Agamree
Agamree (Vamorolone)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Agamree: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Agamree
01.0 Denominazione del medicinale
AGAMREE 40 mg/mL sospensione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni mL di sospensione contiene 40 mg di vamorolone.
Eccipienti con effetti noti
La sospensione contiene 1 mg/mL di sodio benzoato (E 211).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Sospensione orale.
Sospensione di colore da bianco a biancastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
AGAMREE è indicato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) in pazienti di età pari o superiore a 2 anni.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con AGAMREE deve essere avviato solo da medici specialisti con esperienza nella gestione della distrofia muscolare di Duchenne.
Posologia
La dose raccomandata di vamorolone è di 6 mg/kg una volta al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg.
Nei pazienti di peso pari o superiore a 40 kg, la dose raccomandata di vamorolone è di 240 mg (equivalente a 6 mL) una volta al giorno.
La dose giornaliera può essere ridotta a 4 mg/kg/die o a 2 mg/kg/die in base alla tollerabilità di ciascun paziente. I pazienti devono essere mantenuti alla massima dose tollerata nei limiti dell’intervallo di dosaggio. Tabella 1 Tabella posologica
| 6 mg/kg/die | 4 mg/kg/die | 2 mg/kg/die | ||||
| Peso (kg) | Dose in mg | Dose in mL | Dose in mg | Dose in mL | Dose in mg | Dose in mL |
| 8-9 | 48 | 1,2 | 32 | 0,8 | 16 | 0,4 |
| 10-11 | 60 | 1,5 | 40 | 1 | 20 | 0,5 |
| 12-13 | 72 | 1,8 | 48 | 1,2 | 24 | 0,6 |
| 14-15 | 84 | 2,1 | 56 | 1,4 | 28 | 0,7 |
| 16-17 | 96 | 2,4 | 64 | 1,6 | 32 | 0,8 |
| 18-19 | 108 | 2,7 | 72 | 1,8 | 36 | 0,9 |
| 20-21 | 120 | 3 | 80 | 2 | 40 | 1 |
| 22-23 | 132 | 3,3 | 88 | 2,2 | 44 | 1,1 |
| 24-25 | 144 | 3,6 | 96 | 2,4 | 48 | 1,2 |
| 26-27 | 156 | 3,9 | 104 | 2,6 | 52 | 1,3 |
| 28-29 | 168 | 4,2 | 112 | 2,8 | 56 | 1,4 |
| 30-31 | 180 | 4,5 | 120 | 3 | 60 | 1,5 |
| 32-33 | 192 | 4,8 | 128 | 3,2 | 64 | 1,6 |
| 34-35 | 204 | 5,1 | 136 | 3,4 | 68 | 1,7 |
| 36-37 | 216 | 5,4 | 144 | 3,6 | 72 | 1,8 |
| 38-39 | 228 | 5,7 | 152 | 3,8 | 76 | 1,9 |
| ≥ 40 kg | 240 | 6 | 160 | 4 | 80 | 2 |
La dose di vamorolone non deve essere ridotta bruscamente se il trattamento è stato somministrato per più di una settimana (vedere paragrafo 4.4), bensì deve essere ridotta progressivamente nel corso di settimane, nella misura di circa il 20 % rispetto al livello di dosaggio precedente. La durata di ogni fase di riduzione deve essere adeguata in base alla tollerabilità di ciascun paziente.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh).
La dose giornaliera raccomandata di vamorolone nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) è di 2 mg/kg/die per i pazienti di peso corporeo fino a 40 kg e di 80 mg per i pazienti di peso corporeo pari o superiore a 40 kg (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh) non devono essere trattati con vamorolone. Vedere paragrafi 4.3 e 4.4.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di AGAMREE nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite.
Modo di somministrazione
AGAMREE è un medicinale per uso orale. AGAMREE deve essere assunto preferibilmente con del cibo (vedere paragrafo 5.2).
Agitare il flacone prima del dosaggio per ridistribuire la sospensione.
Il dosaggio di AGAMREE in mL deve essere determinato esclusivamente per mezzo della siringa per somministrazione orale fornita con il medicinale. Prelevare la dose adeguata mediante la siringa per somministrazione orale e somministrarla direttamente in bocca. Dopo l’uso, smontare la siringa per somministrazione orale, risciacquarla con acqua di rubinetto fredda, lasciarla asciugare all’aria quindi riporla nella confezione fino al successivo utilizzo. Una siringa per somministrazione orale può essere usata per un massimo di 45 giorni, successivamente deve essere gettata e si dovrà utilizzare la seconda siringa per somministrazione orale fornita nella confezione.
Somministrazione di AGAMREE sospensione orale tramite sonda per alimentazione enterale AGAMREE sospensione orale può essere somministrato tramite sonda per alimentazione enterale (vedere paragrafo 6.6).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh).
Uso di vaccini vivi o vivi attenuati durante il trattamento e nelle 6 settimane precedenti (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Alterazioni della funzione endocrina
Vamorolone provoca alterazioni della funzione endocrina, in particolare in caso di uso cronico.
Inoltre, i pazienti con alterazione della funzione tiroidea o con feocromocitoma possono presentare un aumentato rischio di effetti endocrini.
Rischio di insufficienza surrenalica
Vamorolone provoca una soppressione dose-dipendente e reversibile dell’asse ipotalamo-ipofisisurrene (asse HPA), potenzialmente all’origine di insufficienza surrenalica secondaria che può persistere per mesi dopo l’interruzione di una terapia prolungata. Il livello di insufficienza surrenalica cronica varia da paziente a paziente e dipende dalla dose nonché dalla durata della terapia.
Può verificarsi insufficienza surrenalica acuta (nota anche come crisi surrenale) durante un periodo di maggiore stress o se la dose di vamorolone viene ridotta o sospesa bruscamente. L’insufficienza surrenalica acuta può essere fatale. I sintomi di crisi surrenalica possono includere eccessiva stanchezza, debolezza inaspettata, vomito, capogiro o confusione. Il rischio si riduce procedendo per gradi in caso di riduzione della dose o di sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Durante periodi di maggiore stress, come in caso di infezione acuta, lesioni traumatiche o intervento chirurgico, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di insufficienza surrenalica acuta e il trattamento periodico con AGAMREE deve essere temporaneamente integrato con idrocortisone sistemico per prevenire il rischio di crisi surrenali. Non sono disponibili dati sugli effetti dell’aumento della dose di AGAMREE in situazioni di maggiore stress.
Consigliare al paziente di portare con sé la propria scheda di allerta contenente importanti informazioni sulla sicurezza, utili ai fini di un rilevamento precoce di un’eventuale crisi surrenalica e del relativo trattamento.
Può verificarsi “sindrome da astinenza” steroidea, apparentemente non correlata a insufficienza corticosurrenalica, anche a seguito di una brusca interruzione di glucocorticoidi. Questa sindrome comporta sintomi quali anoressia, nausea, vomito, letargia, cefalea, febbre, dolore articolare, desquamazione, mialgia e/o calo ponderale. Si ritiene che questi effetti siano dovuti all’improvviso cambiamento della concentrazione di glucocorticoidi piuttosto che a bassi livelli degli stessi. Passaggio da trattamento con glucocorticoide a trattamento con AGAMREE
I pazienti possono passare da un trattamento con glucocorticoidi per via orale (come prednisone o deflazacort) ad AGAMREE senza necessità di interruzione del trattamento o di una precedente riduzione del dosaggio di glucocorticoidi. I pazienti precedentemente sottoposti a trattamento cronico con glucocorticoidi devono passare ad AGAMREE 6 mg/kg/die per ridurre al minimo il rischio di crisi surrenale.
Aumento ponderale
Vamorolone è associato a un aumento dose-dipendente dell’appetito e del peso, soprattutto nei primi mesi di trattamento. Prima e durante il trattamento con AGAMREE devono essere formulate raccomandazioni dietetiche adeguate all’età, in linea con le raccomandazioni generali per la gestione dell’alimentazione nei pazienti affetti da DMD.
Uso in pazienti con funzionalità tiroidea alterata
La clearance metabolica dei glucocorticoidi può essere ridotta nei pazienti ipotiroidei e aumentata nei pazienti ipertiroidei. Non è noto se vamorolone sia impattato allo stesso modo, ma le variazioni della funzionalità della tiroide del paziente possono rendere necessario un adeguamento della dose.
Effetti oftalmici
I glucocorticoidi possono provocare cataratta sottocapsulare posteriore, glaucoma con potenziale danno ai nervi ottici, e possono aumentare il rischio di infezioni oculari secondarie causate da batteri, funghi o virus.
Il rischio di effetti oftalmici con AGAMREE non è noto.
Aumento del rischio di infezioni
La soppressione della risposta infiammatoria e della funzione immunitaria può aumentare la suscettibilità alle infezioni e la loro severità, con potenziale attivazione di infezioni latenti o esacerbazione di infezioni intercorrenti. La presentazione clinica può spesso essere atipica e infezioni gravi possono essere mascherate e individuabili solo in fase avanzata. Queste infezioni possono essere severe e talvolta fatali.
Sebbene negli studi clinici con vamorolone non sia stato osservato aumento dell’incidenza o della severità delle infezioni, una limitata esperienza a lungo termine non consente di escludere un aumento del rischio di infezioni.
Lo sviluppo di infezioni deve essere monitorato. In pazienti con sintomi di infezione durante il trattamento cronico con vamorolone vanno attuate strategie diagnostiche e terapeutiche. Deve essere presa in considerazione un’integrazione con idrocortisone nei pazienti trattati con vamorolone che presentano infezioni moderate o severe.
Diabete mellito
La terapia a lungo termine con corticosteroidi può aumentare il rischio di diabete mellito.
Negli studi clinici con vamorolone non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti nel metabolismo del glucosio, fermo restando che i dati a lungo termine sono limitati. Il glucosio ematico deve essere monitorato periodicamente nei pazienti in trattamento cronico con vamorolone. Vaccinazione
La risposta a vaccini vivi o vivi attenuati può essere alterata nei pazienti trattati con glucocorticoidi. Il rischio associato ad AGAMREE non è noto.
I vaccini vivi o vivi attenuati devono essere somministrati almeno 6 settimane prima dell’inizio del trattamento con AGAMREE.
I pazienti senza anamnesi di varicella o non vaccinati devono essere vaccinati contro il virus varicellazoster prima del trattamento con AGAMREE.
Eventi tromboembolici
Studi osservazionali con glucocorticoidi hanno evidenziato un aumento del rischio di tromboembolia (compresa tromboembolia venosa), in particolare con dosi cumulative più elevate di glucocorticoidi.
Il rischio associato ad AGAMREE non è noto. AGAMREE deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano o possono essere predisposti a disturbi tromboembolici.
Anafilassi
Si sono verificati rari casi di anafilassi nei pazienti sottoposti a terapia con glucocorticoidi.
Vamorolone presenta somiglianze strutturali con i glucocorticoidi e deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con ipersensibilità nota ai glucocorticoidi.
Compromissione epatica
Vamorolone non è stato studiato in pazienti con danno epatico severo preesistente (classe C di ChildPugh) e non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante con altri medicinali
Inibitori di UGT Le potenziali interazioni farmaco-farmaco che interessano gli UGT non sono state pienamente valutate; pertanto, tutti gli inibitori di UGT come terapia concomitante devono essere evitati o devono essere somministrati con cautela se necessari dal punto di vista medico.
Eccipienti
Sodio benzoato Questo medicinale contiene 1 mg di sodio benzoato per mL, equivalente a 100 mg/100 mL.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 7,5 mL, cioè è essenzialmente senza sodio.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
Vamorolone agisce come antagonista del recettore mineralcorticoide. L’uso di vamorolone in associazione a un antagonista del recettore mineralcorticoide può aumentare il rischio di iperkaliemia. Non sono stati osservati casi di iperkaliemia in pazienti che assumevano vamorolone da solo o in associazione a eplerenone o spironolattone. Si raccomanda di monitorare i livelli di potassio un mese dopo aver avviato un trattamento con associazione di vamorolone e un antagonista del recettore mineralcorticoide. In caso di iperkaliemia deve essere presa in considerazione una riduzione della dose dell’antagonista del recettore mineralcorticoide.
Interazioni farmacocinetiche
Effetto di altri medicinali su vamorolone La somministrazione concomitante di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha comportato un aumento dell’area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo di vamorolone di 1,45 volte in soggetti sani. In caso di somministrazione con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. telitromicina, claritromicina, voriconazolo, succo di pompelmo) la dose raccomandata di vamorolone è di 4 mg/kg/die.
Forti induttori del CYP3A4 o del PXR (ad es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di vamorolone compromettendone l’efficacia. Pertanto devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non prevedano la somministrazione di forti induttori dell’attività del CYP3A4. Il ricorso a trattamento concomitante con un induttore moderato del PXR o del CYP3A4 richiede cautela, in quanto la concentrazione plasmatica di vamorolone può risultare ridotta in modo significativo.
Interazioni mediate da trasportatori Vamorolone non è un inibitore di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 o BSEP. Vamorolone evidenzia una debole inibizione dei trasportatori OAT3 e MATE2-K in vitro. Vamorolone non è un substrato di P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K o BSEP.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati relativi all’uso di vamorolone nelle donne in gravidanza. Gli studi di tossicità riproduttiva negli animali con vamorolone hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I glucocorticoidi sono stati associati a vari tipi di malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche) negli studi sugli animali.
AGAMREE non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con vamorolone.
Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con AGAMREE.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione di vamorolone o dei suoi metaboliti nel latte materno. Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con AGAMREE.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di vamorolone sulla fertilità.
Il trattamento a lungo termine con vamorolone ha inibito la fertilità maschile e femminile nei cani (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
AGAMREE non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente segnalate con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die sono caratteristiche Cushingoidi (28,6 %), vomito (14,3 %), aumento ponderale (10,7 %) e irritabilità (10,7 %). Queste reazioni sono dose-dipendenti, solitamente riportate nei primi mesi di trattamento, e tendono a diminuire o a stabilizzarsi nel tempo con la prosecuzione del trattamento.
Vamorolone determina soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene correlata alla dose e alla durata del trattamento. L’insufficienza surrenalica acuta (crisi surrenalica) è un effetto grave che può verificarsi in un periodo di aumento dello stress o se la dose di vamorolone viene ridotta o sospesa bruscamente (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Di seguito sono elencate le reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla relativa frequenza. La tabella riporta le reazioni avverse nei pazienti trattati con vamorolone 6 mg/kg/die nello studio randomizzato controllato con placebo. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) (compresi i casi isolati), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2 Reazioni avverse
Classificazione per sistemi e Reazione avversa (termine Frequenza organi preferito) Patologie endocrine Cushingoide Molto comune Disturbi del metabolismo e Peso aumentato Molto comune della nutrizione Appetito aumentato Disturbi psichiatrici Irritabilità Molto comune Patologie gastrointestinali Vomito Molto comune Dolore addominale Comune Dolore addominale superiore Comune Diarrea Comune Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Caratteristiche Cushingoidi Le caratteristiche Cushingoidi (ipercortisolismo) sono state la reazione avversa più frequentemente segnalata con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die (28,6 %). La frequenza delle caratteristiche Cushingoidi era inferiore nel gruppo trattato con vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die (6,7 %). Nello studio clinico, le caratteristiche Cushingoidi sono state segnalate come “aumento ponderale a livello del viso” (“faccia a luna”) da lieve a moderato. La maggior parte dei pazienti ha presentato caratteristiche Cushingoidi nei primi 6 mesi di trattamento (28,6 % nel mese da 0 a 6 rispetto al 3,6 % nel mese da 6 a 12 con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die) e non ha comportato l’interruzione del trattamento.
Problemi comportamentali Sono stati segnalati problemi comportamentali nei primi 6 mesi di trattamento a una frequenza più elevata con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die (21,4 %) rispetto a vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die (16,7 %) o placebo (13,8 %), a causa di un aumento della frequenza di eventi descritti come lieve irritabilità (10,7 % alla dose di 6 mg/kg/die e nessun paziente alla dose di 2 mg/kg/die o placebo). La maggior parte dei problemi comportamentali si è verificata nei primi 3 mesi di trattamento e si è risolta senza interruzione dello stesso. Tra il mese 6 e il mese 12 la frequenza dei problemi comportamentali è diminuita con entrambe le dosi di vamorolone (10,7 % per vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die e 7,1 % per vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die). Aumento ponderale Vamorolone è associato ad aumento ponderale e dell’appetito. La maggior parte degli eventi di aumento ponderale nel gruppo trattato con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die è stata segnalata nei primi 6 mesi di trattamento (17,9 % nei mesi da 0 a 6 rispetto a 0 % nei mesi da 6 a 12). L’aumento ponderale è risultato simile con vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die (3,3 %) e con placebo (6,9 %). Prima e durante il trattamento con AGAMREE devono essere formulate indicazioni dietetiche adeguate all’età, in linea con le raccomandazioni generali per la gestione dell’alimentazione nei pazienti affetti da DMD (vedere paragrafo 4.4).
Segni e sintomi di astinenza
La brusca riduzione o interruzione della dose giornaliera di vamorolone dopo un trattamento prolungato per più di una settimana può provocare crisi surrenale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica
Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse nei pazienti di età compresa tra 2 e <4 anni o superiore a 7 anni erano simili a quelli riportati nei pazienti di età compresa tra 4 e <7 anni. Gli effetti di vamorolone sullo sviluppo puberale non sono stati studiati.
In metà dei pazienti di età compresa tra 2 e <4 anni trattati con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die, è stata riportata soppressione surrenale asintomatica in base ai valori mattutini di cortisolo alla settimana 12. Nei pazienti trattati con vamorolone alla dose di 2-6 mg/kg/die nello studio principale è stata osservata una frequenza più elevata di problemi comportamentali in quelli di età inferiore a 5 anni rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 5 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Il trattamento del sovradosaggio acuto prevede una terapia di supporto e sintomatica immediata. Si può prendere in considerazione il ricorso alla lavanda gastrica o all’emesi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: glucocorticoidi, codice ATC: H02AB18
Meccanismo d’azione
Vamorolone è un corticosteroide dissociativo che si lega selettivamente al recettore glucocorticoide, che stimola gli effetti antinfiammatori mediante inibizione della trascrizione genica mediata da NFkB, ma comporta una minore attivazione trascrizionale di altri geni. Inoltre, vamorolone inibisce l’attivazione del recettore dei mineralcorticoidi da parte di aldosterone. Data la sua struttura specifica, non è probabile che vamorolone sia un substrato per 11ß-idrossisteroide deidrogenasi e pertanto non è soggetto ad amplificazione tissutale locale. Non è noto il meccanismo preciso attraverso il quale vamorolone esercita i suoi effetti terapeutici nei pazienti affetti da DMD. Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici vamorolone ha causato una diminuzione dose-dipendente dei livelli di cortisolo mattutino. In tali studi è stato osservato un aumento dose-dipendente di emoglobina, dei valori di ematocrito e della conta di eritrociti, leucociti e linfociti. Non sono state osservate variazioni rilevanti nella conta media di neutrofili o di granulociti immaturi. Si sono registrati aumenti dose-dipendenti nei valori di colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi. Non sono stati osservati effetti rilevanti sul metabolismo del glucosio fino a 30 mesi di trattamento.
A differenza dei corticosteroidi, negli studi clinici vamorolone non ha comportato una riduzione del metabolismo osseo misurato in base ai marcatori del ricambio osseo, né una riduzione significativa dei parametri di mineralizzazione ossea vertebrale lombare con assorbimetria a raggi X a doppia energia (Dual-Energy X-Ray Absorptiometry, DXA) dopo 48 settimane. Non è stato stabilito il rischio di fratture ossee nei pazienti con DMD trattati con vamorolone.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di AGAMREE nel trattamento della DMD è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e con controllo attivo (Study 1) della durata di 24 settimane, seguito da una fase di estensione in doppio cieco. La popolazione dello studio era costituita da 121 pazienti pediatrici maschi di età compresa (al momento dell’inclusione nello studio) tra 4 e < 7 anni, naive ai corticosteroidi e ambulatoriali, con una diagnosi confermata di DMD.
Study 1 ha randomizzato 121 pazienti a uno dei seguenti trattamenti: vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die (n = 30), vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die (n = 30), prednisone quale confronto attivo alla dose di 0,75 mg/kg/die (n = 31) o placebo (n = 30). Dopo 24 settimane (periodo 1, analisi primaria dell’efficacia), i pazienti trattati con prednisone o placebo sono stati riassegnati in base a uno schema di randomizzazione predefinito a vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die o di 2 mg/kg/die per ulteriori 20 settimane di trattamento (periodo 2).
Nello Study 1 l’efficacia è stata valutata esaminando la variazione della velocità nell’alzarsi in base al test “time to stand” (TTSTAND) dal basale alla settimana 24 con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die rispetto al placebo. Un’analisi gerarchica predefinita degli endpoint secondari pertinenti riguardava la variazione rispetto al basale della velocità nell’alzarsi in base al test TTSTAND con vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die rispetto al gruppo placebo, la variazione rispetto al basale nella distanza misurata mediante il test della camminata di 6 minuti (“6 Minute Walk Test”, 6MWT) con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die seguito da 2 mg/kg/die rispetto al placebo.
Il trattamento con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die e di 2 mg/kg/die ha comportato un miglioramento statisticamente significativo della variazione della velocità TTSTAND e della variazione della distanza 6MWT tra il basale e la settimana 24 rispetto al placebo (vedere tabella 3). Lo Study 1 non è stato concepito per mantenere il tasso di errore complessivo di tipo I per i confronti di ciascun gruppo trattato con vamorolone rispetto a prednisone; pertanto, la figura 1 contiene una valutazione globale delle differenze di trattamento tra gli endpoint, espressa in una variazione percentuale dal basale con intervalli di confidenza al 95 %. Tabella 3 Analisi della variazione rispetto al basale con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die o vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die a confronto con placebo alla settimana 24 (Study 1)
| Velocità TTSTAND | Placebo | Vam alla dose di 2 mg/kg/die | Vam alla dose di 6 mg/kg/die | Pred alla dose di 0,75 mg/kg/die | ||||||||
| (alzate/sec) / | ||||||||||||
| TTSTAND in secondi | ||||||||||||
| (sec/alzata) | ||||||||||||
| Alzate/sec medi al basale Sec/alzata medi al basale | 0,20 5,555 | 0,18 6,07 | 0,19 5,97 | 0,22 4,92 | ||||||||
| Variazione media a 24 settimane Alzate/sec Miglioramento in sec/alzata | – 0,012 – 0,62 | 0,031 0,31 | 0,046 1,05 | 0,066 1,24 | ||||||||
| Differenza rispetto al placebo * Alzate/sec Sec/alzata | – | 0,043 (0,007 – 0,079) 0,927 (0,042 – 1,895) | 0,059 (0,022 – 0,095) 1,67 (0,684 – 2,658) | non somministrato non somministrato | ||||||||
| valore p (p-value) | – | 0,020 | 0,002 | non somministrato | ||||||||
| Distanza test 6MWT (in | Placebo | Vam alla dose | Vam alla dose | Pred alla dose | ||||||||
| metri) | di 2 mg/kg/die | di 6 mg/kg/die | di 0,75 mg/kg/die | |||||||||
| Media al basale (in m.) | 354,5 | 316,1 | 312,5 | 343,3 | ||||||||
| Variazione media a 24 settimane | -11,4 | +25,0 | +24,6 | +44,1 | ||||||||
| Differenza rispetto al placebo * | – | 36,3 (8,3 – 64,4) | 35,9 (8,0 – 63,9) | non somministrato | ||||||||
| valore p (p-value) | – | 0,011 | 0,012 | non somministrato |
Le variazioni e le differenze medie sono medie ai minimi quadrati (LSM) e differenze medie basate su modelli. I numeri positivi indicano un miglioramento rispetto al valore al basale. * Differenze nelle LSM presentate con IC al 95 % Figura 1 Confronti tra vamorolone e prednisone nei test cronometrati della funzione motoria, analizzati come variazioni percentuali rispetto al basale (popolazione mITT-1)
Vel TTSTAND (VAM6 rispetto a PDN)
6MWT (VAM6 vs PDN)
Vel TTSTAND (VAM2 vs PDN)
6MWT (VAM2 vs PDN)
% differenza (IC al 95 %)
I dati relativi ai test sono standardizzati utilizzando come endpoint la variazione percentuale rispetto al basale. Le variazioni percentili sono calcolate come (valore alla visita – valore al basale) / valore al basale x 100 %. VAM: vamorolone, PDN:
prednisone Tutti i valori delle variazioni percentuali dai due endpoint sono inseriti in un unico modello statistico (MMRM).
Per vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die, i miglioramenti in tutte le misurazioni ottenute nei test della funzionalità degli arti inferiori a 24 settimane si sono in gran parte riconfermati a 48 settimane di trattamento, mentre i risultati delle varie misurazioni dell’efficacia per vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die erano piuttosto incoerenti con le diminuzioni dei parametri degli esiti funzionali pertinenti alla settimana 48, ossia velocità TTSTAND e 6MWT, facendo registrare differenze clinicamente significative rispetto a vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die, ma solo una riduzione minima del punteggio NSAA.
I pazienti che durante Study 1 sono passati da prednisone alla dose di 0,75 mg/kg/die nel periodo 1 a vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die nel periodo 2 sono risultati mantenere il beneficio in termini di questi endpoint della funzione motoria, mentre si sono osservate riduzioni nei pazienti che sono passati a vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die.
Al basale, i bambini nei gruppi trattati con vamorolone erano più piccoli in altezza (DS mediana – 0,74 e – 1,04 nel punteggio z dell’altezza per i gruppi trattati alla dose di 2 mg/kg/die e di 6 mg/kg/die, rispettivamente) rispetto ai bambini trattati con placebo (DS – 0,54) o prednisone alla dose di 0,75 mg/kg/die (DS – 0,56). La variazione del percentile dell’altezza e del punteggio z dell’altezza è risultata simile nei bambini trattati con vamorolone o con placebo nell’arco di 24 settimane, mentre si è ridotta in quelli trattati con prednisone. I percentili e i punteggi z dell’altezza non sono diminuiti con vamorolone nel periodo di 48 settimane di Study 1. Il passaggio da prednisone dopo 24 settimane nel periodo 1 a vamorolone nel periodo 2 ha comportato un aumento di media e mediana del punteggio z dell’altezza fino alla settimana 48.
L’efficacia di AGAMREE è stata valutata nel quadro degli obiettivi esplorativi in pazienti di età compresa tra 2 e <4 anni e compresa tra 7 e <18 anni in uno studio di 12 settimane, di fase II, in aperto, a dosi multiple (Study 2). La popolazione dello studio era costituita da 54 pazienti di sesso maschile: 20 pazienti di età compresa tra 2 e <4 anni naive ai corticosteroidi e 34 pazienti di età compresa tra 7 e <18 anni che non erano trattati con corticosteroidi (da almeno 3 mesi prima dell’inizio della terapia con vamorolone) o erano trattati con corticosteroidi. I pazienti erano ambulatoriali o non ambulatoriali, con una diagnosi confermata di DMD.
Una volta che la PK e la sicurezza sono state valutate per i primi 6 pazienti in ciascuna fascia di età alla dose di 2 mg/kg/die, i pazienti successivi hanno ricevuto 2 mg/kg/die o 6 mg/kg/die. In totale, 10 pazienti di età compresa tra 2 e < 4 anni e 12 pazienti di età compresa tra 7 e <18 anni hanno ricevuto vamorolone a una dose di 2 mg/kg/die. 10 altri pazienti di età compresa tra 2 e < 4 anni e 22 pazienti di età compresa tra 7 e < 18 anni hanno ricevuto vamorolone a una dose di 6 mg/kg/die.
In questo studio, l’efficacia nella fascia di età compresa tra 2 e < 4 anni è stata indagata valutando la variazione dal basale alla settimana 12 nel punteggio motorio grezzo delle scale di Bayley dello sviluppo infantile-III (Bayley-III) e nella fascia di età compresa tra 7 e < 18 anni valutando solo la variazione dal basale alla settimana 12 della scala di prestazioni degli arti superiori (performance of upper limb, PUL).
In base alle statistiche descrittive, la maggior parte dei pazienti di età compresa tra 2 e < 4 anni (9/10) del gruppo trattato con vamorolone 6 mg/kg/die ha mostrato miglioramenti dei punteggi motori grezzi della scala Bayley-III dal basale alla settimana 12, rispetto ai pazienti del gruppo trattato con vamorolone 2 mg/kg/die.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Vamorolone è ben assorbito e si distribuisce rapidamente nei tessuti. Dopo la somministrazione orale con cibo, la T mediana è di circa 2 ore (intervallo da 0,5 a 5 ore). max
Effetti dell’assunzione di cibo La somministrazione di vamorolone con un pasto ha ridotto la C fino all’8 % e ritardato il T di max max 1 ora rispetto alla somministrazione a digiuno. L’assorbimento sistemico complessivo misurato dall’AUC è risultato aumentato fino al 14 % con l’assunzione di vamorolone con cibo. Nella popolazione adulta cinese, i valori di AUC e C sono aumentati rispettivamente del 24 % e del inf max 25 % e il T mediano è risultato ritardato di 3 ore con un pasto ad alto contenuto di grassi. È max improbabile che questo effetto dell’assunzione di cibo possa rappresentare un problema di sicurezza. Sebbene l’assunzione di cibo non alteri la biodisponibilità complessiva di vamorolone in misura significativa, la somministrazione concomitante con del cibo, se ricorrente, può ridurre la variabilità della biodisponibilità.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione di vamorolone in un paziente affetto da DMD con un peso corporeo di 20 kg è pari a 28,5 L sulla base dell’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione. Il legame con le proteine in vitro è pari all’88,1 %. Il rapporto sangue/plasma è di circa 0,87.
Biotrasformazione
Vamorolone è metabolizzato attraverso molteplici vie di fase I e fase II, quali glucuronidazione, idrossilazione e riduzione. I principali metaboliti plasmatici e urinari sono formati mediante glucuronidazione diretta, oltre che mediante idrogenazione con successiva glucuronidazione. Il coinvolgimento di specifici enzimi UGT e CYP nel metabolismo di vamorolone non è stato dimostrato in modo conclusivo.
Eliminazione
La principale via di eliminazione è per metabolismo con la successiva escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di vamorolone per un paziente affetto da DMD di peso corporeo di 20 kg è di 58 L/h. L’emivita terminale di eliminazione di vamorolone nei bambini affetti da DMD è di circa 2 ore.
Circa il 30 % della dose di vamorolone è escreto nelle feci (15,4 % invariato) e il 57 % nelle urine sotto forma di metaboliti (< 1 % invariato). I principali metaboliti nelle urine sono i glucuronidi.
Linearità/non linearità
La farmacocinetica è lineare e l’esposizione a vamorolone aumenta proporzionalmente con dosi singole o multiple. Vamorolone non si accumula in caso di somministrazione ripetuta.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) di vamorolone è stato studiato negli esseri umani. I valori C e AUC0inf di vamorolone erano circa 1,7 e 2,6 volte max superiori nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ad adulti sani di pari età, peso e sesso. Nei pazienti con compromissione epatica moderata la dose di AGAMREE deve essere ridotta a 2 mg/kg/die in quelli che pesano fino a 40 kg e a 80 mg in quelli di un peso corporeo pari o superiore a 40 kg.
Sulla base dei dati disponibili, l’aumento dell’esposizione a vamorolone è proporzionale alla severità della disfunzione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) non si prevede un aumento significativo dell’esposizione e pertanto non è raccomandato alcun adeguamento della dose. Non vi è alcuna esperienza con vamorolone in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh), pertanto il medicinale non deve essere somministrato a tali pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale Non vi è alcuna esperienza clinica in pazienti con compromissione renale. Vamorolone non viene escreto inalterato attraverso i reni e gli aumenti dell’esposizione dovuti a compromissione renale sono considerati improbabili.
Popolazione pediatrica In seguito a somministrazione orale, vamorolone mostra una farmacocinetica dose-dipendente nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni. L’esposizione (C e AUC) aumenta con la dose, max ma non si osserva accumulo in seguito a somministrazione una volta al giorno. Il T viene raggiunto max dopo 2 ore in tutte le fasce di età. L’emivita di eliminazione (t ) è di circa 2 ore, il che indica 1/2 un’eliminazione costante e rapida. I parametri farmacocinetici sono riassunti nella tabella 5 e nella tabella 6.
Tabella 4: Parametri farmacocinetici nelle varie fasce di età dopo una singola dose
| Fascia di età | Dose (mg/kg) | C [ng/mL] max Media [DS] (n) | AUCinf 3 [ng·h/mL] Media [DS] (n) | Tmax [h] Mediana [intervallo] (n) | t1/2 [h] Media [DS] (n) |
| Da 2 a 4 anni1 | 2 | 299 [176] (10) | 919 [446] (8) | 2 [1-6] (10) | ND |
| 6 | 899 [496] (10) | 2 366 [919] (8) | 2 [1-6] (10) | ND |
| Da 4 a <7 anni2 | 2 | 199 [111] (12) | 761 [352] (12) | 2 [1-6] (12) | 1,9 [0,8] (12) |
| 6 | 856 [471] (12) | 3 279 [1693] (12) | 2 [2-6] (12) | 1,9 [1,0] (12) | |
| Da 7 a <18 anni1 | 2 | 318 [221] (12) | 1387 [727] (5) | 2 [1-6] (12) | 2,4 [0,9] (5) |
| 6 | 1 014 [414] (22) | 4 444 [1670] (13) | 2 [1-6] (22) | 2,1 [1,7] (13) |
1Dati derivati dallo Study 2: studio di fase II, in aperto, a dosi multiple, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l’efficacia esplorativa di vamorolone in bambini maschi di età compresa tra 2 e <4 anni e tra 7 e <18 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD). 2Dati derivati dallo Study 3: studio di fase II, in aperto, a dosi multiple crescenti, volto a valutare la farmacocinetica di vamorolone in bambini maschi affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD). 3 Per la fascia di età da 2 a <4 anni il campionamento è sporadico. Per questo motivo, l’AUC è presentata come AUC . 0-6 ND, non determinato.
Tabella 5: Parametri farmacocinetici nelle varie fasce di età dopo dosi multiple (2 settimane)
| Fascia di età | Dose (mg/kg) | Cmax [ng/mL] Media [DS] (n) | AUCinf 3 [ng·h/mL] Media [DS] (n) | Tmax [h] Mediana [intervallo] (n) | t1/2 [h] Media [DS] (n) |
| Da 2 a 4 anni1 | 2 | 431 [287] (9) | 1 516 [506] (7) | 2 [1-6] (9) | ND |
| 6 | 936 [722] (8) | 3 055 [1699] (7) | 2 [1-6] (8) | ND | |
| Da 4 a <7 anni2 | 2 | 253 [96] (12) | 1 138 [467] (12) | 2 [2-4] (12) | 2 [1] (12) |
| 6 | 970 [270] (12) | 3 606 [897] (12) | 2 [1-4] (12) | 1 [0,4] (12) | |
| Da 7 a <18 anni1 | 2 | 371 [156] (12) | 1 541 [230] (6) | 3 [1-8] (12) | 2 [1] (6) |
| 6 | 843 [366] (22) | 3 990 [1653] (9) | 2 [1-6] (22) | 2 [0,6] (9) |
1Dati derivati dallo Study 2: studio di fase II, in aperto, a dosi multiple, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l’efficacia esplorativa di vamorolone in bambini maschi di età compresa tra 1 e <4 anni e tra 7 e <18 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD). 2Dati derivati dallo Study 3: studio di fase II, in aperto, a dosi multiple crescenti, volto a valutare la farmacocinetica di vamorolone in bambini maschi affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD). 3 Per la fascia di età da 2 a <4 anni il campionamento è sporadico. Per questo motivo, l’AUC è presentata come AUC . 0-6 ND, non determinato.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità a dose ripetuta La somministrazione ripetuta di vamorolone in topi e cani ha determinato aumenti transitori dei trigliceridi e del colesterolo nonché degli enzimi epatici. L’infiammazione/necrosi epatica focale osservata in entrambe le specie potrebbe essersi sviluppata secondariamente all’ipertrofia epatocellulare e alla vacuolizzazione contenente glicogeno e accumulo di lipidi che probabilmente rispecchiano la stimolazione della gluconeogenesi.
La somministrazione di vamorolone a lungo termine in topi e cani ha causato anche atrofia della corteccia surrenale, che è riconducibile alla nota soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene da parte degli agenti glucocorticoidi.
L’attività antinfiammatoria primaria di vamorolone è stata inoltre responsabile di deplezione dei linfociti da lieve a moderata a livello della milza, del timo e dei linfonodi di entrambe le specie. Le risultanze avverse a carico del fegato e delle ghiandole surrenali e le alterazioni linfoidi nei topi e nei cani si sono sviluppati senza margini di sicurezza per l’esposizione umana alla dose massima raccomandata (MRHD) in base all’AUC.
Genotossicità e cancerogenicità
Vamorolone non ha esercitato alcun potenziale genotossico nella batteria di prova standard. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con vamorolone, ma l’assenza di lesioni pre-neoplastiche negli studi di tossicità a lungo termine e l’esperienza con altri agenti glucocorticoidi non suggeriscono un particolare pericolo di cancro.
Tossicità della riproduzione e dello sviluppo
Non sono stati effettuati studi standard di tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Uno studio esplorativo sullo sviluppo embrio-fetale nei topi con vamorolone ha mostrato una maggiore incidenza di palatoschisi nei feti e nella prole ad esposizioni simili all’esposizione umana a livello di MRHD, il che indica un effetto teratogeno di vamorolone. Vamorolone non ha influenzato negativamente lo sviluppo dello sperma e dei tessuti riproduttivi nello studio sulla tossicità cronica nei topi. A seguito di somministrazione cronica nei cani sono state osservate degenerazioni di spermatociti/spermatidi nei testicoli non completamente reversibili che hanno portato a oligospermia e detriti delle cellule germinali negli epididimi. Inoltre, le ghiandole prostatiche evidenziavano dimensioni ridotte e contenevano meno prodotto di secrezione.
Negli animali femmina, la somministrazione ripetuta a lungo termine nei cani ha inoltre determinato assenza bilaterale parzialmente reversibile di corpora lutea nelle ovaie. L’inibizione della fertilità maschile e femminile è attribuibile alla nota interferenza del trattamento a lungo termine a base di glucocorticoidi con l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e si è sviluppata senza un margine di sicurezza basato sull’AUC per gli esseri umani a livello di MRHD.
Tossicità negli animali giovani
I principali organi bersaglio di vamorolone in topi giovani maschi e femmine coincidono con quelli nei topi adulti, come atrofia corticale surrenalica e degenerazione/necrosi epatocellulare avversa correlata a vamorolone.
Gli effetti correlati a vamorolone osservati esclusivamente nei topi giovani sono stati riduzioni non avverse della lunghezza della tibia e del corpo in maschi e femmine, attribuite all’induzione di crescite più lente. Inoltre, è stata rilevata ipertrofia delle cellule acinari delle ghiandole salivari mandibolari nelle femmine. Se da una parte il ritardo della crescita è un effetto ben noto associato al trattamento con glucocorticoidi nei bambini, dall’altra la rilevanza dei risultati relativi alla ghiandola salivare nei bambini è sconosciuta. A livello di assenza di effetti avversi osservati (NOAEL) in termini di tossicità generale nei topi giovani (maschi e femmine), non esiste alcun margine di sicurezza per quanto riguarda la MRHD.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido citrico monoidrato (E 330) Disodio fosfato (E 339) Glicerolo (E 422) Aroma di arancia Acqua purificata Sodio benzoato (E 211) Sucralosio (E 955) Gomma di xantano (E 415) Acido cloridrico (per la regolazione del pH)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Prima dell’apertura
4 anni.
Dopo la prima apertura
3 mesi. Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C) in posizione verticale
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in vetro ambrato contenente 100 mL di sospensione orale con chiusura antimanomissione a prova di bambino in polipropilene e con rivestimento in polietilene a bassa densità.
Ogni confezione contiene un flacone, un adattatore a pressione per il flacone (in polietilene a bassa densità) e due siringhe per somministrazione orale identiche (in polietilene a bassa densità) graduate da 0 a 8 mL con incrementi di 0,1 mL.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Le siringhe per somministrazione orale fornite con AGAMREE possono essere usate per un massimo di 45 giorni ciascuna.
Somministrazione con sonda per alimentazione enterale:
AGAMREE può essere somministrato tramite sonda per alimentazione enterale (12 – 24 fr) senza modificare o diluire la dose prescritta. AGAMREE non deve essere somministrato miscelato con formule nutrizionali o altri prodotti. Prima e dopo la somministrazione di AGAMREE è necessario risciacquare la sonda per alimentazione enterale con almeno 20 mL di acqua.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH Marie-Curie Strasse 8 D-79539 Lörrach GERMANIA [email protected]
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1776/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 14 dicembre 2023
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu.
