Cellcept 500 mg Compresse
Cellcept 500 mg Compresse
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Cellcept 500 mg Compresse: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
CellCept 500 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
micofenolato mofetile. Per lโelenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film (compresse) Compressa ovale color lavanda, incisa su un lato con la scritta โCellCept 500โ e sull’altro lato โRocheโ.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
CellCept รจ indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti. Posologia Utilizzo nel trapianto renale
Adulti
La somministrazione deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale รจ 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Popolazione pediatrica di etร compresa tra 2 e 18 anni
La dose raccomandata di micofenolato mofetile รจ di 600 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Le compresse devono essere prescritte solamente a pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2, ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poichรฉ alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di etร rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), puรฒ essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o unโinterruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravitร della reazione.
Popolazione pediatrica di etร inferiore a 2 anni
Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con etร inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non รจ raccomandato lโutilizzo del medicinale in questo gruppo di etร .
Utilizzo nel trapianto cardiaco
Adulti
La somministrazione deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco รจ 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco.
Utilizzo nel trapianto epatico
Adulti
CellCept per via endovenosa (e.v.) deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di CellCept orale inizierร subito dopo, quando puรฒ essere tollerato. La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico รจ 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.
Utilizzo in popolazioni speciali
Anziani
Per gli anziani รจ raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.
Compromissione renale
Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non รจ necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa.
Compromissione epatica severa
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con severa malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con severa malattia del parenchima epatico.
Trattamento durante episodi di rigetto
Lโacido micofenolico (MPA) รจ il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni della terapia con CellCept. Non ci sono motivi per lโaggiustamento della dose di CellCept conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.
Popolazione pediatrica
Non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto.
Modo di somministrazione
Per uso orale .
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale ร stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli. Le compresse non devono pertanto essere rotte.
04.3 Controindicazioni
CellCept non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilitร al micofenolato mofetile, allโacido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilitร a CellCept (vedere paragrafo 4.8).
CellCept non deve essere somministrato a donne in etร fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6).
Nelle donne in etร fertile il trattamento con CellCept deve essere istituito soltanto in presenza dellโesito di un test di gravidanza, in modo da escludere lโuso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
CellCept non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6).
CellCept non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Neoplasie
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall’intensitร e dalla durata del trattamento, piรน che dall’uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, lโesposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.
I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dellโepatite B o il virus dellโepatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dellโepatite B o dellโepatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalitร renale o sintomi neurologici. Lโacido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto puรฒ verificarsi un incremento della gravitร di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.
Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto CellCept in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da CellCept a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con CellCept che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che lโacido micofenolico esercita sui linfociti B e T.
Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto CellCept in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da CellCept a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie puรฒ essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea.
Sistema emolinfopoietico e immunitario
I pazienti trattati con CellCept devono essere controllati per la neutropenia, che puรฒ essere collegata al CellCept stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con CellCept devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103/๏ญl), puรฒ essere opportuno interrompere o terminare CellCept.
In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non รจ noto. La PRCA puรฒ risolversi con la riduzione della dose o con lโinterruzione della terapia con CellCept. Le modifiche al trattamento con CellCept nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto unโappropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).
Si deve raccomandare ai pazienti trattati con CellCept di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare.
I pazienti devono essere informati che, durante il trattamento con CellCept, le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l’utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Puรฒ essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.
Apparato gastrointestinale
CellCept รจ stato associato ad unโaumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione. CellCept deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.
CellCept รจ un inibitore dell’enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Deve esserne pertanto evitato l’utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es. tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa poichรฉ il cambiamento di terapia potrebbe infatti determinare modifiche nellโesposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. colestiramina o antibiotici) devono essere usati con cautela poichรฉ potrebbero comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dellโefficacia di CellCept (vedere anche paragrafo 4.5). Nel passaggio da una terapia di associazione ad unโaltra (ad es. da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es. rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) puรฒ essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico di MPA.
Si raccomanda di non somministrare CellCept in associazione allโazatioprina, in quanto la co- somministrazione dei due medicinali non รจ stata esaminata.
Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non รจ stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
I pazienti anziani potrebbero essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di etร inferiore.
Effetti teratogeni
Il micofenolato รจ un potente teratogeno nellโuomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45%-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23%-27%) in seguito allโesposizione a MMF durante la gravidanza. CellCept รจ pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne in etร fertile devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con CellCept. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessitร di una contraccezione efficace e la necessitร di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilitร di una gravidanza.
Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) Dato lโelevato rischio di aborto e malformazioni congenite associati allโimpiego di micofenolato mofetile in gravidanza, come dimostrato da robuste evidenze cliniche, deve essere fatto tutto il possibile per evitare una gravidanza durante il trattamento. Pertanto le donne in etร fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con CellCept, durante la stessa e per sei settimane dopo lโinterruzione del trattamento, a meno che lโastinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. Lโuso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari รจ preferibile per ridurre al minimo il rischio di un possibile fallimento della copertura contraccettiva e di una gravidanza indesiderata.
Per informazioni sulla contraccezione maschile vedere paragrafo 4.6. Materiale educazionale Al fine di aiutare i pazienti a evitare lโesposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dellโautorizzazione allโimmissione in commercio fornirร materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirร le avvertenze sulla teratogenicitร del micofenolato, darร consigli sulla contraccezione prima dellโinizio della terapia e sulla necessitร di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrร fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in etร fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.
Precauzioni aggiuntive
I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioรจ essenzialmente โsenza sodioโ.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Quando si รจ somministrata lโassociazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si รจ osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dellโMPA (MPAG) sono state minime (aumento dellโMPAG dellโ8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poichรฉ sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, รจ possibile che il micofenolato mofetile e lโaciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per lโescrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.
Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI)
Una riduzione dellโesposizione allโMPA รจ stata osservata con la somministrazione di CellCept con antiacidi quali il magnesio e lโidrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano CellCept e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano CellCept ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dellโesposizione di CellCept quando somministrato con il magnesio o lโidrossido di alluminio รจ sensibilmente inferiore di quando CellCept รจ somministrato con gli inibitori della pompa protonica.
Medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Devโessere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico in quanto l’efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.
In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si รจ osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza durante la co-somministrazione in quanto l’efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.
La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non รจ influenzata dal micofenolato mofetile.
Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dellโAUC dellโMPA del 30% circa. CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dellโesposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con CellCept e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di CellCept (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nellโesposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA Gli antibiotici deputati allโeliminazione dei batteri produttori di ฮฒ-glucoronidasi nellโintestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dellโesposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina piรน acido clavulanico
Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dellโMPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi lโinizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina piรน acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire con il prosieguo della terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo lโinterruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose puรฒ non rappresentare accuratamente le modifiche dellโesposizione complessiva allโMPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di CellCept in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante lโuso dellโassociazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
In volontari sani, non si รจ osservata alcuna interazione significativa quando CellCept รจ stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo. Tuttavia, la associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto lโesposizione allโMPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di CellCept.
Trimetoprim/sulfametossazolo
Non si รจ osservato alcun effetto sulla biodisponibilitร dellโMPA.
Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan) La co-somministrazione di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare lโesposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra CellCept in concomitanza con questi medicinali.
In associazione alla co-somministrazione con isavuconazolo รจ stato osservato un aumento del 35% dellโesposizione (AUC0-โ) di MPA.
La co-somministrazione di telmisartan e CellCept ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sullโeliminazione di MPA rafforzando lโespressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dellโespressione e dellโattivitร dellโuridina difosfato isoforma glucuroniltransferasi 1A9 (UGT1A9). Dal confronto tra i tassi di rigetto dellโorgano trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con CellCept in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali.
Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir e.v., e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica di CellCept (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darร origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dellโMPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di CellCept. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente CellCept e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente.
La farmacodinamica e la farmacocinetica dei contraccettivi orali non sono state influenzate in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedere anche il paragrafo 5.2).
In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la co-somministrazione di CellCept e rifampicina ha portato ad una riduzione dellโesposizione allโMPA (AUC0-12h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione allโMPA e di modificare conseguentemente la dose di CellCept al fine di mantenere lโefficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.
Quando si รจ somministrato CellCept in concomitanza con sevelamer si รจ osservata una diminuzione della Cmax e dellโAUC0-12h dellโMPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare CellCept almeno unโora prima o tre ore dopo lโassunzione di sevelamer al fine di minimizzare lโeffetto sullโassorbimento dellโMPA. Non sono disponibili dati relativi a CellCept con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.
Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con CellCept e tacrolimus, lโAUC e la Cmax dellโMPA, il metabolita attivo di CellCept, non sono state influenzate significativamente dalla co- somministrazione con tacrolimus. Al contrario, lโAUC di tacrolimus รจ aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di CellCept (1,5 g due volte al giorno) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da CellCept (vedere anche paragrafo 4.4).
Vaccini vivi
Vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti. Possibili interazioni La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia aumenta di 3 volte l’AUC plasmatica dell’MPAG. Anche altre sostanze, di cui รจ nota l’eliminazione renale, possono competere con l’MPAG aumentando cosi le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in etร fertile
Durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata. Pertanto le donne in etร fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con CellCept, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo lโinterruzione del trattamento, a meno che lโastinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. Lโuso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari รจ preferibile.
Gravidanza
CellCept รจ controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dellโesito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere lโuso involontario del medicinale in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allโinizio del trattamento le donne in etร fertile devono essere informate dellโaumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonchรฉ in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.
Prima di iniziare il trattamento con CellCept, le donne in etร fertile devono essersi sottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilitร di almeno 25 mUI/mL e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere lโesposizione involontaria di un embrione al micofenolato. Si raccomanda lโesecuzione di un secondo test 8-10 giorni dopo il primo. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non รจ possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell’inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilitร degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e un ulteriore test 8-10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessitร cliniche (per es. dopo che รจ stata segnalata unโinterruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
Il micofenolato รจ un potente teratogeno nellโuomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.
Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.
In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile).
In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, nei bambini di pazienti a cui รจ stato somministrato CellCept in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: anomalie dellโorecchio (ad es. orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; anomalie dellโocchio (ad es. coloboma); cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare;
malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea); malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida;
anomalie renali.
Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni:
microftalmia;
cisti congenita del plesso coroideo;
agenesia del setto pellucido;
agenesia del nervo olfattivo.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicitร riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Dati limitati mostrano che l’acido micofenolico viene escreto nel latte umano. Poichรฉ l’acido micofenolico puรฒ dare serie reazioni avverse nei lattanti, CellCept รจ controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3).
Uomini
Le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dellโesposizione paterna al micofenolato mofetile.
LโMPA รจ un potente teratogeno e la possibilitร della sua presenza nello sperma non รจ nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sullโanimale dimostrano che la quantitร massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sullโanimale il micofenolato si รจ dimostrato genotossico a concentrazioni superiori allโesposizione terapeutica nellโuomo esclusivamente in base a margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non puรฒ essere completamente escluso.
Lโadozione delle seguenti precauzioni รจ pertanto consigliata: agli uomini sessualmente attivi e alle loro partner si raccomanda lโuso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo lโinterruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato.
Fertilitร
Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilitร dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. Lโesposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte lโesposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte lโesposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilitร e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, agnatia e idrocefalo). Lโesposizione sistemica a questa dose รจ stata circa 0,5 volte lโesposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto renale e circa 0,3 volte lโesposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilitร o sui parametri riproduttivi.
04.7 Effetti sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari
CellCept altera moderatamente la capacitร di guidare veicoli e di usare macchinari.
Poichรฉ CellCept puรฒ causare sonnolenza, stato confusionale, capogiro, tremore o ipotensione, si consiglia ai pazienti di prestare cautela durante la guida o lโuso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse piรน comuni e/o gravi associate alla somministrazione di CellCept in associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Inoltre, vi รจ evidenza di un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4).
Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nellโesperienza post-marketing sono riportate nella Tabella 1 in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attivitร Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities MedDRA) e delle relative categorie di frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco.
Tabella 1 Reazioni avverse
|
Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi |
Trapianto renale | Trapianto epatico | Trapianto cardiaco |
|---|---|---|---|
| Frequenza | Frequenza | Frequenza | |
| Infezioni e infestazioni | |||
| Infezioni batteriche | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Infezioni fungine | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Infezioni da protozoi | Non comune | Non comune | Non comune |
| Infezioni virali | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |||
|
Tumore benigno della pelle |
Comune | Comune | Comune |
| Linfoma | Non comune | Non comune | Non comune |
|
Disordine linfoproliferativo |
Non comune | Non comune | Non comune |
| Tumore | Comune | Comune | Comune |
|
Tumore maligno della pelle |
Comune | Non comune | Comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Anemia | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Aplasia eritroide pura | Non comune | Non comune | Non comune |
| Insufficienza midollare | Non comune | Non comune | Non comune |
| Ecchimosi | Comune | Comune | Molto comune |
| Leucocitosi | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Leucopenia | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Pancitopenia | Comune | Comune | Non comune |
| Pseudolinfoma | Non comune | Non comune | Comune |
| Trombocitopenia | Comune | Molto comune | Molto comune |
|
Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi |
Trapianto renale | Trapianto epatico | Trapianto cardiaco |
|---|---|---|---|
| Frequenza | Frequenza | Frequenza | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Acidosi | Comune | Comune | Molto comune |
| Ipercolesterolemia | Molto comune | Comune | Molto comune |
| Iperglicemia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Iperkaliemia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Iperlipidemia | Comune | Comune | Molto comune |
| Ipocalcemia | Comune | Molto comune | Comune |
| Ipokaliemia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Ipomagnesemia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Ipofosfatemia | Molto comune | Molto comune | Comune |
| Iperuricemia | Comune | Comune | Molto comune |
| Gotta | Comune | Comune | Molto comune |
| Calo ponderale | Comune | Comune | Comune |
| Disturbi psichiatrici | |||
| Stato confusionale | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Depressione | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Insonnia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Agitazione | Non comune | Comune | Molto comune |
| Ansia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Alterazioni del pensiero | Non comune | Comune | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Capogiro | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Mal di testa | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Ipertonia | Comune | Comune | Molto comune |
| Parestesia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Sonnolenza | Comune | Comune | Molto comune |
| Tremore | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Convulsioni | Comune | Comune | Comune |
| Disgeusia | Non comune | Non comune | Comune |
| Patologie cardiache | |||
| Tachicardia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Patologie vascolari | |||
| Ipertensione | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Ipotensione | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Linfocele | Non comune | Non comune | Non comune |
| Trombosi venosa | Comune | Comune | Comune |
| Vasodilatazione | Comune | Comune | Molto comune |
|
Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi |
Trapianto renale | Trapianto epatico | Trapianto cardiaco |
|---|---|---|---|
| Frequenza | Frequenza | Frequenza | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Bronchiectasie | Non comune | Non comune | Non comune |
| Tosse | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Dispnea | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
|
Pneumopatia interstiziale |
Non comune | Molto raro | Molto raro |
| Versamento pleurico | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Fibrosi polmonare | Molto raro | Non comune | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Distensione addominale | Comune | Molto comune | Comune |
| Dolore addominale | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
|
Colite |
Comune | Comune | Comune |
| Costipazione | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Calo dellโappetito | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Diarrea | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Dispepsia | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Esofagite | Comune | Comune | Comune |
| Eruttazione | Non comune | Non comune | Comune |
| Flatulenza | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Gastrite | Comune | Comune | Comune |
|
Emorragia gastrointestinale |
Comune | Comune | Comune |
| Ulcera gastrointestinale | Comune | Comune | Comune |
| Iperplasia gengivale | Comune | Comune | Comune |
| Ileo | Comune | Comune | Comune |
|
Ulcerazione del cavo orale |
Comune | Comune | Comune |
| Nausea | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Pancreatite | Non comune | Comune | Non comune |
| Stomatite | Comune | Comune | Comune |
| Vomito | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| Ipersensibilitร | Non comune | Comune | Comune |
| Ipogammaglobulinemia | Non comune | Molto raro | Molto raro |
|
Reazione avversa (MedDRA) Classificazione per sistemi e organi |
Trapianto renale | Trapianto epatico | Trapianto cardiaco |
|---|---|---|---|
| Frequenza | Frequenza | Frequenza | |
| Patologie epatobiliari | |||
|
Aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina |
Comune | Comune | Comune |
|
Aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi |
Comune | Non comune | Molto comune |
|
Aumento dei livelli degli enzimi epatici |
Comune | Molto comune | Molto comune |
| Epatite | Comune | Molto comune | Non comune |
| Iperbilirubinemia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Ittero | Non comune | Comune | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Acne | Comune | Comune | Molto comune |
| Alopecia | Comune | Comune | Comune |
| Rash | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Ipertrofia cutanea | Comune | Comune | Molto comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Artralgia | Comune | Comune | Molto comune |
| Debolezza muscolare | Comune | Comune | Molto comune |
| Patologie renali e urinarie | |||
|
Aumento dei livelli ematici di creatinina |
Comune | Molto comune | Molto comune |
|
Aumento dei livelli ematici di urea |
Non comune | Molto comune | Molto comune |
| Ematuria | Molto comune | Comune | Comune |
| Compromissione renale | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Astenia | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Brividi | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Edema | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
| Ernia | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Malessere | Comune | Comune | Comune |
| Dolore | Comune | Molto comune | Molto comune |
| Piressia | Molto comune | Molto comune | Molto comune |
|
Sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine |
Non comune | Non comune | Non comune |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Neoplasie maligne
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente allโincidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.
Infezioni
Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori hanno un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono avere esito fatale), comprese quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione di un virus latente. Il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni piรน gravi sono state sepsi, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione micobatterica atipica. Le infezioni opportunistiche piรน frequenti in pazienti trattati con CellCept (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori allโinterno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e lโHerpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept, sono stati segnalati casi di nefropatia associata a virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Le citopenie, tra cui leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile, e possono comportare o contribuire alla comparsa di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate agranulocitosi e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono CellCept (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con CellCept sono stati riferiti casi di anemia aplastica e insufficienza midollare, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Nei pazienti trattati con CellCept sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA; vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con CellCept sono stati osservati casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, tra cui lโanomalia acquisita di Pelger-Huet. Queste alterazioni non sono comunque associate a compromissione della funzionalitร dei neutrofili. Nellโambito di indagini ematologiche possono essere indicative di un fenomeno di spostamento a sinistra nella maturazione dei neutrofili, erroneamente interpretabile come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con CellCept.
Patologie gastrointestinali
Le patologie gastrointestinali piรน gravi sono state ulcerazione ed emorragia, che rappresentano rischi noti associati a micofenolato mofetile. Durante gli studi clinici registrativi sono state comunemente segnalate ulcere del cavo orale, esofagee, gastriche, duodenali e intestinali, spesso complicate da emorragia, nonchรฉ ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Le patologie gastrointestinali piรน comuni sono state tuttavia diarrea, nausea e vomito. Lโanalisi endoscopica a cui sono stati sottoposti i pazienti con diarrea correlata a CellCept ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilitร
Sono state riportate reazioni di ipersensibilitร , inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali
In pazienti esposte a micofenolato mofetile sono stati segnalati casi di aborto spontaneo, principalmente nel primo trimestre di gravidanza, (vedere paragrafo 4.6).
Patologie congenite
Nellโesperienza post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di pazienti esposte a CellCept in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.6).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri immunosoppressori si sono verificati casi isolati di pneumopatia interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali con esito fatale. In pazienti adulti e pediatrici sono stati anche riportati casi di bronchiectasie.
Disturbi del sistema immunitario
In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri immunosoppressori รจ stata segnalata ipogammaglobulinemia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Durante gli studi registrativi รจ stato segnalato molto comunemente edema, incluso a livello periferico e a carico del viso e dello scroto. Sono stati inoltre riferiti molto comunemente dolore muscoloscheletrico (ad es. mialgia), nonchรฉ mal di collo e schiena.
La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine รจ stata descritta dallโ esperienza post-marketing come un effetto paradosso proinfiammatorio associato al micofenolato mofetile e allโ acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati. I casi clinici della letteratura medica hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di etร compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2 due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui รจ stato somministrato CellCept 1 g due volte al giorno. Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati piรน frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di etร : diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.
Anziani
Gli anziani (๏ณ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dellโimmunosoppressione. Gli anziani che ricevono CellCept come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui piรน giovani.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lโautorizzazione del medicinale รจ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari รจ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nellโAllegato V.
04.9 Sovradosaggio
I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante lโesperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.
Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilitร alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di CellCept o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4).
ร molto improbabile che lโemodialisi rimuova quantitร clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere lโMPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori, codice ATC: L04AA06 Meccanismo dโazione Il micofenolato mofetile รจ lโestere 2-morfolinoetilico dell’MPA. LโMPA รจ un inibitore selettivo, non- competitivo e reversibile della IMPDH ; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico.. Poichรฉ la sintesi de novo delle purine รจ indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, lโMPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.
Oltre allโinibizione dellโIMPDH e alla conseguente deplezione dei linfociti, lโMPA influenza anche i checkpoint cellulari responsabili della programmazione metabolica dei linfociti. ร stato dimostrato, utilizzando cellule T CD4+ umane, che lโMPA determina il passaggio delle attivitร trascrizionali nei linfociti da uno stato proliferativo a processi catabolici rilevanti per il metabolismo e la sopravvivenza che portano a uno stato anergico delle cellule T, per cui le cellule diventano insensibili al loro antigene specifico.
05.2 Proprietร farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, lโattivitร immunosoppressiva di CellCept รจ correlata alla concentrazione dellโMPA. In base allโAUC dellโMPA, la biodisponibilitร media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, รจ del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. Lโassunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sullโassorbimento del micofenolato mofetile (AUC dellโMPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia la Cmax dellโMPA era diminuita del 40% in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non puรฒ essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale.
Distribuzione
Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell’MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. Lโassociazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell’AUC dell’MPA di circa il 40%, indicando lโimportanza del circolo enteroepatico. LโMPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti รจ legato per il 97% allโalbumina plasmatica.
Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico presentavano una AUC media dellโMPA inferiore di circa il 30% e una Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3-6 mesi dopo il trapianto).
Biotrasformazione
L’MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi (isoforma UGT1A9) in glucuronide fenolico dell’MPA (MPAG) inattivo. In vivo, lโMPAG viene riconvertito in MPA libero attraverso la circolazione enteroepatica. Si forma anche un acilglucuronide minore (AcMPAG).
LโAcMPAG รจ farmacologicamente attivo e si sospetta essere responsabile di alcuni effetti indesiderati del micofenolato mofetile (diarrea, leucopenia).
Eliminazione
Una quantitร minima viene eliminata con lโurina in forma di MPA (< 1% della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dร luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nellโurina ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con lโurina come MPAG.
Alle concentrazioni utilizzate in clinica, lโMPA e lโMPAG non sono eliminati attraverso lโemodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (maggiori di 100 ๏ญg/mL) sono eliminate piccole quantitร di MPAG. Interferendo con il ricircolo enteroepatico del medicinale, i sequestranti degli acidi biliari, come colestiramina, determinano una riduzione dellโAUC dellโMPA (vedere paragrafo 4.9).
Lโassorbimento, la distribuzione, il metabolismo e lโescrezione dellโMPA dipendono da diversi trasportatori. In tali processi sono coinvolti i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e la proteina 2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2); le isoforme di OATP, MRP2 e la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) sono trasportatori associati allโescrezione biliare dei glucuronidi. Anche la proteina 1 associata alla resistenza multifarmaco (MDR1) รจ in grado di trasportare lโMPA, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nel rene, lโMPA e i suoi metaboliti potrebbero interagire con i trasportatori di anioni organici renali.
Il ricircolo enteroepatico interferisce con la determinazione accurata dei parametri di distribuzione dellโMPA; possono essere riportati solo valori evidenti. Nei volontari sani e nei pazienti con malattia autoimmune sono stati osservati valori approssimativi di clearance di 10,6 L/h e 8,27 L/h rispettivamente e valori di emivita di 17 ore. Nei pazienti trapiantati i valori medi di clearance erano piรน elevati (intervallo 11,9-34,9 L/ora) e i valori medi di emivita piรน ridotti (5-11 ore) con poche differenze tra pazienti trapiantati renali, epatici o cardiaci. Nei singoli pazienti, questi parametri di eliminazione variano in base al tipo di trattamento concomitante con altri immunosoppressori, al tempo post-trapianto, alla concentrazione plasmatica di albumina e alla funzione renale. Questi fattori spiegano perchรฉ si osserva una ridotta esposizione quando CellCept รจ somministrato in concomitanza con ciclosporina (vedere paragrafo 4.5) e perchรฉ le concentrazioni plasmatiche tendono ad aumentare nel tempo rispetto a quanto osservato immediatamente dopo il trapianto.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l’AUC media della concentrazione plasmatica dellโMPA nei pazienti con severa compromissione renale cronica (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m2) era del 28-75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con compromissione renale lieve. LโAUC media di MPAG dopo una singola dose, era superiore di 3-6 volte nei soggetti con severa compromissione renale rispetto ai soggetti con compromissione renale lieve o ai volontari sani. Ciรฒ รจ in accordo con lโeliminazione renale nota dellโMPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con compromissione renale cronica severa. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da compromissione renale cronica severa.
Ripresa ritardata della funzione renale
Nei pazienti in cui lโorgano renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, lโAUC0-12h media dellโMPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dellโorgano trapiantato si instaurano senza ritardo e lโarea sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dellโMPAG (AUC0-12h) era superiore di 2-3 volte. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell’MPA plasmatico nei pazienti con funzionalitร ritardata dell’organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di CellCept.
Compromissione epatica
Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, lโalterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dellโMPA. Gli effetti di una patologia epatica su questi processi dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, puรฒ avere un effetto differente sul metabolismo del farmaco.
Popolazione pediatrica
I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale (di etร compresa tra 2 e 18 anni) trattati con 600 mg/m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dellโMPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con CellCept ad una dose di 1 g due volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo. I valori di AUC dellโMPA nei diversi gruppi di etร erano simili immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.
Anziani
Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) la farmacocinetica di micofenolato mofetile e i suoi metaboliti non sono risultati alterati rispetto a quanto osservato nei pazienti piรน giovani sottoposti a trapianto.
Pazienti che assumono contraccettivi orali
Uno studio sulla somministrazione contemporanea di CellCept (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestoden (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nellโarco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante di CellCept sullโazione soppressiva dellโovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo. La farmacocinetica dei contraccettivi orali non รจ stata influenzata in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedere anche paragrafo 4.5).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si รจ mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava unโesposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die e unโesposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3-2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati alla dose raccomandata di 3 g/die.
Due saggi di genotossicitร (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile puรฒ causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione allโattivitร farmacodinamica, in particolare allโinibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attivitร genotossica.
Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli lโassorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicitร per la madre. Questa dose ha comportato unโesposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e unโesposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (vedere paragrafo 4.6).
Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti indesiderati gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi piรน elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti indesiderati gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicitร del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti indesiderati degli studi clinici sull’uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilitร piรน rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
CellCept compresse cellulosa microcristallina polivinilpirrolidone (K-90) carbossimetilcellulosa sodica reticolata magnesio stearato Film di rivestimento idrossipropilmetilcellulosa idrossipropilcellulosa biossido di titanio (E171) polietilenglicole 400 indigotina (E132) ossido di ferro rosso (E172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30 ยฐC. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dallโumiditร .
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/alluminio.
CellCept 500 mg compresse rivestite con film: 1 scatola contiene 50 compresse (in blister da 10 compresse) confezioni multiple contenenti 150 (3 confezioni da 50) compresse Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitร alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/96/005/002 CellCept (50 compresse) EU/1/96/005/004 CellCept (confezione multipla da 150 [3×50] compresse)
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 14 febbraio 1996 Data dellโultimo rinnovo: 13 marzo 2006
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/04/2024
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 29/07/2024
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Cellcept – 50 cp rivest 500 mg (Micofenolato Mofetile)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: RC, Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco ex Osp2, PX ATC: L04AA06 AIC: 029796024 Prezzo: 178,84 Ditta: Roche Spa