Busulfan Tillomed
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Busulfan Tillomed: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Busulfan Tillomed 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di concentrato contiene 6 mg di busulfan (60 mg in 10 ml). Dopo la diluizione: ogni ml di soluzione contiene 0,5 mg di busulfan. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione limpida, incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Busulfan Tillomed seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato nel trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l’associazione è considerata la migliore scelta disponibile.
Busulfan Tillomed successivo a fludarabina (FB) è indicato nel trattamento di
condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC).
Busulfan Tillomed seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o melfalan (BuMel) è indicato
come trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti in età pediatrica
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La somministrazione di Busulfan Tillomed deve essere supervisionata da un medico esperto in trattamento di condizionamento, precedente al trapianto delle cellule ematopoietiche progenitrici.
Busulfan Tillomed viene somministrato prima del trapianto delle cellule emopoietiche progenitrici (HPCT).
Posologia
Busulfan Tillomed in combinazione con ciclofosfamide o melfalan Adulti:
La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti:
0,8 mg/kg di peso corporeo di Busulfano in infusione della durata di due ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi per un totale di 16 dosi,
seguito da ciclofosfamide alla dose di 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose di Busulfan Tillomed (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni):
La dose raccomandata di Busulfan Tillomed è la seguente:
| Peso corporeo attuale (kg) | Dose di Busulfan Tillomed (mg/kg) |
|---|---|
| <9 | 1,0 |
| da 9 a < 16 | 1,2 |
| da 16 a 23 | 1,1 |
| da >23 a 34 | 0,95 |
| > 34 | 0,8 |
seguita da:
4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) alla dose di 50 mg/kg di peso corporeo oppure
una somministrazione di 140 mg/m2 di melfalan (BuMel)
da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose di Busulfan Tillomed (vedere paragrafo 4.5).
Busulfan Tillomed va somministrato in infusione della durata di due ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT).
Pazienti anziani
I pazienti di età superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente al trattamento con busulfano senza alcuna modifica posologica. Comunque, per l’uso sicuro di busulfano in pazienti di età superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate. Per i pazienti anziani si deve usare la stessa dose (vedere paragrafo 5.2) utilizzata per gli adulti (< 50 anni).
Busulfan Tillomed in combinazione con fludarabina (FB)
Negli adulti
La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti:
fludarabina somministrata come singola infusione giornaliera della durata di un’ora alla dose di 30 mg/m2 per 5 giorni consecutivi o 40 mg/m2 per 4 giorni consecutivi.
Busulfan Tillomed verrà somministrato a 3,2 mg/kg come singola infusione giornaliera di tre ore immediatamente dopo fludarabina (FB) per 2 o 3 giorni consecutivi.
Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni)
La sicurezza e l’efficacia di FB nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.
Pazienti anziani:
La somministrazione del regime con fludarabina non è stata specificamente studiata nei pazienti anziani. Tuttavia, più di 500 pazienti di età ≥55 anni sono stati segnalati in pubblicazioni riguardanti regimi di condizionamento con fludarabina, ottenendo risultati di efficacia simili ai pazienti più giovani. Non è stato ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti obesi
Negli adulti:
Per i pazienti obesi, deve essere preso in considerazione il dosaggio basato sul peso corporeo ideale (AIBW) corretto.
Il peso corporeo ideale (IBW) è calcolato come segue:
Uomini IBW (kg) = 50 + 0.91x (altezza in cm-152) Donne IBW (kg) = 45 + 0.91x (altezza in cm-152)
Il peso corporeo ideale (AIBW) corretto viene calcolato come segue: AIBW = IBW + 0,25x (peso corporeo effettivo – IBW)
Popolazione pediatrica:
Questo medicinale non è raccomandato per bambini e adolescenti obesi con indice di massa corporeo (kg) / (m2)> 30 kg / m2 fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
Pazienti con compromissione renale
Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Tuttavia, poiché il busulfano è parzialmente escreto nelle urine, in questi pazienti non è raccomandata alcuna modifica della dose.
Tuttavia, si consiglia prudenza (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Pazienti con compromissione epatica
Busulfan non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.
Si consiglia prudenza, in particolare nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.4).
Metodo di somministrazione
Precauzioni da adottare prima di manipolare o somministrare il medicinale:
Busulfan Tillomed prima della somministrazione deve essere diluito. Si dovrebbe ottenere una concentrazione finale di circa 0,5 mg/ml di busulfano. Busulfan Tillomed deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale.
Per istruzioni sulla diluzione del medicinale prima della somministrazione, vedi paragrafo 6.6.
Busulfan Tillomed non deve essere somministrato per iniezione rapida per via endovenosa, bolo o periferica.
Tutti i pazienti devono essere pre-medicati con medicinali anticonvulsivanti, per prevenire convulsioni riportate con l’uso di busulfano ad alte dosi.
Si raccomanda di somministrare anticonvulsivanti da 12 ore prima di Busulfan Tillomed fino a 24 ore dopo l’ultima dose di Busulfan Tillomed.
Negli studi su adulti e bambini, i pazienti hanno ricevuto fenitoina o benzodiazepine come trattamento per la profilassi delle crisi. (vedi paragrafi 4.4 e 4.5).
Gli antiemetici dovrebbero essere somministrati prima della prima dose di Busulfan Tillomed e continuati su un programma prestabilito secondo la pratica locale durante la sua somministrazione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’effetto del trattamento con Busulfan Tillomed alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici.
Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di antinfettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico. Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica.
Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0.5×109/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10 e 13 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico (periodo neutropenico medio pari rispettivamente a 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (< 25×109/l o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata in media nella quinta-sesta giornata nel 98% dei pazienti.
Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) è stata segnalata nel 69% dei pazienti.
Nella popolazione pediatrica, una conta assoluta dei neutrofili < 0,5xl09/l in media 3 giorni dopo il trapianto si è manifestata nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, si è osservata trombocitopenia nel 100% dei pazienti (< 25×109/l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si è manifestata anemia (emoglobina < 8,0 q/dl).
Nei bambini con peso < 9 kg può essere giustificato un monitoraggio terapeutico del farmaco caso per caso, in particolare nei bambini molto piccoli e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).
Le cellule dell’anemia di Fanconi presentano ipersensibilità crociata con altri agenti. C’è una limitata esperienza clinica sull’utilizzo di Busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HPCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto, Busulfan Tillomed deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.
Compromissione epatica
Busulfano non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché Busulfano è metabolizzato principalmente attraverso il fegato, si raccomanda particolare cautela nel trattamento con Busulfan Tillomed in pazienti con pregressa compromissione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con grave compromissione. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, al fine di rilevare precocemente una epatotossicità.
Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione importante che può verificarsi durante il trattamento con Busulfan Tillomed. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8).
Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a Busulfan Tillomed, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di Busulfano (vedere paragrafo 4.5).
Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache specifiche correlate a Busulfan Tillomed. Comunque, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Busulfan Tillomed (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi con Busulfan Tillomed è stata segnalata una sindrome da stress respiratorio acuto con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata identificata l’eziologia. Inoltre, Busulfano potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto, è necessario porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti con precedente anamnesi di radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con Busulfan Tillomed si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Con il trattamento a dosi elevate di Busulfano sono state riportate crisi epilettiche. Particolare cautela è richiesta nella somministrazione delle dosi raccomandate di Busulfan Tillomed nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere un’adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con Busulfan Tillomed sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante di fenitoina o di benzodiazepine. L’effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di Busulfano è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5).
Il paziente deve essere informato riguardo all’aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull’uomo, Busulfano è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (lnternational Agency far Research on Cancer, IARC) come carcinogeno per l’uomo. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c’è una relazione causale fra esposizione a Busulfano e tumore. I pazienti leucemici trattati con Busulfano hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si ritiene che Busulfano provochi leucemia.
Fertilità
Busulfano può compromettere la fertilità. Pertanto, gli uomini trattati con Busulfan Tillomed devono essere avvertiti di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Busulfan Tillomed. Nelle pazienti in pre-menopausa si manifestano comunemente soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa. Il trattamento con Busulfano in una ragazza pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica. In pazienti di sesso maschile sono state riportate impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità. Il DMA riduce la fertilità nei roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Casi di microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT), compresi casi fatali, sono stati riportati in regimi di condizionamento a dosi elevate in cui busulfano è stato somministrato in combinazione con un altro trattamento di condizionamento.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le eventuali interazioni farmaco-farmaco per via endovenosa tra Busulfano e itraconazolo o metronidazolo. Da studi pubblicati negli adulti si evince che la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfano può della ridurre la clearance di busulfano. Sono stati pubblicati studi che indicano anche un aumento dei livelli plasmatici di busulfano dopo somministrazione con metronidazolo. I pazienti devono essere monitorati per possibili segni di tossicità di busulfano quando vengono cosomministrati l’itraconazolo o il metrodinazolo.
Non è stata osservata alcuna interazione quando busulfano è stato combinato con fluconazolo (agente antimicotico).
Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (un analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfano. Si raccomanda pertanto particolare attenzione quando si associano questi due composti.
Negli adulti, durante la terapia BuCy2, è stato segnalato che l’intervallo di tempo tra l’ultima somministrazione orale di Busulfano e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicità correlata ad altri regimi terapeutici è stata osservata nei pazienti con l’intervallo tra le ultime dose di busulfano per via orale e la prima dose di ciclofosfamide era superiore a 24 ore.
Non vi è alcuna via metabolica comune tra Busulfano e fludarabina (FB).
Negli adulti, per il regime FB, gli studi non hanno riportato interazioni reciproche farmaco – farmaco tra Busulfano per via endovenosa e fludarabina.
Nella popolazione pediatrica, per il regime è stato osservato che la somministrazione di farmaci prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di Busulfano, può influenzare lo sviluppo di tossicità.
Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e quando è usato in associazione con busulfano può pertanto ridurne la clearance (vedere paragrafi 4.4).
La fenitoina o le benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati agli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La somministrazione sistemica concomitante di fenitoina nei pazienti che ricevono alte dosi orali di busulfan, aumenta la clearance di busulfano, a causa dell’induzione della glutation-S- transferasi, ma non è mai stata osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfano.
Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati relativi a busulfano. È stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l’influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfano somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno in forma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L’analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfano per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base di clonazepam, pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfano simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante.
Nessuna interazione è stata osservata quando busulfano è stato associato al fluconazolo (un agente antimicotico) o con antiemetici 5HT3 come ondansetron o granisetron.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto Busulfan Tillomed è controindicato in gravidanza.
Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embriofetale e malformazioni) (vedere paragrafo 5.3).
Non ci sono o sono in numero limitato i dati relativi all’uso di busulfano o DMA in donne in gravidanza.
Con busulfano a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabile al principio attivo, e l’esposizione nel terzo trimestre di gravidanza può essere associata ad una compromissione della crescita intrauterina.
Donne potenzialmente fertili
Le donne potenzialmente fertili devono adottare efficaci misure contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.
Allattamento
Non è noto se busulfano e DMA siano escreti nel latte materno umano. A causa della potenziale cancerogenicità osservata per busulfano negli studi sull’uomo e negli animali, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfano.
Fertilità
Busulfano e DMA possono compromettere la fertilità nell’uomo o nella donna. Pertanto, si consiglia all’uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi riguardo all’opzione di crio-conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilità di una infertilità irreversibile (vedere paragrafo 4.4).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Busulfano in associazione con ciclofosfamide o melfalan
Negli adulti
Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) con busulfano.
Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e della procedura di trapianto. Essi includono infezione e Malattia da trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbosità e mortalità, specialmente nell’HPCT allogenico.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Mielosoppressione e immunosoppressione rappresentano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento. Pertanto, tutti i pazienti hanno presentato una grave citopenia: leucopenia nel 96% dei pazienti, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%. Il tempo medio alla neutropenia è stato di 4 giorni per i pazienti sottoposti sia a trapianto autologo che allogenico. La durata media della neutropenia è stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo ed allogenico.
Disturbi del sistema immunitario
I dati sull’incidenza della GVHD acuta sono stati raccolti nello studio OMC-BUS- 4 (trapianto allogenico) (n= 61). Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta con gravità di grado I – II è stata del 13% (8/61), mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 5% (3/61). La GVHD acuta è stata giudicata seria in 3 pazienti. La GVHD cronica è stata segnalata se presentava caratteristiche di serietà o rappresentava causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti.
Infezioni ed infestazioni
Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, 1’83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato. La polmonite è stata fatale nell’l % (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti.
Altre infezioni sono state ritenute gravi nel 3% dei pazienti. La febbre è stata riscontrata nell’87% dei pazienti ed è stata classificata come lieve/moderata nell’84% ed elevata nel 3% dei pazienti. Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, di intensità lieve/moderata nel 46% e grave nell’l %.
Patologie epatobiliari
Il 15% degli effetti indesiderati gravi hanno riguardato la tossicità epatica. La sindrome veno- occlusiva epatica (HVOD) è una potenziale complicanza riconosciuta della terapia di condizionamento post-trapianto. Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato HVOD. Questo evento si è manifestato nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo. Sono stati osservati anche valori elevati della bilirubinemia (n=3) e dell’AST (n=l). Due dei quattro casi con livelli sierici di grave epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di HVOD.
Patologie respiratorie. toraciche e mediastiniche
Negli studi con busulfano un paziente ha presentato sindrome da stress respiratorio acuto con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale che è risultata fatale.
Popolazione pediatrica
Le informazioni sugli eventi avversi derivano dallo studio clinico in pediatria (n=55). Le gravi tossicità che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e della procedura di trapianto.
Disturbi del sistema immunitario:
I dati sull’incidenza di GVHD acuta sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28). Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una GVHD acuta. L’incidenza di GVHD acuta di grado I-II è stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 3,6% (1/28). La GVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte: un paziente è morto a 13 mesi dal trapianto.
Infezioni ed infestazioni:
Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti (49/55). Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti.
Patologie epatobiliari:
Aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riportato nel 24% dei pazienti. La sindrome veno-occlusiva (VOD) è stata osservata rispettivamente nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) dei casi di trapianto autologo ed allogenico. La VOD osservata non è stata né fatale né grave e si è risolta in tutti i casi.
Busulfan in combinazione con fludarabina (FB)
Negli adulti
Il profilo di sicurezza di busulfano in associazione con fludarabina (FB) è stato esaminato mediante un’analisi degli eventi avversi riportati nei dati pubblicati derivanti da studi clinici in regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC). In questi studi, un totale di 1.574 pazienti aveva ricevuto FB come regime RIC prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.
La mielosoppressione e l’immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento e di conseguenza non sono stati considerati come effetti indesiderati.
Infezioni e infestazioni
Il verificarsi di episodi infettivi o la riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente la condizione immunitaria del paziente che riceve un regime di condizionamento.
Le reazioni avverse di tipo infettivo più frequenti sono state la riattivazione del Citomegalovirus (CMV) [range: 30, 7% – 80,0%], la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) [range: 2,3% – 61 %], infezioni batteriche [range: 32,0% – 38,9%] e infezioni virali [range: 1,3% – 17,2%].
Patologie gastrointestinali
La più alta frequenza di nausea e vomito è stata del 59,1 % e la più alta frequenza di stomatite è stata dell’11%.
Patologie renali e urinarie
È stato suggerito che regimi di condizionamento contenenti fludarabina fossero associati ad una maggiore incidenza di infezioni opportunistiche dopo il trapianto, a causa dell’effetto immunosoppressivo della fludarabina. Le cistiti emorragiche tardive che si verificano due settimane dopo il trapianto sono probabilmente correlate all’infezione/riattivazione virale. Le cistiti emorragiche, comprese le cistiti emorragiche indotte da infezione virale, sono state riportate in un intervallo di frequenza compreso tra il 16% e il 18,1 %.
Patologie epatobiliari
La VOD è stata riportata con una frequenza compresa tra 3,9% e 15,4%.
La mortalità correlata al trattamento/mortalità senza recidiva (TRM/NRM) riportata fino al giorno +100 post-trapianto è stata esaminata anche attraverso una revisione dei dati pubblicati da studi clinici. Tale parametro ha considerato i casi di decesso che potevano essere riconducibili ad effetti indesiderati secondari successivi a HPCT e non correlati alla recidiva/progressione delle neoplasie ematologiche sottostanti.
Le cause più frequentemente riportate di TRM/NRM erano infezione/sepsi, GVHD, patologie polmonari e insufficienza d’organo.
Tabelle riassuntive delle reazioni avverse
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Gli effetti indesiderati provenienti dal monitoraggio post-commercializzazione sono stati inseriti nelle tabelle con frequenza "non nota".
Busulfan Tillomed in associazione con ciclofosfamide o melfalan
Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono elencate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi avversi sono riportati in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
|
Infezioni ed infestazioni |
Rinite Faringite |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione allergica | |||
| Patologie endocrine | lpogonadismo** | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia Iperglicemia Ipocalcemia Ipopotassiemia Ipomagnesiemia Ipofosfatemia | lponatriemia | ||
| Disturbi psichiatrici | Ansia Depressione Insonnia | Confusione |
Delirio Nervosismo Allucinazioni Agitazione |
|
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea Capogiri |
Crisi convulsive Encefalopatia Emorragia cerebrale |
||
| Patologie dell’occhio |
Cataratta Assottigliamento della cornea Disturbi del cristallino*** |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie cardiache | Tachicardia |
Aritmia Fibrillazione atriale Cardiomegalia Versamento pericardico Pericardite |
Extrasistoli ventricolari Bradicardia |
|
| Patologie vascolari |
Ipertensione Ipotensione Trombosi Vasodilatazione |
Trombosi dell’arteria femorale Sindrome da fragilità capillare |
||
| Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche | Dispnea Epistassi Tosse Singhiozzo |
lperventilazione Insufficienza respiratoria Emorragia alveolare Asma Atelettasie Versamento della pleura |
Ipossia | Malattia polmonare interstiziale** |
| Patologie gastrointestinali |
Stomatite Diarrea Dolore addominale Nausea Vomito Dispepsia Ascite Stipsi Fastidio all’ano |
Ematemesi Ileo Esofagite | Emorragia gastrointestinale | Ipoplasia dentale** |
| Patologie epatobiliari | Epatomegalia Ittero | Sindromi veno- occlusive epatiche* | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash Prurito Alopecia |
Desquamazione della pelle Eritema Disturbo della pigmentazione |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia Lombalgia Artralgia | |||
| Patologie renali e urinarie | Disuria Oliguria |
Ematuria Insufficienza renale moderata |
||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Menopausa precoce Insufficienza ovarica** |
|||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia Brividi Febbre Dolore al petto Edema Edema generalizzato Dolore Dolore o infiammazione al sito di iniezione Mucosite |
|||
| Esami diagnostici |
Transaminasi aumentate Bilirubina aumentata GGT aumentata Fosfatasi alcalina aumentata Peso aumentato Rumori respiratori anomali Creatinina aumentata |
BUN aumentato frazione di eiezione ridotta |
* le sindromi veno-occlusive epatiche sono più frequenti nella popolazione pediatrica.
** riportata nell’esperienza post-commercializzazione con busulfano per via endovenosa
*** riportata nell’esperienza post-commercializzazione con busulfano per via orale
Busulfano in combinazione con fludarabina (FB)
L’incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella tabella seguente è stata definita in base alla più alta incidenza osservata negli studi clinici pubblicati in regime RIC per i quali era stata chiaramente identificata la popolazione trattata con FB, indipendentemente dallo schema di somministrazione di Busulfano e gli endpoint. Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.
|
Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non nota* |
|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni |
Infezione virale Riattivazione del CMV Riattivazione dell’EBV Infezione batterica |
Infezione fungina invasiva Infezione polmonare |
Ascesso cerebrale Cellulite Sepsi |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia febbrile | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipoalbuminemia Disordine elettrolitico Iperglicemia |
Anoressia | |
| Disturbi psichiatrici |
Agitazione Stato confusionale Allucinazione |
||
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea Disturbi del sistema nervoso [Non classificabili diversamente] |
Emorragia cerebrale Encefalopatia | |
| Patologie cardiache | Fibrillazione atriale | ||
| Patologie vascolari | Ipertensione | ||
| Patologie respiratorie, toraciche, mediastiniche | Emorragia polmonare | Insufficienza respiratoria | |
| Patologie gastrointestinali |
Nausea Vomito Diarrea Stomatite |
Emorragia gastrointestinale Ipoplasia dentale* |
|
| Patologie epatobiliari | Sindrome veno-occlusiva epatica |
Ittero Disturbi epatici |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash |
| Patologie renali e urinarie | Cistite emorragica** | Disturbi renali | Oliguria |
|---|---|---|---|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Mucosite |
Astenia Edema Dolore |
|
| Esami diagnostici | Transaminasi aumentate Bilirubina aumentata Fosfatasi alcalina aumentata |
Creatinina aumentata |
Lattato- deidrogenasi ematica aumentata Acido urico ematico aumentato Urea ematica aumentata GGT aumentata Peso aumentato |
* riportati nell’esperienza post-commercializzazione
** inclusa cistite emorragica indotta da infezione virale Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazioni avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione al seguente indirizzo:
04.9 Sovradosaggio
L’effetto tossico principale è una profonda mieloablazione e pancitopenia, ma possono essere colpiti anche il sistema nervoso centrale, il fegato, i polmoni e l’apparato gastrointestinale.
Non sono noti antidoti per busulfano, se non il trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. In mancanza di trapianto di cellule emopoietiche progenitrici, la dose raccomandata di Busulfan Tillomed rappresenterebbe un sovradosaggio di busulfano. Deve essere monitorato attentamente lo stato ematologico e si devono adottare efficaci misure di supporto, come indicato dalle procedure mediche.
In due casi è stato riportato che Busulfano è dializzabile, pertanto la dialisi deve essere presa in considerazione in caso di sovradosaggio. Poiché busulfano viene metabolizzato tramite coniugazione con il glutatione, potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di glutatione.
Va tenuto in considerazione il fatto che il sovradosaggio di busulfano può aumentare anche l’esposizione a DMA. Nell’uomo gli effetti tossici principali riguardano l’epatotossicità e gli effetti sul sistema nervoso centrale (SNC). Le alterazioni a livello del SNC precedono gli effetti più gravi. Non si conosce nessuno specifico antidoto per il sovradosaggio da DMA. In caso di sovradosaggio le procedure devono includere una generica terapia di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Alchil sulfonati, codice ATC: L01AB01. Meccanismo d’azione
Busulfano è un potente agente citotossico e un agente alchilante bifunzionale. In mezzi acquosi, il rilascio dei gruppi metanosolfonati produce carbocationi in grado di alchilare il DNA, ritenuto un importante meccanismo biologico per il suo effetto citotossico.
Efficacia e sicurezza clinica
Busulfano in combinazione con ciclofosfamide
Negli adulti:
La documentazione sulla sicurezza e sull’efficacia di Busulfan Tillomed in associazione con ciclofosfamide nel regime BuCy2 prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva da due studi clinici (OMS-BUS-4 e OMC¬BUS-3).
Due studi prospettici a braccio singolo, in aperto, non controllati, di fase II sono stati condotti in pazienti con malattia ematologica, nella maggior parte dei quali era in stadio avanzato.
Le malattie includevano leucemia acuta dopo una prima remissione, durante la prima o una ulteriore recidiva, durante una prima remissione (ad alto rischio) o in caso di insuccesso nell’induzione; leucemia mieloide cronica in fase cronica o avanzata; malattia di Hodgkin primitiva refrattaria o resistente recidivante o linfoma non-Hodgkin e sindrome mielodisplastica.
I pazienti sono stati trattati con dosi di 0,8 mg/kg di busulfano in infusione ogni 6 ore per un totale di 16 dosi, seguite da ciclofosfamide 60 mg/kg una volta al giorno per 2 giorni (regime BuCy2).
I principali parametri di efficacia in questi studi sono stati la mieloablazione, l’attecchimento del trapianto, la recidiva e la sopravvivenza.
In entrambi gli studi tutti i pazienti hanno ricevuto un regime terapeutico di 16/16 dosi di busulfano.
Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse correlate a busulfano.
Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5 x 109/1 è stato di 13 giorni (range 9-29 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (OMC-BUS-4) e di 10 giorni (range 8-19 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto autologo (OMC-BUS-3). Tutti i pazienti valutabili hanno riportato attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di rigetto del trapianto né primario né secondario. La mortalità complessiva e la mortalità non correlata a ricaduta a più di 100 giorni dopo il trapianto sono risultate rispettivamente del 13% (8/61) e del 10% (6/61) nei pazienti con allotrapianto. Durante lo stesso periodo non si è verificato alcun decesso nei pazienti sottoposti a trapianto autologo.
Popolazione pediatrica
La documentazione relativa alla sicurezza e all’efficacia di busulfano in associazione con ciclofosfamide nel regime BuCy4 o con melfalan nel regime BuMel prima del convenzionale HPCT allogenico e/o autologo deriva dallo studio clinico F60002 IN 101 GO.
I pazienti sono stati trattati secondo la posologia riportata nel paragrafo 4.2.
Tutti i pazienti hanno presentato una profonda mielosoppressione. Il tempo alla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore di 0,5×109/l è stato di 21 giorni (range 12-47 giorni) nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico e di 11 giorni (range 10-15 giorni) nei pazienti con trapianto autologo. Tutti i pazienti pediatrici hanno riportato attecchimento del trapianto. Non ci sono stati casi di rigetto del trapianto né primario né secondario. Il 93% dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico ha mostrato un completo chimerismo. Non è stato registrato alcun decesso ascrivibile al regime nei primi 100 giorni post-trapianto e fino ad un anno dopo il trapianto.
Busulfano in combinazione con fludarabina (FB)
Negli adulti:
La documentazione sulla sicurezza e l’efficacia di busulfano, in combinazione con fludarabina (FB) prima di HPCT allogenico, deriva dalla revisione della letteratura di 7 studi pubblicati su 731 pazienti con neoplasie mieloidi e linfoidi, riportando l’uso di busulfano per via endovenosa infusa una volta al giorno invece di quattro dosi al giorno.
I pazienti hanno ricevuto un regime di condizionamento sulla base della somministrazione di fludarabina, seguita immediatamente da una singola dose giornaliera di 3,2 mg / kg di busulfano, in 2 o 3 giorni consecutivi. La dose totale di busulfano per paziente era compresa tra 6,4 mg / kg e 9,6 mg / kg.
La combinazione con FB ha permesso una mieloablazione sufficiente modulata dall’intensità del regime di condizionamento attraverso la variazione del numero di giorni di infusione di busulfano. Nella maggior parte degli studi sono stati riportati tassi di attecchimento rapidi e completi nell’80-100% dei pazienti. La maggior parte delle pubblicazioni riportava un completo chimerismo dei donatori al giorno +30 per il 90-100% dei pazienti. I risultati a lungo termine hanno confermato che l’efficacia è stata mantenuta senza effetti inattesi.
Sono stati resi disponibili i dati di uno studio prospettico multicentrico di Fase 2 recentemente completato comprendente 80 pazienti, di età compresa tra 18 e 65 anni, diagnosticati con diverse neoplasie ematologiche, sottoposti a HCT allogenico con un regime di inattivazione ridotto di 3 giorni di busulfano. In questo studio, tutti i pazienti tranne uno, hanno riportato un attecchimento, con una mediana di 15 giorni (range, 10-23) dopo HCT allogenico. L’incidenza cumulativa del recupero di neutrofili al giorno 28 era del 98,8% (95% IC, 85,7- 99,9%). L’attecchimento delle piastrine si è verificato a una mediana di 9 giorni (intervallo 1- 16) dopo HCT allogenico.
Il tasso di sopravvivenza globale a 2 anni è stato del 61,9% (IC 95%, 51,1-72,7%)]. A 2 anni, l’incidenza cumulativa di mortalità senza recidiva era dell’11,3% (IC 95%, 5,5-19,3%) e quella di recidiva o progressione da HCT allogenico era del 43,8% (95CI, 31,1-55,7%). La stima di Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 2 anni era del 49,9% (95% CI, 32,6-72,7).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di busulfano è stata studiata. Le informazioni presentate sulla biotrasformazione ed eliminazione sono basate sul busulfano orale.
Farmacocinetica negli adulti Assorbimento
La farmacocinetica di busulfano per via endovenosa è stata studiata in 124 pazienti valutabili dopo infusione endovenosa di 2 ore per un totale di 16 dosi nell’arco di quattro giorni. Dopo infusione endovenosa di busulfano si ottiene immediata e completa disponibilità della dose. Una simile esposizione ematica è stata osservata confrontando le concentrazioni plasmatiche in pazienti adulti trattati con busulfano per via orale ed endovenosa rispettivamente a 1 mg / kg e 0,8 mg / kg. La bassa variabilità inter-pazienti (CV = 21%) e intra-pazienti (CV = 12%) sull’esposizione a busulfano è stata dimostrata attraverso un’analisi farmacocinetica di popolazione, eseguita su 102 pazienti.
Distribuzione
Il volume terminale di distribuzione Vz era compreso tra 0,62 e 0,85 l / kg.
Le concentrazioni di Busulfano nel liquido cerebrospinale sono paragonabili a quelle nel plasma, sebbene queste concentrazioni siano probabilmente insufficienti per un’attività anti- neoplastica.
Il legame reversibile alle proteine plasmatiche era di circa il 7% mentre il legame irreversibile, principalmente all’albumina, era di circa il 32%.
Biotrasformazione
Busulfano viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glutatione (spontanea e mediata dalla glutatione-S-transferasi). Il glutatione coniugato viene quindi ulteriormente metabolizzato nel fegato mediante ossidazione. Si ritiene che nessuno dei metaboliti contribuisca in modo significativo all’efficacia o alla tossicità.
Eliminazione
La clearance totale nel plasma è compresa tra 2,25 e 2,74 ml/min/kg. L’emivita terminale variava da 2,8 a 3,9 ore.
Circa il 30% della dose somministrata viene escreta nelle urine per 48 ore con 1% di busulfano invariato. L’eliminazione nelle feci è trascurabile. Il legame irreversibile alle proteine può spiegare il recupero incompleto. Non è esclusa la contribuzione di metaboliti a lunga durata.
Linearità
L’aumento proporzionale alla dose dell’esposizione a busulfano è stato dimostrato dopo somministrazione di busulfano per via endovenosa fino a 1 mg / kg.
Rispetto al regime di quattro volte al giorno, il regime di una somministrazione al giorno è caratterizzato da un picco più elevato di concentrazione, dall’assenza di accumulo del medicinale e da un periodo di wash out (senza circolazione di busulfano) tra somministrazioni consecutive. La revisione della letteratura consente un confronto tra le serie di PK eseguite sia nello stesso studio che tra vari studi e ha dimostrato che i parametri PK non sono dipendenti dalla dose indipendentemente dal dosaggio o dal programma di somministrazione. Sembra che la dose raccomandata di busulfano per via endovenosa somministrata sia come infusione individuale (3,2 mg / kg) sia in 4 infusioni divise (0,8 mg / kg) fornisca un’esposizione plasmatica giornaliera equivalente con variabilità inter-e intrapaziente simile. Di conseguenza, il controllo dell’AUC di busulfano per via endovenosa all’interno delle finestre terapeutiche non è stato modificato e sono state illustrate prestazioni mirate simili tra i due programmi.
Relazioni farmacocinetiche / farmacodinamiche
La letteratura sul busulfano suggerisce una finestra terapeutica per l’AUC tra 900 e 1500 μmol/L.min per somministrazione (equivalente a un’esposizione giornaliera tra 3600 e 6000 μmol/1/min). Durante gli studi clinici con busulfano per via endovenosa somministrato a 0,80 mg/kg quattro volte al giorno, il 90% delle AUC dei pazienti era inferiore al limite AUC superiore (1500 μmol/1/min) e almeno l’80% era all’interno della finestra terapeutica mirata (900- 1500 μmol/1/min). Un tasso di targeting simile si ottiene all’interno dell’esposizione giornaliera di 3600 – 6000 μmol/1/min in seguito alla somministrazione di busulfano per via endovenosa 3,2 mg / kg una volta al giorno.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica o renale:
Gli effetti della disfunzione renale sulla somministrazione di busulfano per via endovenosa non sono stati valutati.
Non sono stati valutati gli effetti della disfunzione epatica sulla somministrazione di busulfano per via endovenosa. Tuttavia, il rischio di tossicità epatica può essere aumentato in questa popolazione.
Nessun effetto dell’età sulla clearance di busulfano è stato evidenziato dai dati disponibili sul busulfano per via endovenosa in pazienti di età superiore ai 60 anni.
Popolazione pediatrica:
Una variazione continua di clearance compresa tra 2,49 e 3,92 ml/minuto/kg è stata stabilita nei bambini da <6 mesi a 17 anni. L’emivita terminale variava da 2,26 a 2,52 ore.
Le variabilità inter e intra-paziente nell’esposizione plasmatica erano inferiori al 20% e al 10%, rispettivamente.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione è stata eseguita su una coorte di 205 bambini adeguatamente distribuiti per quanto riguarda le caratteristiche di peso corporeo (da 3,5 a 62,5 kg), biologiche e patologiche (maligne e non maligne), rappresentative dell’elevata eterogeneità dei bambini sottoposti a HPCT. Questo studio ha dimostrato che il peso corporeo era la covariata predominante per spiegare la variabilità farmacocinetica di busulfano nei bambini più della superficie corporea o dell’età.
La posologia raccomandata per i bambini, come descritto nella sezione 4.2, ha permesso ad oltre il 70% fino al 90% dei bambini di età ≥ 9 kg di raggiungere la finestra terapeutica (900- 1500 μmol/1/min). Tuttavia, è stata osservata una variabilità più elevata nei bambini <9 kg che ha portato al raggiungimento del 60% dei bambini della finestra terapeutica (900-1500 μmol/1/min). Per il 40% dei bambini <9 kg al di fuori del target, l’AUC è stata distribuita uniformemente al di sotto o al di sopra dei limiti targetizzati; cioè il 20% ogni <900 e >1500 μmol/1/min dopo 1 mg / kg. A questo proposito, per i bambini <9 kg, un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di busulfano (monitoraggio dei farmaci terapeutici) per l’aggiustamento della dose può migliorare le prestazioni di targeting del busulfano, specialmente nei bambini e nei neonati estremamente giovani.
Relazioni farmacocinetiche / farmacodinamiche:
Il successo dei trapianti ottenuto in tutti i pazienti durante gli studi di fase II suggerisce l’adeguatezza delle AUC stabilite. L’occorrenza di VOD non era correlata alla sovraesposizione. Relazioni tra PK e PD sono state osservate tra stomatite e AUC in pazienti autologhi e tra aumento della bilirubina e AUC in un’analisi combinata di pazienti autologhi e allogenici.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Busulfano è mutageno e clastogenico. Busulfano è risultato mutageno nei test su Salmonella tyfimurium, Drosofila melanogaster e orzo. Busulfano ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro (roditore e cellula umana) e in vivo (roditori e umani). Sono state osservate varie aberrazioni cromosomiche nelle cellule di pazienti che assumevano busulfano orale.
Busulfano appartiene ad una classe di sostanze che sono potenzialmente cancerogene in base al loro meccanismo di azione. Sulla base dei dati umani, il busulfano è stato classificato dalla IARC come cancerogeno per l’uomo. L’OMS ha concluso che esiste una relazione causale tra l’esposizione a busulfano e il cancro. I dati disponibili sugli animali supportano il potenziale cancerogeno di busulfano. La somministrazione endovenosa di busulfano nei topi ha aumentato significativamente l’incidenza dei tumori timici e delle ovaie.
Busulfano è un teratogeno nei ratti, nei topi e nei conigli. Malformazioni e anomalie comprendevano alterazioni significative nel sistema muscolo-scheletrico, aumento di peso corporeo e dimensioni. Nei ratti gravidi, busulfano ha prodotto sterilità nella prole sia maschile che femminile a causa dell’assenza di cellule germinali nei testicoli e nelle ovaie. Busulfano ha dimostrato di causare sterilità nei roditori. Busulfano ha indotto deplezione degli ovociti di femmine di ratto e ha indotto sterilità nei ratti e nei criceti maschi.
Dosi ripetute di DMA hanno prodotto segni di tossicità epatica, prima sotto forma di un aumento degli enzimi sierici clinici seguiti da cambiamenti istopatologici negli epatociti. Dosi più elevate possono produrre necrosi epatica e danni al fegato possono essere osservati a seguito di singole alte esposizioni.
Il DMA è teratogeno nei ratti. Dosi di DMA 400 mg/kg/die somministrate durante l’organogenesi hanno causato significative anomalie dello sviluppo. Le malformazioni comprendevano anomalie gravi del cuore e / o dei vasi principali: un’arteriosi comune del truncus e nessuna arteriosi del dotto, coartazione del tronco polmonare e arterie polmonari, difetti intraventricolari del cuore. Altre frequenti anomalie includono palatoschisi, anasarca e anomalie scheletriche delle vertebre e delle costole. Il DMA riduce la fertilità nei roditori maschili e femminili. Una dose singola sottocutanea di 2,2 g/kg somministrata al quarto giorno di gestazione, ha portato al 100% di interruzione di gravidanza nei criceti testati. Nei ratti, una dose giornaliera di DMA di 450 mg/kg somministrata per nove giorni ha causato spermatogenesi inattiva.
Non ci sono dati preclinici di rilevanza addizionale a quelli già inclusi in altri paragrafi del RCP.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
N,N-Dimetilacetamide Macrogol 400
Acid citrico anidro.
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Non utilizzare siringhe di policarbonato con Busulfan Tillomed.
06.3 Periodo di validità
Flaconcini: 18 mesi
Soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica in uso dopo diluzione è stata dimostrata per:
8 ore (incluso il tempo di infusione) dopo diluzione in soluzione di glucosio o 5% o sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione se conservata a 20 °C ± 5 °C
6 ore dopo la diluzione in soluzione di sodio cloruro 9 mg / ml (0,9%) per iniezione se conservata a 2 ° C-8 ° C seguita da 3 ore di conservazione a 20 °C ± 5 °C (compreso il tempo di infusione)
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utente.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare la soluzione diluita.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluzione del medicinale vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
10 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcini di vetro trasparente (tipo I) con tappo in gomma bromo butilica ricoperto da un sigillo in alluminio a strappo con bottone in polipropilene di colore viola.
Busulfano è disponibile in confezioni singole da 1 flaconcino o multipack comprendenti 8 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione di Busulfan Tillomed
Devono essere prese in considerazione le procedure per la corretta manipolazione e smaltimento dei medicinali antitumorali.
Tutte le procedure di trasferimento richiedono una stretta aderenza alle tecniche asettiche, preferibilmente utilizzando una cappa di sicurezza a flusso laminare verticale.
Come con altri composti citotossici, deve essere esercitata grande cautela nel maneggiare e preparare la soluzione Busulfan Tillomed:
Si consiglia l’uso di guanti e indumenti protettivi.
Se Busulfan Tillomed o la soluzione diluita Busulfan Tillomed vengono a contatto con la pelle o le mucose, lavare accuratamente e immediatamente con acqua.
Calcolo della quantità di Busulfan Tillomed da diluire e del diluente
Busulfan Tillomed deve essere diluito prima dell’uso con una soluzione di sodio cloruro 9 mg / ml (0,9%) per iniezione o glucosio soluzione per iniezione al 5%.
La quantità di diluente deve essere 10 volte il volume di Busulfan Tillomed, assicurando che la concentrazione finale di busulfano rimanga a circa 0,5 mg / ml. Per esempio:
La quantità di Busulfan Tillomed e il diluente da somministrare si calcolano come segue:
Per un paziente con un peso corporeo Y kg:
Quantità di Busulfan Tillomed:
Y (kg) x D (mg/kg) = A ml di Busulfan Tillomed da diluire 6 (mg/ml)
Y: peso corporeo in kg del paziente
D: dose di Busulfan Tillomed (vedere paragrafo 4.2)
Quantità di diluente:
(A ml di Busulfan Tillomed) x (10) = B ml di diluente
Per preparare la soluzione finale per infusione, aggiungere (A) ml di Busulfan Tillomed a (B) ml di diluente (sodio cloruro 9 mg / ml (0,9%) soluzione per iniezione o glucosio soluzione per iniezione al 5%)
Preparazione della soluzione per infusione
Busulfan Tillomed deve essere preparato da un operatore sanitario utilizzando tecniche di trasferimento sterili. Utilizzando una siringa non in policarbonato dotata di un ago:
il volume calcolato di Busulfan Tillomed deve essere prelevato dal flaconcino.
il contenuto della siringa deve essere dispensato in una sacca endovenosa (o siringa) che contenga già la quantità calcolata del diluente selezionato. Busulfan Tillomed deve sempre essere aggiunto al diluente, non il diluente al Busulfan Tillomed. Busulfan Tillomed non deve essere inserito in una sacca endovenosa che non contenga soluzione di sodio cloruro 9 mg / ml (0,9%) per iniezione o soluzione glucidica per iniezione 5%.
La soluzione diluita deve essere miscelata accuratamente invertendo più volte.
Dopo diluzione, 1 ml di soluzione per infusione contiene 0,5 mg di busulfano.
Busulfan Tillomed diluito è una soluzione chiara e incolore.
Istruzioni per l’uso
Prima e dopo ogni infusione, lavare il condotto del catetere a permanenza con circa 5 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg / ml (0,9%) per soluzione di iniezione o glucosio (5%) per l’iniezione.
Il medicinale residuo non deve essere fatto scorrere nel tubo di somministrazione poiché l’infusione rapida di busulfan non è stata testata e non è raccomandata.
L’intera dose prescritta di Busulfan Tillomed deve essere somministrata in due o tre ore a seconda del regime di condizionamento.
Piccoli volumi possono essere somministrati per oltre 2 ore utilizzando siringhe elettriche. In questo caso devono essere utilizzati set di infusione con uno spazio di innesco minimo (cioè 0,3-0,6 ml), prima di iniziare l’infusione Busulfan Tillomed e prima di iniziare l’infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per l’iniezione o glucosio (5%) soluzione per iniezione.
Busulfan Tillomed non deve essere infuso in concomitanza con un’altra soluzione per via endovenosa.
Le siringhe in policarbonato non devono essere utilizzate con Busulfan Tillomed.
Solo per uso singolo. Dovrebbe essere utilizzata solo una soluzione chiara senza particelle.
Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere eliminato conformemente ai requisiti locali per i medicinali citotossici.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Tillomed Italia Srl Viale Giulio Richard 1 23143
Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
045540010 – "6 Mg/Ml concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 10 Ml
045540022 – "6 MG/ Ml concentrato per soluzione per infusione" 8 flaconcini in vetro da 10 Ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
–
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/05/2019