Austedo
Austedo (Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine/Deutetrabenazine)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Austedo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Austedo
01.0 Denominazione del medicinale
Austedo 12 mg compresse a rilascio prolungato Austedo 24 mg compresse a rilascio prolungato Austedo 30 mg compresse a rilascio prolungato Austedo 36 mg compresse a rilascio prolungato Austedo 42 mg compresse a rilascio prolungato Austedo 48 mg compresse a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Austedo 12 mg compresse a rilascio prolungato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 12 mg di deutetrabenazina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 0,32 mg di rosso allura AC.
Austedo 24 mg compresse a rilascio prolungato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 24 mg di deutetrabenazina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 0,94 mg di rosso allura AC.
Austedo 30 mg compresse a rilascio prolungato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 30 mg di deutetrabenazina. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 0,45 mg di rosso allura AC e 0,14 mg di giallo tramonto FCF.
Austedo 36 mg compresse a rilascio prolungato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 36 mg di deutetrabenazina. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 0,70 mg di rosso allura AC e 0,03 mg di giallo tramonto FCF.
Austedo 42 mg compresse a rilascio prolungato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 42 mg di deutetrabenazina. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 1,21 mg di rosso allura AC e 1,17 mg di giallo tramonto FCF.
Austedo 48 mg compresse a rilascio prolungato
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 48 mg di deutetrabenazina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 0,83 mg di rosso allura AC.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa a rilascio prolungato
Austedo 12 mg compresse a rilascio prolungato Compresse rivestite con film tonde, di colore blu, di circa 9 mm di diametro e con “Q12” stampato in inchiostro nero su un lato.
Austedo 24 mg compresse a rilascio prolungato Compresse rivestite con film tonde, di colore viola, di circa 9 mm di diametro e con “Q24” stampato in inchiostro nero su un lato.
Austedo 30 mg compresse a rilascio prolungato Compresse rivestite con film tonde, di colore arancione chiaro, di circa 10 mm di diametro e con “Q30” stampato in inchiostro nero su un lato.
Austedo 36 mg compresse a rilascio prolungato Compresse rivestite con film tonde, di colore viola chiaro, di circa 10 mm di diametro e con “Q36” stampato in inchiostro nero su un lato.
Austedo 42 mg compresse a rilascio prolungato Compresse rivestite con film tonde, di colore arancione, di circa 10 mm di diametro e con “Q42” stampato in inchiostro nero su un lato.
Austedo 48 mg compresse a rilascio prolungato Compresse rivestite con film tonde, di colore rosa, di circa 10 mm di diametro e con “Q48” stampato in inchiostro nero su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Austedo è indicato per il trattamento della discinesia tardiva da moderata a severa negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
L’inizio e la titolazione del trattamento con Austedo devono avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nei disturbi del movimento indotti da farmaci.
Posologia
La dose di Austedo deve essere determinata singolarmente per ogni paziente, in base a criteri di tollerabilità e riduzione adeguata dei sintomi della discinesia tardiva. La terapia deve essere iniziata alla dose di 12 mg una volta al giorno per una settimana. Successivamente, la dose deve essere aumentata a 24 mg una volta al giorno per un’altra settimana. Dopo la seconda settimana, si raccomanda una titolazione della dose a intervalli settimanali, con incrementi di 6 mg una volta al giorno, in base a criteri di tollerabilità e riduzione adeguata dei sintomi della discinesia tardiva. Si ritiene che l’intervallo di dose efficace sia compreso tra 24 mg e 48 mg. La dose massima giornaliera raccomandata è di 48 mg.
Nei pazienti trattati con forti inibitori di CYP2D6 o che siano lenti metabolizzatori per CYP2D6, la dose giornaliera di deutetrabenazina non deve superare 36 mg (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
La decisione sulla prosecuzione del trattamento con deutetrabenazina deve essere presa sulla base del singolo paziente. Il trattamento può essere continuato fino a quando si osserva un beneficio terapeutico e il paziente tollera il trattamento. Il trattamento con deutetrabenazina può essere interrotto senza necessità di riduzione graduale.
Dosi dimenticate
Se il paziente dimentica di assumere il medicinale per meno di una settimana, il trattamento può essere ripreso alla dose attuale. Se il paziente dimentica di assumere il medicinale per più di una settimana, la terapia con Austedo deve essere ripresa alla dose di 12 mg una volta al giorno.
Popolazioni particolari
Anziani I dati relativi all’uso di deutetrabenazina in pazienti di età ≥ 65 anni sono in numero limitato. Sulla base dei risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica L’uso di deutetrabenazina è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Austedo nella popolazione pediatrica per l’indicazione discinesia tardiva.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con o senza cibo. Per conservare le proprietà di rilascio prolungato, le compresse devono essere deglutite intere con dell’acqua, non devono essere masticate, divise o frantumate.
Il principio attivo è contenuto in un involucro non assorbibile ideato per rilasciarlo in modo controllato. L’involucro viene eliminato dal corpo. È opportuno informare i pazienti che possono occasionalmente notare nelle feci qualcosa di simile a una compressa.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Trattamento concomitante con reserpina (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento concomitante con inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento concomitante con altri inibitori del trasportatore vescicolare delle monoamine di tipo 2 (VMAT2) (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Depressione
Deutetrabenazina può causare depressione o il peggioramento di una depressione preesistente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati attentamente per l’insorgenza di tali reazioni avverse. È necessario informare i pazienti e i loro caregiver in merito ai rischi e alla necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di dubbi. Se la depressione non si risolve, è necessario prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con deutetrabenazina.
Prolungamento del tratto QTc
Deutetrabenazina può causare un prolungamento del tratto QTc. Tuttavia, il grado del prolungamento del tratto QTc non risulta clinicamente significativo quando deutetrabenazina viene somministrata all’interno dell’intervallo di dose raccomandato (vedere paragrafo 5.1). Deutetrabenazina deve essere usata con cautela in associazione ad altri medicinali che prolungano il tratto QTc (vedere paragrafo 4.5) e nei pazienti con sindrome del QT lungo congenito, bradicardia, ipokaliemia, ipomagnesiemia o con anamnesi di aritmie cardiache.
Sindrome neurolettica maligna (SNM)
Esiste un rischio potenziale di SNM associato all’uso di medicinali che riducono la trasmissione dopaminergica (vedere paragrafo 4.5). I sintomi principali della SNM sono alterazioni dello stato mentale, rigidità, ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo ed elevati livelli di creatinfosfochinasi. In caso di sospetta SNM, la terapia con deutetrabenazina deve essere interrotta immediatamente e deve essere intrapreso un trattamento sintomatico adatto.
Acatisia, agitazione e irrequietezza
Deutetrabenazina può aumentare il rischio di acatisia, agitazione e irrequietezza nei pazienti con discinesia tardiva (vedere paragrafo 4.8). I pazienti trattati con deutetrabenazina devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di irrequietezza e agitazione, che possono essere indicativi dello sviluppo di acatisia. Se un paziente sviluppa acatisia durante il trattamento con deutetrabenazina, la dose deve essere ridotta. Per alcuni pazienti può essere necessario interrompere la terapia.
Sonnolenza
La sonnolenza è una reazione avversa dose-limitante molto comune di deutetrabenazina (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere informati di prestare cautela quando guidano veicoli o usano macchinari (vedere paragrafo 4.7). A causa di possibili effetti sommatori, occorre raccomandare attenzione anche quando i pazienti assumono altri medicinali sedativi o alcol in associazione a deutetrabenazina (vedere paragrafo 4.5).
Parkinsonismo
Deutetrabenazina può causare parkinsonismo nei pazienti con discinesia tardiva (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sviluppa parkinsonismo, la dose di deutetrabenazina deve essere ridotta. Se l’evento non si risolve, è necessario prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
Legame con i tessuti contenenti melanina
Poiché deutetrabenazina o i suoi metaboliti si legano ai tessuti contenenti melanina (come cute e occhi), potrebbero accumularsi in questi tessuti nel corso del tempo. Ciò aumenta la possibilità di tossicità indotta da deutetrabenazina in questi tessuti con l’uso prolungato. La rilevanza clinica del legame di deutetrabenazina con i tessuti contenenti melanina non è nota. Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene giallo tramonto FCF e/o rosso allura AC che possono causare reazioni allergiche (vedere paragrafo 2).
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Reserpina
Deutetrabenazina e reserpina non devono essere usate contemporaneamente (vedere paragrafo 4.3). Reserpina si lega irreversibilmente a VMAT2 e la durata del suo effetto è di diversi giorni. Devono trascorrere almeno 20 giorni dall’interruzione di reserpina prima di iniziare la terapia con deutetrabenazina. I prescrittori devono attendere che la discinesia si manifesti nuovamente prima di somministrare deutetrabenazina, per contribuire a ridurre il rischio di sovradosaggio e di importante deplezione dei livelli di serotonina e noradrenalina all’interno del sistema nervoso centrale.
Inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO-inibitori)
Deutetrabenazina non deve essere usata in associazione a MAO-inibitori (ad es. moclobemide, tranilcipromina, isocarbossazide, selegilina, rasagilina, safinamide, linezolid) (vedere paragrafo 4.3). Devono trascorrere almeno 14 giorni dall’interruzione di un MAO-inibitore prima di iniziare la terapia con deutetrabenazina.
Altri inibitori di VMAT2
Deutetrabenazina non deve essere usata nei pazienti in trattamento concomitante con altri inibitori di VMAT2 (ad es. tetrabenazina) (vedere paragrafo 4.3). La terapia con deutetrabenazina può essere iniziata il giorno successivo all’interruzione di tetrabenazina, a una dose pari a circa la metà della dose giornaliera di tetrabenazina.
Medicinali che riducono la trasmissione dopaminergica
Il rischio di parkinsonismo, SNM e acatisia può essere aumentato dall’uso concomitante di medicinali che riducono la trasmissione dopaminergica (ad es. aloperidolo, clorpromazina, metoclopramide, ziprasidone, promazina), pertanto si raccomanda cautela (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che prolungano il tratto QTc
Deutetrabenazina può causare un prolungamento del tratto QTc. Deutetrabenazina deve essere usata con cautela in associazione ad altri medicinali che prolungano il tratto QTc (vedere paragrafo 4.4). Alcuni esempi di medicinali che prolungano il tratto QTc sono i seguenti: antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) e di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), antipsicotici (ad es. derivati delle fenotiazine, pimozide, aloperidolo, droperidolo, ziprasidone), antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ad es. citalopram, escitalopram), antimicrobici [ad es. fluorochinoloni, derivati triazolici (ad es. voriconazolo), eritromicina e.v., pentamidina, medicinali antimalarici] e antistaminici (ad es. idrossizina, mizolastina).
Alcol o altri medicinali sedativi
L’uso concomitante di alcol o altri medicinali sedativi non è raccomandato, poiché questi possono avere effetti sommatori e peggiorare la sedazione e la sonnolenza (vedere paragrafo 4.4). Alcuni esempi di medicinali sedativi sono i seguenti: benzodiazepine (ad es. midazolam, diazepam, lorazepam), antidepressivi (ad es. mirtazapina, amitriptilina, trazodone), antipsicotici (ad es. prometazina, clorprotixene), oppioidi (ad es. ossicodone, buprenorfina), antistaminici (ad es. difenidramina, dimenidrinato) e antipertensivi ad azione centrale (ad es. clonidina, moxonidina).
Forti inibitori di CYP2D6
L’uso concomitante di forti inibitori di CYP2D6, come chinidina (medicinale antiaritmico e antimalarico) e paroxetina, fluoxetina e bupropione (antidepressivi), ha dimostrato di aumentare l’esposizione sistemica ai diidro-metaboliti attivi di deutetrabenazina. In presenza di un forte inibitore di CYP2D6 (paroxetina), l’aumento dell’esposizione sistemica ai singoli metaboliti attivi è stato pari a 1,9 volte per α-diidrotetrabenazina [HTBZ] deuterata e a 6,5 volte per β-HTBZ deuterata, con un aumento complessivo risultante dei metaboliti attivi pari a 3 volte per il totale di (α + β)-HTBZ deuterata (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti mantenuti con una dose stabile di deutetrabenazina, può essere necessaria una riduzione della dose di deutetrabenazina in caso di aggiunta di un forte inibitore di CYP2D6. Nei pazienti trattati con forti inibitori di CYP2D6, la dose giornaliera di deutetrabenazina non deve superare 36 mg (vedere paragrafo 4.2).
Levodopa e altri medicinali dopaminergici
Levodopa e altri medicinali dopaminergici (ad es. pramipexolo, ropinirolo) possono ridurre l’effetto di deutetrabenazina. Occorre prestare attenzione se deutetrabenazina è usata insieme a levodopa e ad altri medicinali dopaminergici.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di deutetrabenazina in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Austedo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non è noto se deutetrabenazina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Austedo tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non è stato valutato l’effetto di deutetrabenazina sulla fertilità negli esseri umani e negli animali. La somministrazione orale di deutetrabenazina in femmine di ratto ha causato l’alterazione dei cicli di estro (vedere paragrafo 5.3). Negli studi sugli animali condotti con tetrabenazina, sono stati riscontrati aumento della lunghezza dei cicli e ritardo della fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Deutetrabenazina altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Deutetrabenazina può causare sonnolenza. Pertanto, si deve consigliare ai pazienti trattati con deutetrabenazina di astenersi dalla guida e dall’uso di macchinari pericolosi finché non abbiano raggiunto la dose di mantenimento e non conoscano gli effetti del medicinale su di loro (vedere paragrafo 4.4).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più comunemente in associazione a deutetrabenazina sono state sonnolenza (11%), diarrea, bocca secca e stanchezza (9% ciascuna). La sonnolenza può manifestarsi con maggiore frequenza all’inizio del trattamento, per poi ridursi con la prosecuzione del trattamento. Le reazioni avverse più gravi sono state depressione e distimia (2%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e segnalate nell’esperienza successiva alla commercializzazione sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono definite in base alla convenzione seguente:
molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Per deutetrabenazina, sono state identificate le seguenti reazioni avverse (vedere Tabella 1).
Tabella 1: Elenco delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezione del tratto urinario |
| Rinofaringite | ||
| Disturbi psichiatrici | Comune | Depressione* |
| Distimia* | ||
| Ansia | ||
| Insonnia | ||
| Agitazione** | ||
| Irrequietezza** | ||
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Sonnolenza |
| Comune | Acatisia** | |
| Non comune | Parkinsonismo | |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Diarrea |
| Stipsi | ||
| Bocca secca | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Stanchezza |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Comune | Contusione |
*Depressione e distimia sono stati raggruppati per il calcolo delle frequenze. **Agitazione, irrequietezza e acatisia sono stati raggruppati per il calcolo delle frequenze.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Esiste un’esperienza limitata con dosi superiori alla dose massima giornaliera raccomandata di 48 mg. Casi isolati di sovradosaggio da deutetrabenazina (fino a 240 mg/die) sono stati ricavati dalla letteratura e dall’esperienza successiva alla commercializzazione. I sintomi osservati con maggiore frequenza sono stati sonnolenza, aumento dei movimenti, stanchezza, agitazione e irrequietezza, insonnia e ideazione suicidaria. Un altro caso segnalato in letteratura riguardava un paziente che aveva riferito encefalopatia tossica, discinesia e iperattività psicomotoria con l’assunzione di 720 mg.
In caso di sintomi indicativi di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di eventi avversi, e di somministrare un trattamento sintomatico adatto, se necessario. Occorre sempre considerare la possibile implicazione di molteplici medicinali. Non è noto alcun antidoto specifico. È improbabile che la diuresi forzata e la dialisi diano beneficio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX16.
Meccanismo d’azione
Deutetrabenazina e i suoi principali metaboliti circolanti (α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata) sono inibitori reversibili di VMAT2, che determinano una ridotta ricaptazione delle monoamine nelle vescicole sinaptiche e una deplezione delle riserve di monoamine nelle regioni dopaminergiche dell’encefalo (ad es. corpo striato e corteccia) (vedere paragrafo 5.2 “Distribuzione”). Sebbene il meccanismo d’azione preciso mediante il quale deutetrabenazina esercita i suoi effetti nel trattamento della discinesia non sia noto, si ritiene che esso sia legato all’effetto di deplezione delle monoamine (quali dopamina, serotonina, noradrenalina e istamina) dalle terminazioni nervose.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca Alla dose massima raccomandata, deutetrabenazina non causa un prolungamento clinicamente rilevante del tratto QTc. Un’analisi del rapporto esposizione-risposta per il prolungamento del tratto QTc, ricavata da uno studio condotto in metabolizzatori rapidi, intermedi e lenti per CYP2D6, ha dimostrato che è possibile escludere un effetto clinicamente rilevante in seguito all’esposizione a dosi giornaliere di 24 mg e 48 mg di deutetrabenazina.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di deutetrabenazina è stata valutata nel corso di due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 12 settimane, condotti in pazienti adulti con discinesia tardiva che presentavano sintomi fastidiosi per il paziente o che causavano limitazioni funzionali (n=335). Negli studi erano compresi pazienti che presentavano movimenti anomali moderati o severi in base alla voce 8 della scala AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) e un punteggio AIMS totale ≥ 6 (in base alle voci da 1 a 7). I pazienti arruolati avevano in anamnesi l’uso di un antagonista dei recettori per la dopamina (DRA, ad es. antipsicotici o metoclopramide) per almeno 3 mesi (o 1 mese nei pazienti di età ≥ 60 anni), erano stabili sul piano psichiatrico e non avevano modificato i medicinali psicoattivi almeno negli ultimi 30 giorni (45 giorni per gli antidepressivi). Le comorbidità sottostanti erano rappresentate da schizofrenia/disturbo schizoaffettivo (n=207, 62%), disturbo dell’umore (n=112, 33%), altro (condizioni neurologiche, psichiatriche e gastrointestinali, n=15, 4%), oppure erano mancanti (n=1, <1%). Per quanto riguarda l’uso concomitante di DRA, il 75,5% dei pazienti era in trattamento con una dose stabile di DRA, mentre il 24,5% non assumeva DRA al basale. L’endpoint di efficacia primario degli studi era il punteggio totale (somma delle voci da 1 a 7, con un punteggio compreso tra 0 e 28) sulla scala AIMS.
Studio a dose fissa (AIM-TD – Studio 1) Lo Studio 1 è stato uno studio a dose fissa in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane, condotto in pazienti adulti con discinesia tardiva. In totale, 222 pazienti sono stati assegnati in maniera randomizzata a uno dei seguenti bracci di trattamento: 12 mg/die di deutetrabenazina, 24 mg/die di deutetrabenazina, 36 mg/die di deutetrabenazina, oppure placebo, somministrati per via orale. Lo studio prevedeva un periodo di aumento della dose della durata di 4 settimane e un periodo di mantenimento della durata di 8 settimane. La dose iniziale di deutetrabenazina è stata di 12 mg/die, ed è stata aumentata a intervalli settimanali con incrementi di 6 mg/die fino a raggiungere le dosi fisse finali di 12 mg, 24 mg o 36 mg/die di deutetrabenazina. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano paragonabili tra i bracci di trattamento. L’età media era di 57 anni (intervallo: 21-81 anni), il 24% dei pazienti aveva un’età ≥ 65 anni, il 48% era di sesso maschile, e il 79% era caucasico. Deutetrabenazina ha dimostrato in confronto al placebo un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo rispetto al basale in termini di punteggio AIMS totale per i bracci di trattamento con 24 mg e 36 mg (vedere Tabella 2). L’effetto si è manifestato già dalla settimana 2 e si è mantenuto per tutto il periodo di trattamento (vedere Figura 1).
Tabella 2: Miglioramento del punteggio AIMS totale nello Studio 1
| Endpoint di efficacia | Placebo (n=58) | Deutetrabenazina 12 mg/die (n=60) | Deutetrabenazina 24 mg/die (n=49) | Deutetrabenazina 36 mg/die (n=55) |
| Punteggio AIMS totale | ||||
| Punteggio medio al basale (DS) | 9,5 (2,71) | 9,6 (2,40) | 9,4 (2,93) | 10,1 (3,21) |
| Variazione media MQ rispetto al basale (ES) | -1,4 (0,41) | -2,1 (0,42) | -3,2 (0,45) | -3,3 (0,42) |
| Effetto del trattamento (IC al 95%) | -0,7 (-1,84; 0,42) | -1,8 (-3,00; -0,63) | -1,9 (-3,09; -0,79) | |
| Valore p | 0,001* |
DS = deviazione standard; ES = errore standard; IC = intervallo di confidenza al 95% a due code; media MQ = media dei minimi quadrati * Valore p per la differenza rispetto al placebo aggiustato per molteplicità, statisticamente significativo
Figura 1: Variazione media rispetto al basale del punteggio AIMS totale nello Studio 1
Studio a dose variabile (ARM-TD – Studio 2) Lo Studio 2 è stato uno studio a dose variabile in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane, condotto in adulti con discinesia tardiva. In totale, 113 pazienti hanno ricevuto somministrazioni giornaliere di placebo o deutetrabenazina, con una dose iniziale di 12 mg/die che poteva essere aumentata a intervalli settimanali con incrementi di 6 mg/die fino a ottenere un controllo adeguato della discinesia, fino alla comparsa di una reazione avversa clinicamente significativa o fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 48 mg/die di deutetrabenazina. Lo studio prevedeva un periodo di titolazione della dose della durata di 6 settimane e un periodo di mantenimento della durata di 6 settimane. L’età media era di 55 anni (intervallo: 25-75 anni), il 14% dei pazienti aveva un’età ≥ 65 anni, il 48% era di sesso maschile, e il 70% era caucasico. La dose media di deutetrabenazina al termine del trattamento era di 38,3 mg/die. Deutetrabenazina ha dimostrato in confronto al placebo un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo rispetto al basale in termini di punteggio AIMS totale (vedere Tabella 3).
Tabella 3: Miglioramento del punteggio AIMS totale nello Studio 2
| Endpoint di efficacia | Placebo (n=57) | Deutetrabenazina 12 mg/die – 48 mg/die (n=56) |
| Punteggio AIMS totale | ||
| Punteggio medio al basale (DS) | 9,6 (3,78) | 9,7 (4,14) |
| Variazione media MQ rispetto al basale (ES) | -1,6 (0,46) | -3,0 (0,45) |
| Effetto del trattamento (IC al 95%) | -1,4 (-2,6; -0,2) | |
| Valore p | 0,0188* |
DS = deviazione standard; ES = errore standard; IC = intervallo di confidenza al 95% a due code; media MQ = media dei minimi quadrati * Valore p per la differenza rispetto al placebo aggiustato per molteplicità, statisticamente significativo
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con deutetrabenazina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della discinesia tardiva (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
In seguito a somministrazione orale, deutetrabenazina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso per via epatica nei suoi metaboliti attivi, α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata, con basse concentrazioni plasmatiche di deutetrabenazina rispetto a quelle dei metaboliti attivi.
Assorbimento
L’assorbimento di deutetrabenazina dopo somministrazione orale è almeno dell’80%. Le concentrazioni plasmatiche di picco di deutetrabenazina e dei suoi metaboliti attivi (α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata) si raggiungono entro 3 ore dopo somministrazione ripetuta. La successiva fase di plateau si mantiene per diverse ore, il che consente un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni. L’assorbimento non è influenzato dall’assunzione di cibo.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche umane di deutetrabenazina, α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata è pari rispettivamente all’82%, al 57% e al 49%, senza alcun legame preferenziale della radioattività totale alle componenti cellulari del sangue umano in seguito a somministrazione di 14C-deutetrabenazina. La somministrazione di una singola dose orale di 14C-deutetrabenazina o 14C-tetrabenazina nei ratti in uno studio di autoradiografia quantitativa di tutto il corpo ha mostrato rapporti di distribuzione simili nel sangue e nel cervello. I risultati di alcuni studi condotti con PET nell’essere umano hanno mostrato che, in seguito a iniezione endovenosa di 11C-tetrabenazina o α-HTBZ, la radioattività si distribuisce rapidamente nel cervello, il legame più elevato si ha nel corpo striato e quello più basso nella corteccia. Non sono stati effettuati studi condotti con PET nell’essere umano con deutetrabenazina. Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, i volumi apparenti di distribuzione (Vc/F) di deutetrabenazina, α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata dopo somministrazione orale sono rispettivamente di 13 700 L, 490 L e 860 L.
Biotrasformazione
Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che deutetrabenazina è soggetta a biotrasformazione estesa, principalmente attraverso la carbonil reduttasi, nei suoi principali metaboliti attivi, α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata, che vengono successivamente metabolizzati, principalmente da parte di CYP2D6, e in misura minore con il contributo di CYP1A2 e CYP3A4/5, a formare diversi metaboliti minori. Deutetrabenazina e i suoi metaboliti attivi non hanno né inibito né indotto gli enzimi CYP che sono stati studiati in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Eliminazione
In uno studio sul bilancio di massa condotto in sei soggetti sani, una percentuale compresa tra il 75% e l’86% della dose di deutetrabenazina veniva escreta nelle urine, mentre una percentuale compresa tra l’8% e l’11% della dose veniva recuperata nelle feci. L’escrezione urinaria di α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata rappresentava per ciascuna meno del 10% della dose somministrata. La maggior parte dei metaboliti rinvenuti nelle urine era rappresentata dai coniugati glucuronide e solfato di α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata, nonché dai prodotti del metabolismo ossidativo. Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione, i valori di clearance apparente (CL/F) di deutetrabenazina, α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata dopo somministrazione orale sono rispettivamente di 11 750 L/h, 67 L/h e 260 L/h, con emivite di 11,4 h, 11 h e 8,2 h. Deutetrabenazina e i suoi metaboliti attivi non sono substrati o inibitori delle proteine di trasporto umane, localizzate prevalentemente nel fegato, nell’intestino, nel sistema nervoso centrale (SNC) e nei reni, che sono state studiate in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Linearità/Non linearità
È stata osservata proporzionalità rispetto alla dose nell’intervallo di dose compreso tra 12 mg e 48 mg.
Popolazioni particolari
Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, il genere, l’etnia e l’età (18-64 anni) non hanno alcun effetto evidente sulla farmacocinetica di α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata. I dati di farmacocinetica relativi ai pazienti di età 65-74 anni (9% circa dei pazienti) e di età 75-84 anni (1% circa dei pazienti) sono limitati. Per i pazienti di età superiore a 85 anni non vi sono dati disponibili. Di conseguenza, non è possibile trarre conclusioni definitive riguardanti la farmacocinetica per i pazienti di età superiore a 65 anni. La maggior parte dei pazienti aveva un peso corporeo compreso tra 50 kg e < 120 kg, e solo un numero limitato di pazienti di peso corporeo < 50 kg o ≥ 120 kg è stato incluso negli studi clinici. In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, si prevedono esposizioni più elevate ad α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata nei pazienti di peso corporeo inferiore, ed esposizioni inferiori nei pazienti di peso corporeo superiore. Tuttavia, non è emersa correlazione tra peso corporeo e risposta individuale misurata in termini di variazione del punteggio AIMS totale alla 12a settimana di trattamento.
Compromissione renale Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata. Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, l’effetto della compromissione renale sull’esposizione farmacocinetica al totale di (α+β)-HTBZ deuterata è trascurabile. Poiché la via di eliminazione dei metaboliti attivi è principalmente non renale, è improbabile che i pazienti con compromissione renale di qualsiasi entità possano essere esposti a concentrazioni eccessive di deutetrabenazina e dei suoi metaboliti attivi.
Compromissione epatica Non è stato studiato l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di deutetrabenazina e dei suoi metaboliti attivi. Poiché deutetrabenazina è ampiamente metabolizzata dal fegato, e a causa del potenziale aumento dell’esposizione sistemica, l’uso di deutetrabenazina è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).
Lenti metabolizzatori per CYP2D6 Sebbene la farmacocinetica di deutetrabenazina e dei suoi metaboliti attivi non sia stata valutata sistematicamente nei pazienti che non esprimono l’enzima di metabolizzazione dei farmaci CYP2D6, i dati in soggetti sani che sono lenti metabolizzatori per CYP2D6 mostrano che l’esposizione ad α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata risulterebbe aumentata, analogamente a quanto accadrebbe con l’assunzione di forti inibitori di CYP2D6 (aumento dell’esposizione massima pari a 2 volte e aumento dell’esposizione totale pari a circa 4 volte) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Dopo 4 settimane di somministrazione (autopsia ad interim) nel corso di uno studio di tossicologia con deutetrabenazina della durata di 3 mesi condotto nei ratti, l’arresto del ciclo di estro osservato nel proestro (fase preovulatoria) e l’iperplasia mammaria riscontrata nelle femmine a livelli di esposizione simili a quelli attesi nei pazienti erano probabilmente conseguenze fisiologiche della riduzione dei livelli di dopamina nel SNC associata a disinibizione della secrezione di prolattina. In questo studio, i segni relativi al SNC quali tremori intermittenti, chiusura parziale degli occhi, cambiamenti dell’attività e movimenti a scatto delle orecchie, osservati a dosi clinicamente rilevanti, con livelli di esposizione subclinici ad alcuni metaboliti principali, erano probabilmente associati a deplezione delle riserve di neurotrasmettitori monoaminici. In questo studio della durata di 3 mesi, come effetto avverso per esposizioni a deutetrabenazina leggermente inferiori ai livelli di esposizione clinica, è stato osservato un minore aumento di peso corporeo nei maschi di ratto.
Non sono stati condotti studi di tossicologia con deutetrabenazina in specie diverse dai roditori. Tuttavia, i riscontri di uno studio di tossicologia nel cane con un altro inibitore di VMAT2 (tetrabenazina) somministrato per via orale per 9 mesi hanno indicato effetti farmacologici sul SNC simili a quelli osservati nei ratti, tra cui ipoattività, letargia, strabismo e occhi chiusi a dosi associate a un’esposizione ai principali metaboliti nell’uomo inferiore ai livelli di esposizione clinica.
Deutetrabenazina e i suoi principali metaboliti attivi, α-HTBZ deuterata e β-HTBZ deuterata, non sono risultati genotossici in una serie standard di test in vitro, e il trattamento con deutetrabenazina non ha indotto la formazione di micronuclei nel midollo osseo di topo.
Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno di deutetrabenazina.
Deutetrabenazina non ha dimostrato effetti sullo sviluppo embriofetale quando somministrata in femmine di ratto gravide fino a dosi di 30 mg/kg/die, corrispondenti a livelli di esposizione (AUC) 119 volte superiori a quelli ottenuti nei pazienti alla dose massima raccomandata. I livelli di esposizione (AUC) ad α-HTBZ deuterata sono risultati paragonabili, e i metaboliti di β-HTBZ deuterata sono risultati leggermente inferiori rispetto ai livelli di metaboliti nell’essere umano alla dose massima raccomandata.
Non sono stati condotti studi con deutetrabenazina sullo sviluppo embriofetale in specie diverse dai roditori, o studi sulla fertilità e sullo sviluppo pre- e post-natale nei roditori.
Tetrabenazina non ha dimostrato effetti sullo sviluppo embriofetale quando somministrata in femmine di coniglio gravide fino a dosi di 60 mg/kg/die per via orale durante la fase di organogenesi. Quando tetrabenazina è stata somministrata per via orale in femmine di ratto gravide (5, 15 e 30 mg/kg/die) dall’inizio della fase di organogenesi fino al termine del periodo dell’allattamento, è stato osservato un aumento dei feti nati morti e della mortalità post-natale della prole alle dosi di 15 e 30 mg/kg/die, e un ritardo della maturazione dei cuccioli con tutte le dosi. Non è stata identificata una dose priva di effetto di tossicità dello sviluppo pre- e post-natale nei ratti.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Butilidrossianisolo (E 320) Butilidrossitoluene (E 321) Macrogol ad alto peso molecolare 200K Macrogol ad alto peso molecolare 5000K Ipromellosa 2910 Sodio cloruro Rosso allura AC (E 129) Magnesio stearato Acetato di cellulosa Macrogol 3350 Idrossipropilcellulosa
Rivestimento con film
Poli(vinilalcol) Titanio diossido (E 171) Macrogol 3350 Talco Austedo 12 mg Indaco carminio (E 132) Austedo 24 mg Indaco carminio (E 132) Rosso allura AC (E 129) Austedo 30 mg Giallo tramonto FCF (E 110) Austedo 36 mg Indaco carminio (E 132) Giallo tramonto FCF (E 110) Rosso allura AC (E 129) Austedo 42 mg Giallo tramonto FCF (E 110) Rosso allura AC (E 129) Austedo 48 mg Rosso allura AC (E 129)
Inchiostro di stampa
Gommalacca Ossido di ferro nero (E 172) Propilene glicole
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg compresse a rilascio prolungato (confezione di inizio trattamento) 2 anni
Austedo 24 mg compresse a rilascio prolungato (confezione di mantenimento) 3 anni
Austedo 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg compresse a rilascio prolungato (confezioni di mantenimento) 2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg compresse a rilascio prolungato (confezione di inizio trattamento) Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.
Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg compresse a rilascio prolungato (confezioni di mantenimento) Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PCTFE/PVC-alluminio
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg compresse a rilascio prolungato (confezione di inizio trattamento) Confezione da 42 compresse a rilascio prolungato contenente due confezioni a libretto, una con 21 (7 × 12 mg, 7 × 24 mg, 7 × 30 mg) e un’altra con 21 (7 × 36 mg, 7 × 42 mg, 7 × 48 mg) compresse a rilascio prolungato.
Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg compresse a rilascio prolungato (confezioni di mantenimento) Confezioni da 28 e 84 compresse a rilascio prolungato.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg compresse a rilascio prolungato (confezione di inizio trattamento) EU/1/25/1956/001
Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg compresse a rilascio prolungato (confezioni di mantenimento) EU/1/25/1956/002 – 24 mg (28 compresse a rilascio prolungato) EU/1/25/1956/003 – 24 mg (84 compresse a rilascio prolungato) EU/1/25/1956/004 – 30 mg (28 compresse a rilascio prolungato) EU/1/25/1956/005 – 30 mg (84 compresse a rilascio prolungato) EU/1/25/1956/006 – 36 mg (28 compresse a rilascio prolungato) EU/1/25/1956/007 – 36 mg (84 compresse a rilascio prolungato) EU/1/25/1956/008 – 42 mg (28 compresse a rilascio prolungato) EU/1/25/1956/009 – 42 mg (84 compresse a rilascio prolungato) EU/1/25/1956/010 – 48 mg (28 compresse a rilascio prolungato) EU/1/25/1956/011 – 48 mg (84 compresse a rilascio prolungato)
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
