In breveColchicina: a cosa serve, come si prende, effetti collaterali
Colchicina Agepha Pharma
Colchicina Agepha Pharma (Colchicina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Colchicina Agepha Pharma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Colchicina Agepha Pharma
01.0 Denominazione del medicinale
Colchicina AGEPHA Pharma 0,5 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene 0,5 mg di colchicina.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ogni compressa contiene 88,87 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa. Compresse rotonde e biconvesse di colore da bianco a leggermente giallastro, con impresso “L1” su un lato e lisce sull’altro lato (diametro di circa 6,0 mm, spessore di circa 3,1 mm).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Colchicina AGEPHA Pharma è indicata per la prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici in pazienti adulti affetti da coronaropatia stabile da almeno 6 mesi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti La dose raccomandata è di 0,5 mg di colchicina una volta al giorno. La dose giornaliera massima è di 0,5 mg. La dose massima raccomandata non deve essere superata. Le manifestazioni cliniche iniziali di tale sovradosaggio comprendono disturbi gastrointestinali quali diarrea, nausea e vomito (vedere paragrafo 4.4). Se si dimentica una dose di colchicina, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile e il paziente deve poi riprendere il normale programma di assunzione. Se una dose viene saltata, il paziente non deve raddoppiare la dose successiva.
Durata del trattamento Colchicina può essere utilizzata in sicurezza per un periodo di 28 mesi.
Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Gli studi clinici hanno incluso pazienti anziani (≥ 65 anni); tuttavia, i pazienti molto anziani (≥ 75 anni) erano sottorappresentati. Le evidenze disponibili non indicano una differenza legata all’età clinicamente rilevante in termini di sicurezza o efficacia. Poiché compromissione renale, condizioni di comorbilità e medicinali concomitanti sono più comuni nei pazienti anziani, colchicina deve essere usata con cautela in questa popolazione.
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con funzionalità renale leggermente ridotta (eGFR 60-89 mL/min) o normale (eGFR ≥ 90 mL/min). I pazienti con funzionalità renale leggermente o moderatamente ridotta con eGFR ≥ 50 mL/min devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali reazioni avverse di colchicina. Tuttavia, colchicina è controindicata nei pazienti con compromissione renale (eGFR <50 mL/min) (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati attentamente per individuare eventuali reazioni avverse a colchicina. Colchicina è controindicata nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C).
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di colchicina nella popolazione pediatrica per l’indicazione della prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici in pazienti adulti affetti da coronaropatia stabile da almeno 6 mesi.
Modo di somministrazione
Uso orale. La compressa deve essere ingerita con un bicchiere d’acqua.
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Co-somministrazione con forti inibitori del CYP3A4 o della P-glicoproteina.
- Pazienti con discrasie ematiche preesistenti.
- Pazienti con compromissione renale (eGFR < 50 mL/min).
- Pazienti con compromissione epatica grave.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Avvertenza importante Colchicina ha un indice terapeutico ristretto, che la espone a rischi significativi di grave sovradosaggio. La dose massima raccomandata non deve essere superata. Le manifestazioni cliniche iniziali di tale sovradosaggio comprendono disturbi gastrointestinali quali diarrea, nausea e vomito. A seconda della dose assunta, può derivarne una potenziale insufficienza multiorgano che interessa vari sistemi, tra cui il sistema respiratorio, cardiovascolare, ematologico e nervoso. I pazienti devono essere informati di questi segni di possibile sovradosaggio, che possono verificarsi anche se vengono ignorate le interazioni. In questo caso occorre prendere in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Fare riferimento ai paragrafi 4.4, 4.5, 4.8 e 4.9 del presente riassunto delle caratteristiche del prodotto. Il medicinale deve essere tenuto fuori dalla portata di altre persone prima e dopo l’uso.
Problemi cardiovascolari
L’uso di colchicina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (left ventricular ejection fraction, LVEF) inferiore al 35 % non è supportato da dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza. Si consiglia pertanto cautela nel prendere in considerazione il trattamento con colchicina in questa popolazione. Gli operatori sanitari devono valutare attentamente i potenziali benefici e rischi su base individuale. Per informazioni su altre popolazioni escluse dallo studio LoDoCo2, vedere paragrafo 5.1.
Discrasie del sangue
Colchicina può causare mielosoppressione, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, pancitopenia e anemia aplastica, che possono essere letali o fatali (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). I sintomi gastrointestinali sono spesso il primo segno di tossicità di colchicina, pertanto nuovi sintomi dovrebbero richiedere una valutazione della tossicità. L’uso concomitante di medicinali che riducono il metabolismo di colchicina o la presenza di compromissione epatica o renale aumentano il rischio di sviluppare discrasie ematiche.
L’uso di colchicina in pazienti con discrasie ematiche preesistenti, compromissione renale (eGFR < 50 mL/min) o disfunzione epatica grave e l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 o di inibitori della P-glicoproteina sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 e colchicina deve essere evitato nei pazienti con fattori di rischio per una maggiore esposizione sistemica a colchicina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale ed epatica devono essere monitorati per rilevare un’eventuale tossicità di colchicina.
Tossicità neuromuscolare
Colchicina può causare tossicità neuromuscolare e rabdomiolisi. L’uso concomitante di medicinali che riducono il metabolismo di colchicina o la presenza di compromissione epatica o renale aumentano il rischio di sviluppare tossicità neuromuscolare.
Se un paziente sviluppa segni di tossicità neuromuscolare, colchicina deve essere interrotta e le altre possibili cause devono essere esaminate e trattate in modo appropriato. L’uso concomitante di colchicina e inibitori dell’HMG CoA reduttasi, quali atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina e altri medicinali ipolipemizzanti, gemfibrozil, fibrati e digossina, può potenziare lo sviluppo di miopatia (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale devono essere monitorati attentamente per individuare eventuali reazioni avverse a colchicina. È noto che colchicina è escreta per via renale e la presenza di compromissione renale da moderata a grave è stata associata a tossicità di colchicina. La clearance urinaria di colchicina e dei suoi metaboliti può essere ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
I pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale devono essere monitorati attentamente per individuare eventuali reazioni avverse a colchicina. Colchicina è metabolizzata principalmente dal fegato e una compromissione epatica grave è stata associata a tossicità di colchicina. La clearance epatica può essere significativamente ridotta e l’emivita plasmatica prolungata nei pazienti con compromissione epatica cronica.
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Dato il meccanismo d’azione di colchicina (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l’assunzione di colchicina e fino a un mese dopo la fine del trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono concepire figli durante la terapia con colchicina e fino a 3 mesi dopo l’ultima dose del trattamento. Alle donne che utilizzano contraccettivi orali colchicina deve essere prescritta con cautela ed è necessario monitorare eventuali reazioni avverse.
Sulla base dei risultati preclinici di tossicità per la riproduzione e del meccanismo d’azione di colchicina, si raccomandano misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Eccipiente (lattosio)
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni gravi con farmaci
La somministrazione concomitante di colchicina con forti inibitori della P-gp e/o forti inibitori del CYP3A4 aumenta l’esposizione a colchicina, il che può comportare tossicità indotta da colchicina, inclusi casi fatali. Tale uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.5, tabella 1).
Colchicina non è stata studiata in termini di interazioni farmacologiche, ma sono presentati dati e informazioni di dominio pubblico relativi alle sue potenziali interazioni farmacologiche. Colchicina è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). Tra gli enzimi del citocromo P450 testati, nel metabolismo della colchicina era coinvolto principalmente il CYP3A4. Se colchicina viene somministrata insieme a medicinali che inibiscono la P-gp, la maggior parte dei quali inibisce anche il CYP3A4, è probabile che si verifichi un aumento delle concentrazioni di colchicina.
I medici devono garantire che i pazienti siano candidati idonei al trattamento con colchicina e prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tossicità connessi all’aumento dell’esposizione a colchicina a seguito di un’interazione con un farmaco. I segni e i sintomi di tossicità di colchicina devono essere valutati tempestivamente e, se si sospetta tossicità, si deve considerare l’interruzione o la sospensione di colchicina.
I medicinali elencati nella tabella 1 di seguito si basano su relazioni o studi di casi di interazione tra farmaci, o su potenziali interazioni dovute all’entità e alla gravità previste delle stesse (ossia quelle individuate come controindicate).
Tabella 1 Interazioni accertate o potenziali tra farmaci
| Classe di farmaco o alimento concomitante | Risultato osservato e previsto | Commento clinico |
| Inibitori forti del CYP3A4: atazanavir, claritromicina, darunavir/ritonavir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, tipranavir/ritonavir | Sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di colchicina. È stata segnalata tossicità letale di colchicina quando assunta insieme a claritromicina, un forte inibitore del CYP3A4. Analogamente, si prevedono aumenti significativi dei livelli plasmatici di colchicina con altri forti inibitori del CYP3A4. | L’uso concomitante di colchicina con forti inibitori del CYP3A4 è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Inibitori moderati del CYP3A4: Amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir (profarmaco di amprenavir), succo di pompelmo, verapamil | Sono stati osservati aumenti significativi della concentrazione plasmatica di colchicina. È stata segnalata tossicità neuromuscolare in caso di interazione con diltiazem e verapamil. | Ponderare i potenziali benefici e rischi e monitorare attentamente i pazienti per individuare eventuali segni o sintomi di tossicità. Evitare l’uso concomitante di colchicina con inibitori moderati del CYP3A4 in pazienti anziani e in pazienti con compromissione renale o epatica moderata. |
| Inibitori forti della P-gp: Ciclosporina, ranolazina | Sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di colchicina. È stata segnalata tossicità letale di colchicina quando assunta insieme a ciclosporina, un inibitore della P- gp. Analogamente, si prevede un aumento significativo dei livelli plasmatici di colchicina con altri inibitori della P-gp. | L’uso concomitante di colchicina con inibitori forti della P-gp è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Inibitori della HMG-CoA reduttasi: Atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina | Interazione farmacocinetica e/o farmacodinamica: l’aggiunta di un farmaco a un regime stabile a lungo termine dell’altro farmaco | Monitorare attentamente i pazienti per individuare eventuali segni o sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza |
| Altri medicinali ipolipemizzanti: Fibrati, gemfibrozil | ha portato a miopatia e rabdomiolisi (compresi casi fatali) | muscolare, in particolare durante la terapia iniziale; il monitoraggio della CPK (creatina fosfochinasi) non impedisce necessariamente l’insorgenza di miopatia grave. |
| Glicosidi della digitale: Digossina | Substrato della P-gp; è stata segnalata rabdomiolisi. |
Interazioni con cibi e bevande
Si consiglia ai pazienti di evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo insieme a colchicina, in quanto determina una maggiore esposizione a colchicina.
Contraccettivi orali Colchicina può interagire con contraccettivi orali come noretindrone/etinilestradiolo e può causare reazioni avverse quali diarrea, nausea, dolore addominale superiore, sudore freddo, ecc. Alle donne che utilizzano contraccettivi orali colchicina deve essere prescritta con cautela ed è necessario monitorare eventuali reazioni avverse.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne In base al meccanismo d’azione di colchicina, che interferisce con la polimerizzazione dei microtubuli e la divisione cellulare, colchicina può influire negativamente sulla gametogenesi (vedere paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con colchicina e per almeno un mese dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono concepire figli durante il trattamento con colchicina e per almeno tre mesi dopo la sospensione del trattamento.
Gravidanza Studi sugli animali hanno dimostrato che colchicina è embriotossica e teratogena, in linea con la sua attività farmacologica, ed esercita effetti sulla segregazione cromosomica e sulla divisione cellulare (vedere paragrafo 5.3).
I dati sull’uomo disponibili in letteratura, derivati principalmente dall’uso a lungo termine di colchicina nella febbre familiare mediterranea e in altre condizioni infiammatorie, non hanno individuato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi, aborto spontaneo o esiti avversi della gravidanza quando colchicina è utilizzata a dosi terapeutiche. Tuttavia, i dati relativi alle donne in gravidanza con malattie cardiovascolari ischemiche sono limitati. Come misura precauzionale, colchicina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento.
Allattamento Colchicina è escreta nel latte materno. Il neonato allattato con latte materno può ricevere fino al 10 % circa della dose materna corretta per il peso. I dati pubblicati disponibili non hanno indicato reazioni avverse nei lattanti allattati con latte materno esposti a colchicina. Tuttavia, data l’attività farmacologica di colchicina, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/rinunciare alla terapia con colchicina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Studi sugli animali hanno dimostrato che colchicina può ridurre la fertilità sia nei maschi che nelle femmine ed esercitare effetti sulla spermatogenesi e sull’oogenesi (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Colchicina non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
I disturbi gastrointestinali sono le reazioni avverse più comuni di colchicina. Sono spesso i primi segni di tossicità e possono indicare la necessità di interrompere il trattamento. Queste reazioni avverse comprendono diarrea, nausea, vomito e dolore o crampi addominali.
È stato segnalato che l’uso di colchicina provoca tossicità neuromuscolare, che può manifestarsi sotto forma di dolore o debolezza muscolare (vedere paragrafo 4.4). Le manifestazioni tossiche gravi associate a colchicina includono mielosoppressione, coagulazione intravascolare disseminata e compromissione del sistema renale, epatico, circolatorio e nervoso centrale.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse, elencate per classe di organi e frequenza, sono state segnalate quando colchicina è stata utilizzata per la terapia a lungo termine in altre indicazioni.
Le frequenze sono sconosciute a meno che non siano elencate in una delle seguenti classificazioni:
Molto comune: (≥ 1/10) Comune: (≥ 1/100, < 1/10) Non comune: (≥ 1/1 000, < 1/100) Raro: (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Molto raro: (< 1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Non comune | Polmonite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non nota | Neutropenia |
| Non nota | Leucopenia | |
| Non nota | Trombocitopenia | |
| Non nota | Pancitopenia/depressione midollare | |
| Patologie vascolari | Non comune | Emorragia intracranica |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea |
| Molto comune | Nausea | |
| Comune | Vomito | |
| Comune | Dolore addominale/fastidio addominale | |
| Patologie epatobiliari | Non comune | Transaminasi aumentate |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Raro | Mialgia |
| Non nota | Miopatia | |
| Non nota | Rabdomiolisi |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio acuto superiore a 0,5 mg/kg (35 mg per un adulto medio di 70 kg) è solitamente mortale. Sono stati segnalati decessi già con una dose di 7 mg.
Sintomi di sovradosaggio
L’avvelenamento da colchicina si presenta in tre fasi sequenziali e di solito sovrapposte. La prima fase della tossicità acuta da colchicina si verifica generalmente entro 24 ore dall’ingestione e comprende sintomi gastrointestinali quali dolore addominale, nausea, vomito e diarrea e perdita significativa di fluidi, con conseguente deplezione del volume. Si può osservare anche leucocitosi periferica. La seconda fase si sviluppa 24-72 ore dopo l’ingestione ed è caratterizzata da insufficienza multiorgano. La morte è solitamente una conseguenza di depressione respiratoria e collasso cardiovascolare. Il recupero può essere accompagnato da leucocitosi di rimbalzo circa una settimana dopo l’ingestione iniziale.
Trattamento
Non si conosce un antidoto specifico. L’eliminazione delle tossine mediante lavaggio gastrico seguito da carbone attivo deve essere tentata entro 1-2 ore dall’ingestione. Colchicina non è eliminata efficacemente mediante emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: preparati antigotta, preparati che non hanno effetto sul metabolismo dell’acido urico, codice ATC: M04AC01
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di colchicina nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (CV) maggiori non è noto. Si ritiene che colchicina agisca contro la risposta infiammatoria inibendo potenzialmente la migrazione dei granulociti all’area infiammata e interagendo con i microtubuli, azioni che insieme potrebbero contribuire alla prevenzione degli eventi CV.
Colchicina è un medicinale antinfiammatorio che inibisce la polimerizzazione dei microtubuli e modula le vie infiammatorie implicate nell’aterosclerosi, tra cui l’attivazione dei neutrofili e l’inflammasoma NLRP3. Attraverso questi meccanismi colchicina riduce l’infiammazione vascolare, che contribuisce al rischio cardiovascolare residuo nonostante una terapia standard ottimale.
Effetti farmacodinamici
La farmacodinamica di colchicina nella prevenzione degli eventi cardiovascolari ischemici non è del tutto chiara; tuttavia, è stato dimostrato che colchicina esercita effetti cardioprotettivi, antinfiammatori e anti-aterosclerotici in diversi modelli animali in vivo e può stabilizzare le placche aterosclerotiche riducendo l’attività infiammatoria e il carico di placche. La terapia giornaliera con colchicina da 0,5 mg ha mostrato effetti favorevoli di modifica della placca, indipendentemente da una sostanziale riduzione delle lipoproteine a bassa densità o da un’intensificazione della statina ad alto dosaggio nei pazienti affetti da coronaropatia post-acuta. Alla posologia raccomandata per questo prodotto non si verifica un effetto farmacodinamico accertato (ad esempio un effetto sul metabolismo dell’acido urico). Efficacia e sicurezza clinica
LoDoCo2 (ACTRN12614000093684) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico in pazienti affetti da coronaropatia cronica e stabile. Sono stati arruolati in totale 5 522 pazienti, di cui 2 762 assegnati al gruppo colchicina e 2 760 al gruppo placebo, sottoposti a un follow-up mediano di 28,6 mesi. I pazienti sono entrati nella fase randomizzata solo dopo aver completato un periodo iniziale in aperto di 30 giorni con colchicina a basso dosaggio, durante il quale i pazienti con intolleranza a colchicina sono stati esclusi dalla randomizzazione. I pazienti dovevano tollerare colchicina nel periodo iniziale pre-randomizzazione prima dell’ingresso nello studio.
I pazienti idonei erano adulti con coronaropatia documentata dimostrata da angiografia coronarica invasiva, angiografia coronarica con TC o punteggio del calcio coronarico di almeno 400 unità di Agatston, che erano clinicamente stabili da almeno 6 mesi. Sono stati esclusi i pazienti con compromissione renale da moderata a grave, insufficienza cardiaca grave, valvulopatia grave o intolleranza nota a colchicina.
Le caratteristiche al basale erano generalmente equilibrate tra i gruppi di trattamento. L’età media della popolazione dello studio era di circa 66 anni e la maggior parte dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei partecipanti aveva fattori di rischio cardiovascolare comprovati e seguiva una terapia standard di prevenzione secondaria, compresi agenti ipolipemizzanti e terapia antipiastrinica.
L’endpoint primario di efficacia era il tempo alla prima insorgenza di un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico spontaneo, ictus ischemico o rivascolarizzazione coronarica motivata da ischemia.
Il trattamento con colchicina ha ridotto significativamente il rischio dell’endpoint cardiovascolare composito primario rispetto al placebo [rapporto di rischio (HR) 0,69; intervallo di confidenza (IC) al 95 % 0,57-0,83; p < 0,001], il che corrisponde a una riduzione del rischio relativo di circa il 31 %.
L’interpretazione dei risultati di efficacia è soggetta a diversi limiti. In LoDoCo2 i pazienti sono entrati nella fase randomizzata solo dopo aver completato un periodo iniziale in aperto di 30 giorni con colchicina, durante il quale sono stati esclusi i pazienti con intolleranza precoce. La popolazione dello studio ha escluso i pazienti con compromissione renale da moderata a grave, insufficienza cardiaca grave e altre condizioni ad alto rischio, il che potrebbe limitare l’applicabilità dei risultati a tali popolazioni. L’accertamento dell’evento si è concentrato sugli esiti cardiovascolari prestabiliti e la raccolta di dati sulla sicurezza non cardiovascolare è stata limitata.
Sono disponibili dati di supporto provenienti da ulteriori studi randomizzati e da dati di metanalisi sulle malattie cardiovascolari aterosclerotiche. Tuttavia, i risultati delle sperimentazioni cardiovascolari sono eterogenei, in particolare tra popolazioni affette da coronaropatia stabile e infarto miocardico acuto. In CLEAR SYNERGY/OASIS-9, una vasta sperimentazione randomizzata condotta in pazienti trattati poco dopo un infarto miocardico acuto, colchicina non ha ridotto in modo significativo l’endpoint cardiovascolare composito primario. L’interpretazione di questo studio differisce dalle sperimentazioni sulla coronaropatia stabile a causa delle differenze di popolazione, dei tempi di avvio dopo un IM acuto, della terapia interventistica acuta di base, delle considerazioni sull’adesione e dello svolgimento della sperimentazione durante la pandemia di COVID-19.
Il beneficio clinico di colchicina è stato pertanto accertato principalmente in pazienti con coronaropatia stabile. Figura 1: Incidenza cumulativa dell’endpoint primario nella sperimentazione LoDoCo2
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Sono stati condotti studi di farmacocinetica in soggetti maschi sani di età compresa tra 18 e 45 anni con IMC compreso tra 18,50 e 30,00 kg/m² (N = 55 per studio) sia a digiuno sia a stomaco pieno.
Assorbimento
L’assunzione di colchicina per via orale è sottoposta a ricircolo entero-epatico. Negli adulti sani colchicina viene assorbita quando somministrata per via orale, raggiungendo una C di 2,1 ng/mL in max circa 1 ora dopo una singola dose somministrata a digiuno.
La biodisponibilità assoluta media di colchicina è pari a circa il 45 %.
Effetto del cibo Quando colchicina è stata somministrata con o a seguito di un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie in uno studio di biodisponibilità, i risultati hanno evidenziato l’assenza di un effetto significativo del cibo. Colchicina può essere somministrata con o senza cibo.
Il picco medio di concentrazione plasmatica di colchicina a stomaco pieno è risultato pari a 1,8 ng/mL in circa 1,75 ore.
Distribuzione
Il volume medio apparente di distribuzione nei volontari sani è di circa 1 300 L. Il legame di colchicina con le proteine sieriche è del 39 ± 5 %, principalmente con l’albumina indipendentemente dalla concentrazione. Dopo il riassorbimento, viene rapidamente rimossa dal plasma e distribuita in vari tessuti. Colchicina si trova in elevate concentrazioni nei leucociti, nei reni, nel fegato e nella milza. Colchicina attraversa la placenta. Colchicina si distribuisce anche nel latte materno. Colchicina può anche attraversare la barriera ematoencefalica e accumularsi nel cervello, che contiene una grande quantità di tubulina.
Biotrasformazione
Colchicina è demetilata in due metaboliti primari, 2-O-demetilcolchicina e 3-O-demetilcolchicina (rispettivamente 2- e 3-DMC) e in un metabolita secondario, 10-O-demetilcolchicina (nota anche come colchicina). Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo di colchicina in 2- e 3-DMC. I livelli plasmatici di questi metaboliti sono inferiori al 5 % del farmaco originario.
Eliminazione
Nei volontari sani (n = 12), il 40-65 % di 1 mg di colchicina somministrata per via orale è stato recuperato invariato nelle urine. Si presume inoltre che il ricircolo entero-epatico e l’escrezione biliare svolgano un ruolo nell’eliminazione di colchicina. Dopo una dose orale singola di 0,5 mg al giorno, l’emivita effettiva media nei volontari sani è di 19 ore. Colchicina è un substrato della P-gp. Colchicina non è eliminata mediante emodialisi.
Compromissione renale
Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico dedicato all’uso di colchicina in pazienti con compromissione renale di diverso grado. Una relazione pubblicata ha descritto la distribuzione di colchicina (1 mg) in giovani uomini e donne adulti con febbre familiare mediterranea (FMF) che presentavano funzionalità renale normale o malattia renale allo stadio terminale che necessitava di dialisi. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) presentavano una clearance di colchicina inferiore del 75 % (0,17 rispetto a 0,73 L/hr/kg) e un’emivita di eliminazione plasmatica prolungata (18,8 ore rispetto a 4,4 ore) rispetto ai soggetti con FMF e funzionalità renale normale. In un altro studio, 8 soggetti sani con funzionalità renale normale, 8 soggetti ciascuno con compromissione renale lieve, moderata o grave e 8 soggetti con ESRD hanno ricevuto una singola dose di colchicina da 0,6 mg prima dell’emodialisi e, di nuovo, dopo la stessa. I risultati hanno mostrato che l’esposizione a colchicina era simile per i soggetti con funzionalità renale normale, compromissione lieve o ESRD prima e durante l’emodialisi (24,7-31,7 ng·h/mL), ma era fino a due volte superiore nei soggetti con compromissione renale moderata o grave (48,9 e 48,0 ng·h/mL, rispettivamente). Nel dialisato è stata recuperata una quantità molto ridotta della dose di colchicina (media del 5,2 %).
Compromissione epatica
Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico dedicato all’uso di colchicina in pazienti con compromissione epatica di grado variabile. Le relazioni pubblicate sulla farmacocinetica di colchicina per via endovenosa nei pazienti con epatopatia cronica grave, nonché in quelli con cirrosi biliare alcolica o primitiva e funzionalità renale normale suggeriscono un’ampia variabilità interpaziente. In alcuni soggetti con cirrosi da lieve a moderata, la clearance di colchicina è significativamente ridotta e l’emivita plasmatica è prolungata rispetto ai soggetti sani. Nei soggetti con cirrosi biliare primitiva non sono state osservate tendenze costanti. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C).
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicologia generale
Non sono stati condotti studi tossicologici generali con colchicina, tuttavia non sono stati individuati specifici problemi farmacologici di sicurezza al di là di quelli attribuibili alle proprietà farmacodinamiche note di colchicina. Qualsiasi sovradosaggio di colchicina è potenzialmente letale. Negli studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate reazioni avverse dose-dipendenti principalmente nei tessuti a rapida proliferazione, tra cui il tratto gastrointestinale, il midollo osseo, il tessuto linfoide e gli organi riproduttivi, con sensibilità specifica per la specie.
Cancerogenicità
Sulla base dei risultati di studi biennali su topi e ratti, colchicina non ha dimostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno a dosi orali fino a 3 mg/kg/die nei topi e 2 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a esposizioni circa 29 e 38 volte superiori alla dose umana raccomandata di 0,5 mg su una base di mg/m².
Genotossicità
Colchicina è risultata negativa per la mutagenicità nel test di mutazione inversa batterica. In un test di aberrazione cromosomica su coltura di leucociti umani, il trattamento con colchicina ha portato alla formazione di micronuclei. Poiché gli studi pubblicati hanno dimostrato che colchicina induce aneuploidia dal processo di non disgiunzione mitotica senza cambiamenti strutturali del DNA, colchicina non è considerata clastogena, anche se si formano micronuclei.
Tossicità della riproduzione e dello sviluppo Studi preclinici pubblicati hanno dimostrato che la perturbazione della formazione di microtubuli indotta da colchicina colpisce la meiosi e la mitosi. Gli studi sulla fertilità hanno inoltre segnalato una morfologia anomala degli spermatozoi e una riduzione della conta spermatica nei maschi, nonché interferenze con la penetrazione degli spermatozoi, la seconda divisione meiotica e la normale divisione cellulare nelle femmine in caso di esposizione a colchicina. Inoltre, studi condotti su animali indicano che colchicina causa tossicità embriofetale e sviluppo postnatale alterato in caso di esposizioni entro o al di sopra dell’intervallo terapeutico clinico.
Colchicina interferisce con la formazione dei microtubuli e con la funzione del fuso mitotico, con conseguente inibizione della divisione cellulare. Negli studi sugli animali, colchicina è risultata embriotossica e teratogena e ha indotto aneuploidia, anomalie cromosomiche e sviluppo embrionale alterato. Sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità sia negli animali maschi che femmine, compresa alterazione della spermatogenesi, della maturazione degli ovociti e dell’impianto. Tali effetti erano dose-dipendenti e correlati alla tempistica dell’esposizione. Negli esseri umani sono stati segnalati casi reversibili di oligospermia e azoospermia durante la terapia con colchicina. Non è stato accertato in via definitiva un nesso di causalità.
Sebbene questi risultati sollevino una preoccupazione teorica in termini di tossicità per la riproduzione nell’uomo, una vasta esperienza clinica con colchicina a dosi terapeutiche non ha dimostrato un segnale coerente di aumento del rischio di malformazioni congenite o di infertilità permanente. Tuttavia, a causa del meccanismo d’azione e dei risultati preclinici, si raccomandano misure contraccettive precauzionali (vedere paragrafo 4.6).
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato Gelatina Amido di patata Talco Magnesio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in alluminio/PVC (30 compresse).
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AGEPHA Pharma s.r.o. Diaľničná cesta 5 903 01 Senec Slovacchia Tel.: +421 226 226 032 E-mail: [email protected]
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/26/2048/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
