, quelli con età al di sotto o al di sopra dei 70 anni al momento dell’entratanello studio, presenza o assenza di ipertensione e in maniera precipua quelli con colesterolo LDL al disotto di 3,0mmol/L all’inclusione.

Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato su 4.444pazienti con CHD e un colesterolo totale al basale di 212-309mg/dL(5,5-8,0mmol/L). In questo studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, i pazienti con angina o con precedente infarto del miocardio (IM) sono stati trattati con dieta,misure di trattamento standard e simvastatina 20-40mg/die (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) per una duratamediana di 5,4anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto3,3%). Il rischio di decesso CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%).La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso CHD più IM non fatalesilente accertata in ospedale) del 34%. Inoltre la simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio dieventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28%. Non vi è statadifferenza statisticamente significativa fra i gruppi per quanto riguarda la mortalità noncardiovascolare.

Lo Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) ha valutato l’effetto del trattamento con simvastatina 80 mg rispetto a 20 mg (follow-up mediano di 6,7 anni) sugli eventi vascolari maggiori (MVEs; definiti come cardiopatia ischemica fatale, infarto del miocardio non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus non fatale o fatale, o procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio.

Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza di MVEs tra i 2 gruppi; simvastatina 20 mg (n =553; 25,7%) vs simvastatina80 mg (n = 1.477;

24,5%); RR 0,94, IC 95%: da 0,88 a 1,01. La differenza assoluta nel livello di C- LDL tra i due gruppi nel corso dello studio e stata di 0,35± 0,01 mmol/l. I profili di sicurezza sono stati simili tra i due gruppi di trattamento ad eccezione dell’incidenza di miopatia che è stata approssimativamente dell’1,0% per i pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02% per i pazienti trattati con 20 mg. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1%.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata

Negli studi di confronto su efficacia e sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80mg/die in pazienti conipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente.

Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) su simvastatina 40 mg e 80 mg leriduzioni mediane dei trigliceridi sono state del 28 e del 33% (placebo: 2%), rispettivamente, e gliincrementi medi del C-HDL sono stati del 13 e del 16% (placebo: 3%), rispettivamente.

Studi clinici in bambini e adolescenti (età 10-17 anni)

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi in stadio di Tanner II esuperiore e 76 ragazze in post-menarca da almeno un anno) dai 10 ai 17 anni di età (età media di 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati al trattamento con simvastatina o con placebo per 24 settimane (studio base). Il criterio di inclusione nello studio richiedeva un livello di C-LDL al basale compreso tra 160 e 400 mg/dl ed almeno un genitore con un livello di C-LDL > 189 mg/dl. Il dosaggio di simvastatina (una volta al giorno alla sera) e stato 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane, e successivamente 40 mg. In uno studio di estensione di 24 settimane, 144 pazienti sono stati selezionati per continuare la terapia ed hannoricevuto simvastatina 40 mg o placebo.

La simvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di C-LDL, TG e Apo B. I risultati dello studio di estensione a 48 settimane sono stati paragonabili con quelli osservati nello studio base.

Dopo 24 settimane di trattamento, nel gruppo simvastatina 40 mg è stato ottenuto il valore medio di C-LDLdi 124,9 mg/dl (range: 64,0-289,0 mg/dl) rispetto a 207,8 mg/dl (range: 128,0-334,0 mg/dl) ottenuto nel gruppo placebo. Dopo 24 settimane di trattamento con simvastatina (con aumenti di dosaggio da 10, 20 fino a 40 mg al giorno ad intervalli di 8 settimane), simvastatina ha ridotto i livelli medi di C-LDL del 36,8% (placebo:aumento dell’ 1,1% dal basale), di Apo B del 32,4% (placebo: 0,5%), e i livelli mediani dei TG del 7,9% (placebo: 3,2%) ed ha aumentato i livelli medi di C-HDL dell’ 8,3% (placebo: 3,6%). Nei bambini con heFH non sono noti i benefici a lungo termine di simvastatina sugli eventi cardiovascolari.

Nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia di dosaggi superiori a 40 mg al giorno. Nell’infanzia non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina nel ridurre morbilità e mortalità vista negli adulti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La simvastatina è un lattone inattivo prontamente idrolizzato in vivo nella

forma beta-idrossiacidacorrispondente, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nelfegato; la velocità di idrolisi a livello del plasma umano è molto lenta.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate negli adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in bambini e adolescenti.

Assorbimento

Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta ad un estensivo processo di estrazione primaria a livello epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato betaidrossiacidonella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essereminore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta 1-2ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.

La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcuna accumulazione del medicinale dopo dosaggio multiplo.

Distribuzione

Simvastatina ed il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura superiore al 95%.

Eliminazione

La simvastatina è un substrato del CYP 3A4 (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.5). I principali metaboliti dellasimvastatina presenti nel plasma umano sono il beta- idrossiacido e 4 altri metaboliti attivi. Dopo unadose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattivitàè stato escreto nelle urineed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti delmedicinale assorbiti escreti nella bile e quelli non assorbiti. Dopo iniezione endovenosa del metabolitabeta-idrossiacido, l’emivita media di quest’ultimo è stata di 1,9ore. Solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come sostanze inibitorie.

Simvastatina è attivamente trasportata negli epatociti tramite il carrier OATP1B1.

Popolazioni speciali

Portatori dell’ allele SLC01B1 c. 521T > C hanno un’attività OATP1B1 ridotta. L’esposizione media (AUC) al principale metabolita attivo, simvastatina acida, è 120 % nel portatori eterozigoti del allele C (CT) e 221 % negli omozigoti (CC) rispetto a quella dei pazienti che hanno Il genotipo più comune (TT). L’ allele C ha una frequenza del 18% nella popolazione europea. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 vi è il rischio di una maggiore esposizione alla simvastatina, che può portare ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sulla base di studi animali convenzionali su farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto

malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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1 compressa rivestita con film da 10 mg contiene:

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido giallo, fero ossido rosso.

1 compressa rivestita con film da 20 mg contiene:

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido giallo.

1 compressa rivestita con film da 40 mg contiene:

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato,butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido rosso.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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10 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono contenute in blister in PVC/PE/PVDC/AL.

20 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono contenute in blister in PVC/PE/PVDC/AL.

40 mg compresse rivestite con film

Le compresse sono contenute in blister in PVC/PE/PVDC/AL.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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So.Se.PHARM S.r.l..

Via dei Castelli Romani,22 – 00040 Pomezia (Roma) – Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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rivestite con film

20 compresse rivestite con film da 10 mg AIC n. 037357011

XIPOCOL 20 mg compresse rivestite con film

10 compresse rivestite con film da 20 mg AIC n. 037357035

XIPOCOL 20 mg compresse rivestite con film

28 compresse rivestite con film da 20 mg AIC n. 037357023

XIPOCOL 40 mg compresse rivestite con film

10 compresse rivestite con film da 40 mg AIC n. 037357050

XIPOCOL 40 mg compresse rivestite con film

28 compresse rivestite con film da 40 mg AIC n. 037357047

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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DELL’

AUTORIZZAZIONE

Prima autorizzazione: 9 Agosto 2007

10.0 Data di revisione del testo

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28/03/2015

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Xipocol – 28 Cpr Riv 20 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037357023 Prezzo: 5,62 Ditta: So.se.pharm Srl


Xipocol – 28 Cpr Riv 40 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 037357047 Prezzo: 8,81 Ditta: So.se.pharm Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983