Cenrifki: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Cenrifki

Cenrifki (Tolebrutinib)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cenrifki: ultimo aggiornamento pagina: 26/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Cenrifki

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Cenrifki 60 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di tolebrutinib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 140 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compressa di lunghezza 12,7 mm, arancione, a forma di goccia, con l’incisione “60” su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Cenrifki è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SPMS) senza ricadute negli ultimi 2 anni(vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Posologia

La dose raccomandata è 60 mg per via orale una volta al giorno da assumersi durante un pasto. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere eseguito prima e durante il trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Modifiche della dose per aumenti dell’aminotransferasi La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per l’adeguamento della dose e il monitoraggio per i pazienti che mostrino transaminasi elevate durante la terapia (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 1: Modifiche della terapia e monitoraggio delle transaminasi elevate
Valori anomali	Modifiche della terapia
• ALT† o AST† > 3 volte e ≤ 5 volte l’ULN† con sintomi clinici‡ O associata bilirubina totale > 2 volte l’ULN	• Sospendere il trattamento. • Ripetere gli esami di laboratorio ogni 2-3 giorni fino a tendenza alla diminuzione di ALT o AST e monitorare una volta alla settimana fino a che ALT o AST risultino inferiori a 1,5 volte l’ULN. • Indagare per identificare le probabili cause.

• AST o ALT > 5 volte l’ULN

Se viene identificata una causa alternativa diversa dalla lesione del fegato indotta da farmaci (DILI, drug induced liver injury), è possibile prendere in considerazione la ripresa del trattamento quando ALT o AST diminuisce a meno di 1,5 volte l’ULN. Al riavvio del trattamento, se ALT o AST è superiore a 3 volte l’ULN, interrompere definitivamente il trattamento.

Se non viene identificata alcuna causa alternativa a DILI: • Interrompere definitivamente il trattamento se si è verificato uno qualsiasi dei seguenti situazioni iniziali: ALT o AST superiore a 8 volte l’ULN o ALT o AST superiore a 5 volte l’ULN per più di 2 settimane o ALT o AST superiore a 3 volte l’ULN e bilirubina totale superiore a o 2 volte l’ULN • Se i criteri sopra indicati non sono soddisfatti, continuare il trattamento come clinicamente appropriato

† ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma ‡ Stanchezza, nausea, vomito, dolore o dolorabilità addominale, febbre, eruzione cutanea, anoressia, ittero e/o eosinofilia

Dose saltata Se una dose viene saltata all’ora prevista, assumere la dose il prima possibile lo stesso giorno. Non raddoppiare la dose il giorno successivo per compensare una dose saltata.

Popolazioni speciali

Anziani In base alle statistiche descrittive relative alla concentrazione farmacocinetica osservata, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento della dose per i pazienti con lieve compromissione epatica (Classe A di Child-Pugh), sebbene sia necessario prestare attenzione quando si avvia il trattamento in questi pazienti. Tolebrutinib è controindicato in pazienti con compromissione epatica da moderata (Classe B di Child-Pugh) a grave (Classe C di Child-Pugh) e in pazienti con ALT o AST sierica al basale superiore a 1,5 volte l’ULN, fosfatasi alcalina superiore a 2 volte l’ULN (a meno che non sia giustificata da una patologia epatica cronica stabile) o bilirubina totale superiore a 1,5 volte l’ULN (a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert o patologia non correlata al fegato) (vedere paragrafi 4.3, 4.4. e 5.2).

Compromissione renale Non sono necessari adeguamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Sono disponibili dati molto limitati nei pazienti con compromissione renale grave, pertanto, i pazienti con compromissione renale grave (<30 mL/min di clearance della creatinina) devono essere trattati con tolebrutinib solo se il beneficio supera il rischio e i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni di tossicità. Non ci sono dati in merito a pazienti che necessitano di dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Cenrifki nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione

Questo medicinale è per uso orale. Cenrifki deve essere assunto durante un pasto preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Deglutire le compresse intere con acqua (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con compromissione epatica da moderata a grave. Pazienti con ALT o AST sierica al basale superiore a 1,5 volte l’ULN, fosfatasi alcalina superiore a 2 volte l’ULN (a meno che non sia giustificata da una patologia epatica cronica stabile) o bilirubina totale superiore a 1,5 volte l’ULN (a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert o patologia non correlata al fegato) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti con immunodeficienza grave (per es. sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)), malattia del midollo osseo o infezioni attive gravi non controllate (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Danno Epatico da Farmaci (DILI – Drug-induced liver injury)

In pazienti trattati con inibitori della tirosina-chinasi di Bruton, nelle sperimentazioni cliniche, incluso tolebrutinib, sono stati segnalati casi di DILI clinicamente significativo, compresa l’insufficienza acuta del fegato che ha comportato il trapianto e/o il decesso (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con patologia epatica preesistente e i pazienti che assumono altri farmaci epatotossici, integratori alimentari o a base di erbe, possono essere a maggior rischio di sviluppare DILI quando assumono tolebrutinib. L’uso concomitante di tolebrutinib con altri medicinali epatotossici, specialmente durante le prime 12 settimane di somministrazione, dovrebbe essere intrapreso con cautela e, se possibile, dovrebbero essere considerate opzioni alternative a tali farmaci. Durante il trattamento con tolebrutinib dovrebbe essere evitato l’uso di integratori alimentari o a base di erbe con potenziale epatotossicità. Tolebrutinib è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3).

Misure di sicurezza da adottare per mitigare il rischio di danno epatico severo. Non iniziare tolebrutinib in pazienti con epatopatia acuta o cronica preesistente o in coloro che presentano ALT o AST sierica al basale superiore a 1,5 volte l’ULN, fosfatasi alcalina superiore a 2 volte l’ULN (a meno che non sia giustificata da una patologia epatica cronica stabile) o bilirubina totale superiore a 1,5 volte l’ULN (a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert o a una patologia non correlata al fegato).

Per mitigare il rischio di DILI significativo o irreversibile, eseguire esami del sangue per ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina prima dell’avvio, poi una volta alla settimana nelle prime 12 settimane e una volta al mese nei mesi da 4 a 12 dopo l’inizio del trattamento. Tra i mesi 12 e 24, eseguire il monitoraggio ogni 6 mesi. Successivamente, può essere effettuato un monitoraggio periodico se necessario. Il monitoraggio settimanale dovrebbe essere ripreso dopo un’interruzione del trattamento dovuto a transaminasi elevate o a una sospensione del trattamento di durata pari o superiore a un anno. Monitorare le transaminasi e la bilirubina sieriche durante il trattamento, in particolare nei pazienti che sviluppano sintomi indicativi di disfunzione epatica come stanchezza, nausea, vomito, dolore o dolorabilità addominale a livello del quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea, anoressia, ittero e/o eosinofilia. Considerare un monitoraggio aggiuntivo quando Cenrifki viene somministrato insieme ad altri prodotti medicinali potenzialmente epatotossici. Se si sospetta che i DILI sia indotto da tolebrutinib, interrompere il trattamento. Se il danno epatico indotto da tolebrutinib è improbabile perché è stata riscontrata un’altra causa probabile, è possibile prendere in considerazione la ripresa della terapia quando ALT o AST si riduce a meno di 1,5 volte l’ULN. Sospendere o interrompere definitivamente il trattamento se non sono identificate cause alternative di DILI (vedere paragrafo 4.2).

Gli operatori sanitari devono essere a conoscenza dei materiali educazionali preparati per la gestione del rischio di DILI, compreso il monitoraggio della funzionalità epatica. I medici prescrittori devono fornire la Guida del paziente a ciascun paziente / persona che presta le cure e istruirli sull’importanza dell’aderenza al monitoraggio di laboratorio programmato, sui segni e sui sintomi iniziali di DILI e su cosa fare in caso di segni di DILI. I medici prescrittori devono inoltre informare i pazienti che nella confezione è inclusa una scheda paziente e che i pazienti devono portarla sempre con sé durante il trattamento, in modo da poterla mostrare a qualsiasi operatore sanitario coinvolto nella loro cura.

Infezioni Tolebrutinib può rendere i pazienti più suscettibili alle infezioni. I pazienti con infezioni acute o croniche attive, comprese le infezioni opportunistiche, non devono iniziare il trattamento fino alla risoluzione della/e infezione/i. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di infezione, valutare tempestivamente e trattare in modo appropriato. Se un paziente sviluppa un’infezione seria, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con tolebrutinib e i benefici e il rischio devono essere rivalutati prima di riprendere la terapia. Tolebrutinib è controindicato per i pazienti con grave immunodeficienza, malattia del midollo osseo o infezioni attive gravi non controllate (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante con immunosoppressori La sicurezza dell’uso concomitante di immunosoppressori con tolebrutinib non è stata studiata. Tuttavia, sono stati osservati tassi di infezione più elevati quando tolebrutinib è stato usato in concomitanza con immunosoppressori, inclusi i corticosteroidi. Si dovrebbe prestare cautela quando si utilizzano altri medicinali immunosoppressori in concomitanza con tolebrutinib. I dati non sono conclusivi riguardo al fatto che l’uso concomitante di steroidi per il trattamento sintomatico delle recidive sia associato a un aumento del rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.5).

Immunizzazioni

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi attenuati o vivi dopo il trattamento con tolebrutinib non è stata studiata. Tuttavia, l’uso di vaccini vivi attenuati o vivi può comportare un rischio di infezioni e deve quindi essere evitato. Se sono necessari vaccini vivi attenuati o vivi, questi devono essere somministrati almeno 2 mesi prima dell’inizio del trattamento con tolebrutinib. A causa del suo meccanismo d’azione sulla funzione delle cellule B, tolebrutinib può interferire con la risposta immunitaria dei vaccini non vivi. Quando possibile, completare tutte le vaccinazioni con vaccini “non vivi” appropriate all’età secondo le attuali linee guida di immunizzazione prima di iniziare il trattamento con tolebrutinib (vedere paragrafo 4.5).

Emorragie

Sono stati segnalati eventi emorragici in pazienti trattati con tolebrutinib (vedere paragrafo 4.8). Gli eventi emorragici più comunemente segnalati sono stati manifestazioni mucocutanee incluse le petecchie, contusioni, aumento della tendenza ai lividi e sanguinamento mestruale abbondante. La maggior parte dei casi era di lieve entità. Nessun evento emorragico è stato associato a trombocitopenia. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie, ecchimosi e sanguinamento insolito. Prestare cautela nei pazienti con disturbi emorragici, disfunzione piastrinica nota, conta piastrinica inferiore a 150 000/mcL o quando si utilizza tolebrutinib in concomitanza con anticoagulanti, agenti antiaggreganti piastrinici o altri medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, aumentare la frequenza del monitoraggio dei segni e dei sintomi di sanguinamento. Quando si pianificano interventi chirurgici, valutare i benefici e i rischi della sospensione del trattamento con tolebrutinib per 3-7 giorni sia prima che dopo la procedura, tenendo conto della natura dell’intervento chirurgico e del rischio di sanguinamento. A seconda della gravità del sanguinamento, interrompere o sospendere il trattamento con tolebrutinib e somministrare un trattamento sintomatico appropriato.

Neoplasie maligne

Sulla base dei risultati ottenuti negli studi clinici, non sembra esserci un aumento del rischio di neoplasie maligne con tolebrutinib. Tuttavia, sono stati segnalati casi di neoplasie maligne secondarie in pazienti oncologici trattati con inibitori BTK, con il tipo più frequente rappresentato dai tumori cutanei non melanomatosi.

Fibrillazione/flutter atriale

Sono stati segnalati casi di fibrillazione/flutter atriale in pazienti trattati con tolebrutinib. I pazienti con una storia di aritmie cardiache, in particolare fibrillazione/flutter atriale, e quelli con fattori di rischio per lo sviluppo di fibrillazione atriale (come insufficienza cardiaca o ipertensione) possono essere esposti a un rischio maggiore. Monitorare i segni e i sintomi della fibrillazione/flutter atriale, tra cui palpitazioni, capogiro, respiro affannoso o fastidio al torace, e gestirli in modo appropriato.

Ideazione e comportamento suicidario

Non è stata stabilita un’associazione causale tra il trattamento con tolebrutinib e un aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario; tuttavia, sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidario in pazienti trattati con tolebrutinib. Pazienti e caregivers devono essere informati di prestare attenzione a cambiamenti insoliti dell’umore o del comportamento, o alla comparsa di pensieri suicidari, comportamenti o pensieri di autolesionismo, e di segnalare immediatamente tali sintomi agli operatori sanitari.

Interazioni con inibitori moderati o forti del CYP2C8

Ci si attende che l’uso di medicinali che inibiscono l’attività del CYP2C8 provochi un aumento dei livelli di tolebrutinib e una riduzione dei livelli del metabolita attivo M2. A titolo precauzionale, deve essere evitato l’uso concomitante di inibitori moderati o forti del CYP2C8 con tolebrutinib (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con induttori moderati o forti del CYP3A/2C8

L’uso concomitante di tolebrutinib con induttori moderati o forti del CYP3A/2C8 deve essere evitato. Se è necessario utilizzare un induttore moderato o forte del CYP3A/2C8 per un breve periodo (< 2 settimane), il trattamento con tolebrutinib può essere continuato. Gli effetti di tolebrutinib possono essere ridotti durante questo periodo (vedere paragrafo 4.5).

Eccipiente con effetti noti

Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Tolebrutinib è metabolizzato principalmente dal CYP2C8 e in misura minore dal CYP3A4. Il metabolita attivo M2 è ottenuto da tolebrutinib esclusivamente tramite il CYP2C8 ed è principalmente metabolizzato dal CYP3A4/5 e, in misura minore, dal CYP2D6.

Inibitori forti o moderati del CYP2C8 La somministrazione concomitante di un inibitore forte del CYP2C8 (gemfibrozil 600 mg due volte al giorno) ha aumentato l’AUC e la C di tolebrutinib di 8,4 volte e 5,4 volte, mentre l’AUC e la C max max di M2 sono diminuite di 25 volte e 50 volte, rispetto alla singola somministrazione di tolebrutinib a stomaco pieno. La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, deve essere evitato l’uso concomitante di forti inibitori del CYP2C8 (per es., gemfibrozil) o di inibitori moderati del CYP2C8 (per es., deferasirox, letermovir, selpercatinib) con tolebrutinib (vedere paragrafo 4.4).

Induttori forti o moderati del CYP3A/2C8 La somministrazione concomitante di un induttore forte del CYP3A/2C8 (rifampicina 600 mg una volta al giorno) ha ridotto sia l’AUC sia la C di tolebrutinib di 6,2 volte, mentre l’AUC e la C di max max M2 sono diminuite di 2,4 volte e 1,9 volte nei soggetti sani. Il moderato induttore del CYP3A/2C8 efavirenz può ridurre le esposizioni a tolebrutinib e al metabolita M2. La somministrazione concomitante di tolebrutinib con induttori forti del CYP3A/2C8 (per es., carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico) o con moderati induttori del CYP3A/2C8 (per es., bosentan, efavirenz, etravirina, nafcillina) deve essere evitata. Se deve essere utilizzato un moderato o forte induttore del CYP3A/2C8 a breve termine (< 2 settimane), il trattamento con tolebrutinib può essere continuato (vedere paragrafo 4.4).

Immunosoppressori

Si deve prestare cautela nell’uso di altri farmaci immunosoppressori (ad es. corticosteroidi cronici, farmaci antireumatici modificanti la malattia [DMARD] non biologici e biologici, micofenolato mofetile, ciclofosfamide, azatioprina) in concomitanza con tolebrutinib (vedere paragrafo 4.4).

Immunizzazioni

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi attenuati o vivi (ad es. vaccini contro la varicella zoster; vaccino orale contro la poliomielite, vaccino nasale contro l’influenza) dopo il trattamento con tolebrutinib non è stata studiata e deve essere evitata a causa del potenziale rischio di infezioni. L’efficacia dei vaccini non vivi può essere ridotta durante il trattamento con tolebrutinib (vedere paragrafo 4.4).

Agenti antiaggreganti piastrinici o anticoagulanti

Si deve prestare cautela quando si utilizza tolebrutinib in concomitanza con anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina, apixaban, rivaroxaban, edoxaban) o agenti antiaggreganti piastrinici (ad es. clopidogrel, ticagrelor, prasugrel) a causa del rischio di eventi emorragici. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, aumentare la frequenza del monitoraggio dei segni e dei sintomi di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Substrati dei trasportatori

Il tolebrutinib ha mostrato il potenziale di inibire i trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 e MATE1 in vitro. Esiste un possibile rischio di interazioni farmacologiche, pertanto è necessario prestare attenzione quando si somministra tolebrutinib in concomitanza con substrati sensibili a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 o MATE1 con un intervallo terapeutico ristretto (ad es. digossina, ciclosporina, tacrolimus).

Inibitori forti del CYP3A

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tolebrutinib quando somministrato in concomitanza con un inibitore forte del CYP3A (itraconazolo 200 mg una volta al giorno). La somministrazione concomitante di tolebrutinib 60 mg a stomaco pieno con itraconazolo (200 mg una volta al giorno × 4 giorni) ha aumentato sia l’AUC sia la C di tolebrutinib max di 1,88 e l’AUC e la C di M2 di 1,78. Durante la somministrazione concomitante con inibitori forti max del CYP3A non è necessario alcun aggiustamento della dose di tolebrutinib.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di tolebrutinib in donne in gravidanza sono limitati. Il tolebrutinib e/o i suoi metaboliti hanno attraversato la placenta nei conigli. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Tuttavia, non ci sono abbastanza informazioni sullo sviluppo embrionale e fetale riguardo al metabolita attivo M2, quindi non si può escludere un rischio per il bambino che deve nascere (vedere paragrafo 5.3). Cenrifki non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Allattamento

Le informazioni relative all’escrezione di tolebrutinib o dei suoi metaboliti nel latte materno umano sono insufficienti. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o astenersi/interrompere la terapia con tolebrutinib, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli effetti di Cenrifki sulla fertilità negli esseri umani non sono noti. Studi sugli animali con tolebrutinib e il suo metabolita M2 non hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Cenrifki non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono infezioni da COVID-19 (25,5%) e infezioni delle vie aeree superiori (16,9%) (vedere paragrafo 4.4). La reazione avversa seria più comune è l’infezione polmonare da COVID-19 (1,1%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici con tolebrutinib sono elencate di seguito nella Tabella 2. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA e categorie di frequenza e alle categorie di frequenza. Le frequenze sono definite come:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) secondo MedDRA	Molto comune	Comune
Infezioni ed infestazioni	COVID-191 Infezione delle vie aeree superiori1	Influenza Infezioni delle vie aeree inferiori e dei polmoni1

Patologie vascolari		Tendenza all’ecchimosi aumentata2 Petecchie Contusione
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale1
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Flusso mestruale abbondante2
Esami diagnostici		Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT)3

1 Include più termini preferiti. 2 Dati aggregati provenienti dagli studi clinici EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) ed EFC16034 (GEMINI II) 3 ALT superiore a 3 volte l’ULN.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Danno epatico da farmaci (DILI) Nello studio pivotale EFC16645 (HERCULES), sono stati osservati aumenti dell’ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 4,0% dei pazienti trattati con tolebrutinib e nell’1,6% dei pazienti trattati con placebo. Tra i 754 pazienti trattati con tolebrutinib, lo 0,5% ha manifestato aumenti dell’ALT superiori a 20 volte l’ULN e lo 0,3% ha manifestato aumenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN con aumenti concomitanti della bilirubina superiori a 2 volte l’ULN, tutti senza cause alternative di DILI e tutti si sono verificati entro tre mesi dall’inizio del trattamento con tolebrutinib. Nella maggior parte dei pazienti, gli enzimi epatici si sono risolti spontaneamente senza sequele dopo l’interruzione permanente di tolebrutinib. Un paziente ha sviluppato insufficienza del fegato che ha richiesto un trapianto di fegato e successivamente è deceduto a causa di una complicanza da trapianto (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni Nello studio pivotale EFC16645 (HERCULES), il 54,4% dei pazienti trattati con tolebrutinib ha manifestato infezioni con il 5,2% che ha riferito infezioni gravi (Grado 3 o superiore) rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,9%). Le reazioni avverse da infezione più comuni sono state COVID19 (25,5%) e infezione delle vie respiratorie superiori (16,9%). Per la maggior parte di questi pazienti la risoluzione dei sintomi si è verificata senza interruzione permanente di tolebrutinib. Tuttavia, un caso fatale di infezione polmonare (batterica) si è verificato in un paziente disabile in un contesto di cure differite trattato con tolebrutinib 60 mg per 1,8 anni (vedere paragrafo 4.4).

Petecchie, tendenza all’ecchimosi aumentata, flusso mestruale abbondante, contusioni Nello studio pivotale EFC16645 (HERCULES), il 2,7% dei pazienti trattati con tolebrutinib ha manifestato petecchie, rispetto allo 0,3% dei pazienti trattati con placebo e il 3,9% dei pazienti trattati con tolebrutinib ha manifestato contusioni rispetto al 1,1% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) ed EFC16034 (GEMINI II), l’1,5% dei pazienti trattati con tolebrutinib ha mostrato tendenza all’ecchimosi aumentata, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo e allo 0,3% dei pazienti trattati con teriflunomide e l’1,7% delle pazienti

trattate con	tolebrutinib ha manifestato
trattate con placebo e all’1% delle pazienti trattate con teriflunomide. L’1% delle

0,3% delle pazienti pazienti con flusso mestruale abbondante ha sviluppato anche anemia da lieve a moderata. Nessuno dei casi di petecchie, lividura, flusso mestruale abbondante o contusioni è stato associato a trombocitopenia nelle sperimentazioni cliniche. La maggior parte dei casi era lieve. Sono stati esclusi dalle sperimentazioni i pazienti che assumevano anticoagulanti o farmaci antipiastrinici, quelli con anamnesi significativa di sanguinamento nei 6 mesi precedenti lo screening, di disturbi emorragici, di disfunzione piastrinica nota, di conta piastrinica inferiore a 150 000/mcL o di intervento di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti lo screening (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Cenrifki 240 mg una volta al giorno fino a 14 giorni è stato ben tollerato da soggetti adulti sani. I segni e i sintomi del sovradosaggio di tolebrutinib non sono stati stabiliti e non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. Per i pazienti in cui si verifica sovradosaggio, monitorare attentamente e fornire un trattamento di supporto appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi Codice ATC: L04AA62

Meccanismo d’azione

Tolebrutinib è principalmente un inibitore della tirosina-chinasi di Bruton (BTK). Sebbene l’esatto meccanismo mediante il quale tolebrutinib esercita il suo effetto terapeutico nella SM non sia completamente compreso, vi sono evidenze a supporto del fatto che inibisce l’attivazione dei linfociti B, dei macrofagi e della microglia nella periferia e nel SNC.

Effetti farmacodinamici

Lo stato stazionario mediano dell’occupazione della BTK nelle cellule mononucleate del sangue periferico è stato mantenuto a più del 90% nell’arco di 24 ore in soggetti sani trattati con tolebrutinib 60 mg/giorno durante un pasto.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di tolebrutinib e del metabolita attivo M2 sull’intervallo QTc è stato valutato utilizzando la modellazione dell’effetto concentrazione-QTc dei dati ottenuti durante uno studio di fase 1 con registrazione dell’ECG di alta qualità. Non sono stati osservati effetti sull’intervallo QTc o su altri parametri dell’ECG a dosi singole fino a 300 mg di tolebrutinib.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di tolebrutinib nella SPMS è stata valutata in pazienti adulti in uno studio randomizzato, in doppio cieco, a 2 bracci, controllato con placebo, a gruppi paralleli, multicentrico, basato sugli eventi dello studio pivotale, studio EFC16645 (HERCULES), con una durata variabile del trattamento approssimativamente da 24 a 48 mesi.

Un totale di 1.131 pazienti è stato randomizzato 2:1 a ricevere tolebrutinib 60 mg una volta al giorno (n=754) o un placebo corrispondente una volta al giorno (n=377). Tutti i pazienti (dai 18 ai 60 anni di età, inclusi) avevano una precedente diagnosi di sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), una diagnosi attuale di SMSP, evidenza documentata di progressione della disabilità osservata durante i 12 mesi precedenti lo screening, punteggi della Scala di Invalidità Espansa (EDSS, Expanded Disability Status Scale) al basale da 3 a 6.5 e un’assenza di recidive cliniche da almeno 24 mesi. Non ci sono state esclusioni sulla base delle attività RM al basale. Sono stati esclusi i pazienti con ALT, AST, bilirubina totale superiori a 1,5 volte l’ULN (a meno che non fosse dovuta a sindrome di Gilbert o a patologia non correlata al fegato) o ALP superiore a 2 volte l’ULN. Le valutazioni neurologiche sono state eseguite ogni 12 settimane e al momento di una sospetta recidiva. Le RM cerebrali sono state eseguite al basale e ai mesi 6, 12, 18, 24, 36 e successivamente annualmente fino alla fine dello studio.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate tra i due gruppi di trattamento. Al basale, l’età media dei pazienti era di 48,9 anni; il 61,5% era di sesso femminile. Il tempo mediano dall’insorgenza dei sintomi della SMRR era di 16,2 anni e il punteggio medio EDSS era di 5,5. Al basale, il 12,7% dei pazienti presentava una o più lesioni captanti Gd in T1.

L’endpoint primario era il tempo all’insorgenza della progressione della disabilità confermata (CDP – Confirmed Disability Progression) a 6 mesi. La progressione della disabilità è stata definita come un aumento di 1.0 punti o più rispetto al punteggio EDSS basale quando il punteggio EDSS basale era pari o inferiore a 5.0, o di 0.5 punti o più quando il punteggio EDSS basale era superiore a 5.0. La progressione della disabilità è stata considerata confermata quando l’aumento del punteggio EDSS è stato stabilito in occasione di una visita regolarmente programmata almeno 6 mesi dopo la documentazione iniziale di peggioramento neurologico con valutazioni EDSS sia di insorgenza sia di conferma senza recidive nei 90 giorni precedenti. Ulteriori misure degli esiti includevano lesioni iperintense in T2 nuove o in espansione, ritardo nella progressione della disabilità confermato a 3 mesi, miglioramento della disabilità (CDI – Confirmed Disability Improvement) confermato a 6 mesi e aumento del 20% nel test cronometrato di camminata di 25 piedi (T25-FW) e nel test dei 9 pioli (9HPT) confermati per almeno 3 mesi.

Sulla base di un’analisi del tempo di insorgenza dell’evento, il rischio di CDP a 6 mesi è stato significativamente ridotto del 31% nei pazienti trattati con tolebrutinib rispetto al placebo (vedere Figura 1). Tolebrutinib ha inoltre ridotto significativamente il rischio di CDP a 3 mesi del 24%. L’analisi della RM ha dimostrato che i pazienti trattati con tolebrutinib presentavano una riduzione significativa del 38% del numero medio aggiustato di lesioni iperintense in T2 nuove e/o in espansione per anno rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nel complesso, i risultati dell’endpoint secondario “tempo all’insorgenza di un aumento sostenuto del 20% nel 9-HPT” non hanno raggiunto la significatività statistica; “tempo all’insorgenza di un aumento sostenuto del 20% nel T25-FW per almeno 3 mesi” e “CDI a 6 mesi” non hanno raggiunto una significatività statistica formale sulla base di un ordine gerarchico di test prestabilito.

Risultati di efficacia più dettagliati sono riportati nella Tabella 3, mentre le curve di Kaplan-Meier relative alla CDP a 6 mesi sono illustrate nella Figura 1.

Tabella 3 – Endpoint clinici e RM in pazienti adulti con SPMS per lo studio EFC16645
(HERCULES)
			Tolebrutinib 60 mg una volta al giorno N = 754				Placebo N = 377
	Esiti clinici
	CDP a 6 mesi, percentuale di pazienti			22,6%				30,7%
		Rapporto di rischio (95% IC)			0,69	(0.55, 0.88)*
	CDP a 3 mesi, percentuale di pazienti			27,6%				34,2%
		Rapporto di rischio (95% IC)			0,76	(0.61, 0.94)*
Aumento mantenuto del 20% nel 9-HPT per almeno 3 mesi, percentuale di pazienti			19,0%				19,6%
		Rapporto di rischio (95% IC)			0,97	(0.74, 1.29)
Aumento mantenuto del 20% nel T25-FW per almeno 3 mesi, percentuale di pazienti			41,1%				49,6%
		Rapporto di rischio (95% IC)			0,7	7(0.64, 0.92)
	CDI a 6 mesi, percentuale di pazienti			8,6%				4,5%
		Rapporto di rischio (95% IC)			1,88	(1.10, 3.21)
	Endpoint RM

Lesioni iperintense in T2 nuove e/o in espansione all’anno			1,8			2,9
	Rischio relativo (95% IC)			0,62	(0.43, 0.90)*

*Significatività statistica controllata per molteplicità

Figura 1: Studio EFC16645 (HERCULES) – Diagramma di Kaplan-Meier del tasso di incidenza cumulativa di insorgenza di CDP a 6 mesi – Popolazione ITT

group1

Pla

cebo

tol

ebrut

ini

b60

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Mese

Numero di pazienti a rischio Placebo(N=377) 377 367 341 311 280 261 246 218 201 181 156 129 84 59 22 4

tolebrutinib(N=754) 754 726 696 646 604 561 535 486 455 418 349 278 203 141 67 16

Tolebrutinib ha dimostrato un beneficio complessivo sul tempo di insorgenza di CDP a 6 mesi nei pazienti con o senza lesioni T1 con captazione di Gd al basale, nonostante le differenze numeriche nell’entità degli effetti del trattamento ottenuti. L’effetto del trattamento con tolebrutinib sul tempo di insorgenza di CDP a 6 mesi nel sottogruppo di pazienti con lesioni T1 con captazione di Gd al basale (cioè SPMS attiva) (N=142) (riduzione del rischio del 65%, HR 0,35 [95% CI 0,18, 0,66]) era numericamente maggiore rispetto a quello nel sottogruppo di pazienti senza lesioni T1 con captazione di Gd al basale (cioè SPMS non attiva) (N=989) (riduzione del rischio del 22%, HR 0,78 [95% CI 0.60, 1.01]).

Gli studi EFC16033 (GEMINI I) e EFC16034 (GEMINI II) erano randomizzati, in doppio cieco, double-dummy, con controllo attivo con teriflunomide in pazienti con sclerosi multipla recidivante (RMS). Circa il 99% dei pazienti coinvolti è stato diagnosticato con RRMS e circa l’1% con SPMS. Entrambi gli studi non hanno raggiunto il loro obiettivo primario di mostrare un miglioramento significativo dei tassi annualizzati di recidiva (ARR) rispetto a teriflunomide. Un’analisi prestabilita dei dati aggregati provenienti da entrambi gli studi ha dimostrato una riduzione del rischio relativo del 29% nel Peggioramento Confermato della Disabilità (CDW – Confirmed Disability Worsening) a 6 mesi per tolebrutinib rispetto a teriflunomide (HR= 0,71 [95% IC 0.53, 0.95]), con il 77,9% degli eventi di CDW a 6 mesi che rappresentano una progressione indipendente dall’attività di ricaduta (PIRA) definita dall’assenza di ricadute aggiudicate entro 90 giorni prima o dopo l’insorgenza del peggioramento della disabilità.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con tolebrutinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di tolebrutinib è stata studiata in soggetti sani e in pazienti con SM. I valori medi di concentrazione plasmatica massima (C ) e AUC di tolebrutinib sono aumentati in modo superiore max rispetto alla proporzionalità della dose con dosi comprese tra 5 e 60 mg, ma vicino alla proporzionalità della dose per dosi comprese tra 60 e 300 mg Alla dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno durante un pasto, lo stato stazionario medio (% di coefficiente di variazione [CV]) e la concentrazione plasmatica massima (C ) per tolebrutinib erano rispettivamente 29,6 (60%) ng•h/mL e 9,94 max (62%) ng/mL e per il metabolita M2 erano rispettivamente 84,6 (62%) ng•h/mL e 27,5 (59%) ng/mL. Il metabolita M2 circola con un’esposizione che varia da 2,4 a 6,5 volte superiore rispetto al composto originario e mostra una potenza di legame covalente a livello nanomolare su BTK simile a tolebrutinib.

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta di tolebrutinib dopo una singola dose orale di 60 mg con un pasto era del 10,3%, aumentata di 2 volte rispetto allo stato di digiuno. La somministrazione di una singola dose orale da 60 mg a stomaco pieno ha portato a un aumento dell’esposizione a tolebrutinib di 1,77 volte senza alcun aumento dell’esposizione al metabolita M2. Il tempo mediano per raggiungere la C di tolebrutinib e di M2 era di circa 1,3 ore in tutte le popolazioni studiate. max

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di tolebrutinib era di circa 255 L. La frazione non legata di tolebrutinib e di M2 in vitro variava rispettivamente dall’11,1 al 12,5% e dall’8,65 al 38%. Nei soggetti sani, tolebrutinib e il metabolita M2 compaiono nel liquido cerebrospinale (LCS), con un rapporto medio tra LCS e plasma rispettivamente fino a 1,16 e 0,45.

Metabolismo

Tolebrutinib è metabolizzato principalmente dal CYP2C8 e in misura minore dal CYP3A4. Il metabolita M2 è ottenuto da tolebrutinib esclusivamente tramite CYP2C8 ed è metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5 e in misura minore dal CYP2D6. M2 circola con un’esposizione da 2,4 a 6,5 volte superiore rispetto al composto originario e mostra una potenza di legame covalente a livello nanomolare su BTK simile a tolebrutinib.

Eliminazione

Dopo dosi singole fino a 300 mg e dosi ripetute fino a 240 mg, le emivite terminali per tolebrutinib e M2 erano simili (da 4,4 a 7,8 ore) e non variavano in base alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta una volta al giorno, senza accumulo misurabile dopo somministrazione ripetuta.

Escrezione

Dopo una singola dose di tolebrutinib radiomarcata di 60 mg in soggetti sani, oltre il 90% della dose è stato recuperato entro 216 ore, con la maggior parte (85%) di radioattività entro 72 ore. Il 78% della dose è stato recuperato nelle feci e il 14% della dose è stato recuperato nelle urine. Tolebrutinib non modificato rappresentava il 3,8% della dose escreta radiomarcata nelle feci e niente nelle urine.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Sesso, peso corporeo, origine etnica ed anzianità In base alle statistiche descrittive sulle concentrazioni farmacocinetiche osservate nei pazienti, il sesso, l’età (nell’intervallo da 18 a 76 anni), il peso corporeo (nell’intervallo da 37 a 143 kg) e l’origine etnica non hanno avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di tolebrutinib.

Compromissione renale Dopo una singola dose orale di 60 mg di tolebrutinib a stomaco pieno in soggetti con compromissione renale grave (GFR inferiore a 30 mL/min) che non richiedevano dialisi, la C e l’AUC di tolebrutinib max totale e di quello non legato erano leggermente più elevate nei partecipanti (≤1,6 volte) rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. La C di M2 totale e di quello non legato erano simili e max l’AUC era leggermente superiore (≤1,2 volte). I dati relativi all’uso in pazienti con compromissione renale grave sono molto limitati. Tolebrutinib non è stato studiato in pazienti che necessitano di dialisi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica Dopo una singola dose orale di 60 mg di tolebrutinib a stomaco pieno in soggetti con compromissione epatica lieve, l’AUC di tolebrutinib totale e di quello non legato e l’AUC di M2 erano simili (tra 0,87 e 1,26 volte). Non sono stati condotti studi formali per esaminare gli effetti della compromissione epatica moderata o grave sulla farmacocinetica di tolebrutinib. Tolebrutinib è controindicato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave e in pazienti con valori sierici basali di ALT o AST superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), fosfatasi alcalina superiore a 2 volte l’ULN (a meno che non sia spiegabile con una malattia epatica cronica stabile) o bilirubina totale superiore a 1,5 volte l’ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert o a una malattia non epatica) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute

Nei ratti, è stata osservata tossicità dose-limitante nello studio di tossicità a 6 mesi, costituita da effetti avversi sul sistema immunitario (diminuzione della risposta antigenica e aumento della suscettibilità ai parassiti rettali), emorragia in vari tessuti e organi (incluso sanguinamento intraoculare), e lesioni cutanee. I reperti microscopici nel pancreas (fibrosi, infiammazione cronica ed emorragie) erano correlati alla tossicità pancreatica specie-specifica degli inibitori BTK nei ratti. In generale, è stata osservata tossicità alla minima dose somministrata che corrisponde a 23 e 29 volte l’AUC allo stato stazionario alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD), in maschi e femmine.

In uno studio dedicato sulla tossicità della durata di 6 mesi con somministrazione orale del metabolita M2 ai ratti, sono state osservate tossicità simili a quelle di tolebrutinib alla dose minima somministrata corrispondente a 6 e 12 volte l’AUC allo stato stazionario dell’M2 nell’uomo alla dose massima raccomandata (MRHD) di tolebrutinib nei maschi e nelle femmine.

Emorragia, lesioni cutanee, effetti sul sistema immunitario e reperti pancreatici si sono verificati nello studio di carcinogenicità di 2 anni nei ratti alla dose minima somministrata che corrisponde a 1,2 e 4,4 volte l’AUC allo stato stazionario nell’uomo alla MRHD, rispettivamente nei maschi e nelle femmine. È stato osservato un aumento della mortalità nei maschi esposti a dosi pari a 10 volte l’AUC allo stato stazionario nell’uomo alla MRHD in particolare correlato all’eutanasia prematura dovuta a gravi emorragie intraoculari. Nel complesso, questi risultati indicano che il trattamento prolungato con tolebrutinib sembra ridurre il margine di esposizione alle tossicità nell’area clinicamente rilevante di interesse.

In uno studio di 9 mesi sulla tossicità di tolebrutinib nei cani, è stato osservato un aumento non avverso della tendenza emorragica in diversi organi a partire da un’AUC 15 volte superiore allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo.

Potenziale genotossico e cancerogeno Sulla base di studi convenzionali in vitro e in vivo tolebrutinib e il suo metabolita M2 non hanno esercitato un potenziale genotossico rilevante.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati osservati effetti di tolebrutinib sullo sviluppo riproduttivo, embrionale-fetale e pre/postnatale nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sufficientemente superiori a quelli umani (>100 volte l’AUC allo stato stazionario alla MRHD).

Tuttavia, nell’ambito dello studio sullo sviluppo embrionale-fetale del tolebrutinib nei conigli, è stata osservata un’ossificazione incompleta dell’osso ioide dose-dipendente a livelli di esposizione clinicamente rilevanti del metabolita M2 (1,3 volte l’AUC allo stato stazionario di M2 alla MRHD di tolebrutinib). La rilevanza per l’uomo non è nota.

Non sono stati osservati effetti biologicamente significativi del metabolita M2 in seguito alla somministrazione orale diretta in studi sulla fertilità o sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti a esposizioni clinicamente rilevanti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Ipromellosa Crospovidone Tipo A Magnesio stearato

Rivestimento delle compresse

Ipromellosa Biossido di titanio Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Macrogol – polietilenglicole (400)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Poliammide/alluminio/poli(cloruro di vinile) – blister di alluminio inseriti in astucci (7 o 28 compresse rivestite con film) e confezionati in scatole contenenti 7, 28 e 98 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.