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Docetaxel Ratiopharm 20 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Docetaxel Ratiopharm 20 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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DOCETAXEL RATIOPHARM 20 MG/0,5 ML CONCENTRATO E SOLVENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

DOCETAXEL RATIOPHARM 80 MG/2 ML CONCENTRATO E SOLVENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino monodose di concentrato contiene 40 mg /ml di docetaxel (20 mg/0,5 ml 80 mg/2 ml).

Dopo diluizione con il solvente incluso, la soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel.

Eccipienti:

Ogni flaconcino monodose di concentrato da 20 mg/0,5 ml contiene 50 mg di etanolo assoluto.

Ogni flaconcino monodose di concentrato da 80 mg/2 ml contiene 200 mg di etanolo assoluto.

Ogni flaconcino monodose di solvente contiene etanolo assoluto al 9,53% (p/p).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato e solvente per soluzione per infusione.

Il concentrato è una soluzione limpida, di colore giallo.

Il solvente è una soluzione limpida, incolore.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tumore della mammella

Docetaxel ratiopharm in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo positivo.

Docetaxel ratiopharm in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.

Docetaxel ratiopharm in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. Nella precedente chemioterapia dovevano essere compresi un’antraciclina o un agente alchilante.

Docetaxel ratiopharm in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza un trattamento chemioterapico per malattia metastatica.

Docetaxel ratiopharm in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver compreso una antraciclina.

Tumore del polmone non a piccole cellule

Docetaxel ratiopharm è indicato per il trattamento di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.

Docetaxel ratiopharm in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico non operabile, che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa condizione.

Carcinoma prostatico

Docetaxel ratiopharm in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario.

Adenocarcinoma gastrico

Docetaxel ratiopharm in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

Tumore della testa e del collo

Docetaxel ratiopharm in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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L’uso di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico specializzato nell’utilizzo di chemioterapia antitumorale.

Prima dell’utilizzo, il concentrato deve essere ricostituito con il solvente abbinato. La risultante soluzione prediluita deve essere limpida ed omogenea, prima dell’ulteriore diluizione in una soluzione per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6).

Dosaggio raccomandato

Per il tumore della mammella e il tumore del polmone non a piccole cellule, l’adenocarcinoma gastrico e tumore della testa e del collo, può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, come il desametasone 16 mg/die (per es. 8 mg due volte al giomo) per 3 giorni, iniziando 1 giomo prima della somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4). La profilassi con GCSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica.

Per il carcinoma della prostata, dato l’utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, lo schema di premedicazione raccomandato è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.4).

Docetaxel viene somministrato tramite infusione della durata di un’ora ogni tre settimane.

Cancro della mammella

Per la terapia adiuvante del tumore della mammella operabile linfonodo positivo la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m² somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli (vedere anche Adattamento della dose durante il trattamento).

Per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m². Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è somministrato in associazione con doxorubicina (50 mg/m²).

In associazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m² ogni 3 settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. Nello studio registrativo l’infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giomo dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo il completamento dell’infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione di trastuzumab vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

In associazione con capecitabina la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni tre settimane, in associazione con capecitabina alla dose di 1250 mg/m² due volte al giomo (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina.

Tumore del polmone non a piccole cellule

In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule, lo schema posologico raccomandato è docetaxel 75 mg/m² seguito immediatamente da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti. Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino, la dose raccomandata è di 75 mg/m² in monoterapia.

Carcinoma prostatico

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giomo viene somministrato continuativamente per tutta la durata del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Adenocarcinoma gastrico

La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione della durata di 1 ora, seguita da cisplatino 75 mg/m², in infusione della durata di 1-3 ore (entrambe solo al giomo 1), seguita da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giomo somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni, a partire dalla fine dell’infusione di cisplatino.

Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un’adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Deve essere fatta la profilassi con G-CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (vedere anche Adattamento della dose durante il trattamento).

Tumore della testa e del collo

I pazienti devono ricevere antiemetici come premedicazione ed un’idratazione adeguata (prima e dopo la somministrazione del cisplatino). La profilassi con G-CSF può essere fatta in modo tale da attenuare i rischio di tossicità ematologiche. Tutti i pazienti trattati con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

– Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² come infusione di 1 ora seguita dal cisplatino 75 mg/m² per oltre 1 ora, il giomo 1, seguita da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giomo somministrato in infusione continua per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. A seguito della chemioterapia, i pazienti devono ricevere la radioterapia.

– Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma localmente avanzato della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica, e nell’ottica di una conservazione dell’organo) la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione endovenosa della durata di 1 ora, il giomo 1, seguita dal cisplatino 100 mg/m² somministrato in infusione della durata di 30 minuti fino a tre ore, seguito da 5-fluorouracile 1000 mg/m² al giomo, somministrato in infusione continua dal giomo 1 al giomo 4. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per tre cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere la chemioradioterapia.

Per le modifiche della dose di cisplatino e 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Adattamenti della dose durante il trattamento

Generale

Il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥ 1500 cellule/mm3. Nei pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile e conta dei neutrofili < 500 /mm3 per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m² a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se il paziente continua a manifestare queste reazioni alla dose di 60 mg/m², il trattamento deve essere interrotto.

Terapia adiuvante per il tumore della mammella

Nello studio clinico pilota, nei pazienti che hanno ricevuto terapia adiuvante per il tumore della mammella e che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione neutropenica), è stato raccomandato l’uso di G-CSF per fornire una copertura profilattica (per es. dal giomo 4 al giomo 11) in tutti i cicli successivi. Le pazienti che continuano a manifestare questa reazione devono continuare il trattamento con G-CSF e la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m².

Tuttavia, nella pratica clinica la neutropenia può manifestarsi più precocemente. Quindi, l’utilizzo di G-CSF deve essere valutato in funzione del rischio neutropenico del paziente e delle relative raccomandazioni. Nei pazienti che manifestano una stomatite di Grado 3 o 4 la dose deve essere ridotta a 60 mg/m².

In associazione con cisplatino

Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m² in associazione con cisplatino ed il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato < 25000 cellule/mm3, o in pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o in pazienti con grave tossicità non ematologica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m². Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Associazione con capecitabina

• Per l’adattamento della dose di capecitabina, vedere il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di capecitabina.

• Nei pazienti che sviluppano la prima comparsa di tossicità di Grado 2 che permane al momento della somministrazione successiva di docetaxel/capecitabina, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0-1, e successivamente ripreso con il 100% della dose iniziale.

• Nei pazienti che sviluppano la seconda comparsa di tossicità di Grado 2, oppure la prima comparsa di una tossicità di Grado 3 in qualsiasi momento del ciclo di terapia, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0-1 e successivamente ripreso con docetaxel 55 mg/m².

• Per una qualsiasi comparsa successiva di tossicità o per una qualsiasi tossicità di Grado 4, interrompere la terapia con docetaxel.

Per le modifiche della dose di trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

Associazione con cisplatino e 5-fluorouracile

Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l’uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m². Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non ritomino ad un livello>1.500 cellule/mm3 e le piastrine non ritomino ad un livello >100.000 cellule/mm3. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose raccomandata a causa della tossicità gastrointestinale in pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Tossicità Aggiustamento della dose
Diarrea di grado 3 Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%. Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.
Diarrea di grado 4 Primo episodio: ridurre le dosi del docetaxel e del 5-FU del 20%. Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatiti/mucositi di grado 3 Primo episodio: ridurre la dose del 5-FU del 20%. Secondo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi. Terzo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.
Stomatiti/mucositi di grado 4 Primo episodio: interrompere il solo 5-FU, in tutti i cicli successivi. Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.

Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5-fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti.

Nello studio registrativo SCCHN in pazienti che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione), è stato raccomandato l’uso di GCSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6-15) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel alla dose di 100 mg/m² somministrato in monoterapia, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiore di 1,5 volte il limite superiore di normalità e della fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore di normalità, la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m² vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST > 3,5 volte il limite superiore di normalità associati con fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose, e docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere raccomandata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati in pazienti con funzionalità epatica compromessa trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Bambini e adolescenti

L’esperienza nei bambini e negli adolescenti è limitata.

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Anziani

Sulla base di un’analisi farmacocinetica sulla popolazione, non sono contemplate istruzioni speciali per l’uso negli anziani. In associazione con capecitabina per i pazienti di età di 60 anni e oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di capecitabina).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il docetaxel non deve essere usato nei pazienti con una conta iniziale dei neutrofili < 1.500 cellule/mm3.

Il docetaxel non deve essere usato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, a causa della mancanza di dati disponibili (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Le controindicazioni per gli altri farmaci valgono anche quando vengono utilizzati in associazione con docetaxel.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule, la premedicazione con un corticosteroide orale, come il desametasone, alla dose di 16 mg al giomo (per es. 8 mg due volte al giomo) per 3 giorni, iniziando un giomo prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi come pure la gravità delle reazioni di ipersensibilità.

Per il carcinoma della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale alla dose di 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

La neutropenia rappresenta la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo una media di 7 giorni, ma questo intervallo può essere più breve nei pazienti pesantemente pretrattati. Tutti i pazienti in trattamento con docetaxel devono essere sottoposti a frequenti controlli dell’emocromo completo. I pazienti non devono essere ritrattati con docetaxel finchè il valore dei neutrofili non raggiunga un livello ≥ 1.500 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2).

Nel caso di neutropenia grave (< 500 cellule/mm3 per sette o più giorni) durante un ciclo di terapia con docetaxel, si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l’uso di appropriate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF devono ricevere il G-CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono insorgere entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel, pertanto devono essere immediatamente disponibili i mezzi per il trattamento dell’ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità, i sintomi minori, come vampate o reazioni cutanee localizzate, non richiedono l’interruzione della terapia. Tuttavia, reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l’immediata sospensione dell’infusione di docetaxel ed una terapia appropriata. I pazienti che hanno sviluppato gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel.

Reazioni cutanee

Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla interruzione o sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).

Ritenzione di liquidi

I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nei pazienti trattati con docetaxel alla dose di 100 mg/m² somministrato in monoterapia che hanno livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, sussiste un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse gravi come morte per tossicità comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Pertanto, nei pazienti con test di funzionalità epatica elevati, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con fosfatasi alcalina superiore di 6 volte il limite superiore di normalità non si può raccomandare alcuna riduzione del dosaggio e il docetaxel non deve essere usato, tranne nei casi di effettiva necessità.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico registrativo ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere raccomandata ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in associazione nelle altre indicazioni.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con funzione renale gravemente compromessa trattati con docetaxel.

Sistema nervoso

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità cardiaca

Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a grave ed è stata associata a decessi (vedere paragrafo 4.8).

Quando le pazienti sono candidate al trattamento di docetaxel in associazione con trastuzumab devono essere sottoposte al basale ad una valutazione cardiaca. La funzionalità cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (es. ogni tre mesi) per identificare le pazienti che potrebbero sviluppare disfunzioni cardiache. Per maggiori dettagli vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab.

Altro

Devono essere adottate misure contraccettive durante il trattamento sia per gli uomini sia per le donne, che, nel caso degli uomini, devono essere protratte per almeno sei mesi dopo la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.6).

Ulteriori precauzioni per l’utilizzo come trattamento adiuvante del tumore della mammella

Neutropenia complicata

Per le pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione neutropenica) si deve considerare la terapia con G-CSF e la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni gastrointestinali

Sintomi come dolore addominale e presenza di dolorabilità, febbre, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati prontamente.

Insufficienza cardiaca congestizia

Le pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow-up, devono essere monitorate per possibili sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.

Leucemia

In pazienti trattate con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow-up ematologico.

Pazienti con 4 o più linfonodi positivi

Il rapporto rischio/beneficio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è completamente stabilito con l’analisi ad interim (vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Non sono disponibili i dati su pazienti di età superiore a 70 anni trattati con docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide.

In uno studio sul carcinoma della prostata, dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti avevano un’età superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco è risultata ≥ al 10% nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni rispetto ai pazienti più giovani.

L’incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni risultava superiore di oltre il 10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio del carcinoma gastrico, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni. L’incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. L’incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si sono verificate con una frequenza ≥ 10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani.

I pazienti anziani trattati con TCF devono essere monitorati attentamente.

Questo medicinale contiene 95,1 mg/ml di etanolo a seguito della ricostituzione con solvente, e cioè fino a 1,6 g per dose. Questo può risultare dannoso per i soggetti affetti da alcolismo. Questo dato deve essere preso in considerazione nel caso di donne in gravidanza o che allattano al seno, bambini e categorie ad alto rischio, come i pazienti con malattie epatiche o epilessia.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla concomitante somministrazione di composti inducenti o inibenti il citocromo P450-3A o che vengano da questo metabolizzati (e possono perciò inibire competitivamente l’enzima), quali ciclosporina, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza è necessario usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali medicinali, a causa del rischio potenziale di interazioni significative.

Il docetaxel è altamente legato alle proteine (> del 95%). Sebbene non sia stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno alterato il legame di docetaxel alle proteine. Inoltre, il desametasone non ha modificato il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non altera il legame della digitossina.

Le farmacocinetiche di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non sono risultate condizionate dalla loro co-somministrazione. Dati limitati provenienti da un singolo studio non controllato sembrano suggerire un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in associazione con docetaxel, la clearance del carboplatino è risultata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per carboplatino in monoterapia.

La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Il docetaxel è metabolizzato dal CYP3A4 ed è noto che il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Il docetaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo contemporaneamente un potente inibitore del CYP3A4 (ad es. inibitori della proteasi come ritonavir, antifungini azolici come ketoconazolo o itraconazolo). Uno studio di interazione farmacologica condotto in pazienti che assumevano ketoconazolo e docetaxel ha evidenziato che la clearance di docetaxel si riduce della metà a causa del ketoconazolo, probabilmente perchè il metabolismo del docetaxel coinvolge il CYP3A4 come prevalente (singola) via metabolica. La tolleranza al docetaxel può ridursi, anche a basse dosi.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non ci sono informazioni sull’uso di docetaxel nella donna in gravidanza. Si è osservato che il docetaxel risulta embriotossico e fetotossico nel coniglio e nel ratto, e riduce la fertilità nel ratto. Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministrato a donne in gravidanza.

Pertanto, il docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide a meno che non sia chiaramente indicato.

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico nel caso in cui ciò avvenga.

Durante il trattamento deve essere adottato un efficace metodo contraccettivo.

In studi non clinici, docetaxel ha evidenziato effetti genotossici e può alterare la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, agli uomini in trattamento con docetaxel si raccomanda di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Allattamento

Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se venga escreto nel latte materno umano. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni avverse nel lattante, l’allattamento deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con docetaxel.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Le reazioni avverse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute in:

• 1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel in monoterapia

• 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con doxorubicina,

• 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con cisplatino

• 92 pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab

• 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con capecitabina

• 332 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone (vengono presentati gli eventi avversi correlati al trattamento clinicamente rilevanti).

• 744 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento

• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento),

• 174 e 251 pazienti con tumore della testa e del collo trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (si sono verificati degli effetti indesiderati clinicamente importanti legati al trattamento).

Tali reazioni sono state descritte utilizzando i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4) e la terminologia COSTART. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rari (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse riportate più di frequente durante l’uso del solo docetaxel sono state: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giomo medio al nadir è stato il giomo 7 e la durata media della neutropenia grave (< 500 cellule/mm3) è stata di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea ed astenia. La gravità degli eventi avversi di docetaxel può aumentare quando docetaxel viene somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.

Per l’associazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale ≥10%.

Vi è stato un aumento dell’incidenza di eventi avversi gravi (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs 23%) nel gruppo trattato in associazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.

Per l’associazione con capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati correlati al trattamento più frequenti (≥ 5%) osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con tumore della mammella dopo fallimento di una terapia con antracicline (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina).

Le seguenti reazioni avverse vengono osservate frequentemente con docetaxel:

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni da ipersensibilizzazione si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel e sono state generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre iatrogena o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema nervoso

Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore, incluso bruciore. Gli eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni erano caratterizzate da rash, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano-piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, ed erano frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto la interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gravi alterazioni a carico dell’unghia sono state caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione e talvolta dolore ed onicolisi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi e caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della pelle, flebite o stravaso, rigonfiamento della vena.

La ritenzione di liquidi comprende eventi quali edema periferico e meno frequentemente versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico di solito si manifesta inizialmente alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 kg o più. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e gravità (vedere paragrafo 4.4).

Docetaxel 100 mg/m² in monoterapia:

Classificazione persistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesideratinon comuni
Infezioni ed infestazioni Infezioni (G3/4: 5,7%; comprese sepsi e polmonite, letali nell’1,7%). Infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%).
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 76,4%); anemia (G3/4: 8,9%); neutropenia febbrile. Trombocitopenia (G4: 0,2%).
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 5,3%).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia.
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%) disgeusia (grave: 0,07%).
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,7%). Insufficienza cardiaca.
Patologie vascolari Ipotensione; ipertensione; emorragia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea (grave 2,7%).
Patologie gastrointestinali Stomatite (G3/4: 5,3%); diarrea (G3/4: 4%); nausea (G3/4: 4%); vomito (G3/4: 3%). Stipsi (grave: 0,2%); dolore addominale (grave: 1%); emorragia gastrointestinale (grave: 0,3%). Esofagite (grave: 0,4%).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); alterazioni delle unghie (gravi: 2,6%).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (grave: 1,4%). Artralgia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Ritenzione di liquidi (grave: 6,5%); astenia (grave: 11,2%); dolore. Reazioni nel sito di infusione; dolore toracico di natura non cardiaca (grave: 0,4%).
Esami diagnostici Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<5%); aumento della fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<4%); aumento di AST G3/4 (<3%); aumento di ALT G3/4 (<2%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rari: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4.

Patologie del sistema nervoso

Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli eventi si sono rivelati poi reversibili in maniera spontanea nell’arco di 3 mesi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto rari: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee sono risultate reversibili nell’arco di 21 giorni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

La dose cumulativa media alla sospensione del trattamento era superiore a 1.000 mg/m² e il tempo medio di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane).

L’insorgenza di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose media cumulativa: 489,7 mg/m²); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia.

Docetaxel 75mg/m² in monoterapia:

Classificazione per sistemi eorgani secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni (≥ 1/10) Effetti indesiderati comuni (≥ 1/100, < 1/10)
Infezioni ed infestazioni Infezioni (G3/4: 5%).
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocitopenia (G4: 1,7%). Neutropenia febbrile.
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (non grave).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia.
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%). Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%).
Patologie cardiache Aritmia (non grave).
Patologie vascolari Ipotensione.
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 3,3%); stomatite (G3/4: 1,7%); vomito (G3/4: 0,8%); diarrea (G3/4: 1,7%). Stipsi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 0,8%). Alterazioni delle unghie (grave: 0,8%).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 12,4%); ritenzione di liquidi (grave: 0,8%); dolore.
Esami diagnostici Aumento della bilirubina ematica G3/4 (<2%).

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a doxorubicina:

Classificazione persistemi ed organisecondo MedDRA Reazioni avversemolto comuni≥ 1/10 Reazioni avversecomuni≥ 1/100, < 1/10 Reazioni avversenon comuni≥ 1/1,000, < 1/100
Esami diagnostici Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<2,5%); aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (< 2,5%). Aumento di AST G3/4 (<1%); aumento di ALT G3/4 (<1%).
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca; aritmia (non grave).
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 91,7%); anemia (G3/4: 9,4%); neutropenia febbrile; trombocitopenia (G4: 0,8%).
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%). Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%).
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 5%); stomatite (G3/4: 7,8%); diarrea (G3/4: 6,2%); vomito (G3/4: 5%); stipsi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; alterazioni ungueali (gravi 0,4%); reazioni cutanee (non gravi).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia.
Infezioni e infestazioni Infezioni (G3/4: 7.8%).
Patologie vascolari Ipotensione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 8,1%); ritenzione di liquidi (grave: 1,2%); dolore. Reazioni al sito di infusione.
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G 3/4: 1,2%).

Docetaxel 75mg/m² in associazione con cisplatino:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Effetti indesiderati molto comuni Effetti indesiderati comuni Effetti indesiderati non comuni
Infezioni ed infestazioni Infezioni (G3/4: 5,7%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 51,5%); anaemia (G3/4: 6,9%); trombocitopenia (G4: 0,5%) Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 2,5%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,7%) Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Ipotensione (G3/4: 0,7%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 9,6%); vomito (G3/4: 7,6%); diarrea (G3/4: 6,4%); stomatite (G3/4: 2%) Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; alterazioni delle unghie (gravi: 0,7%); reazioni cutanee (G3/4:0,2%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (grave: 0,5%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia (grave: 9,9%); ritenzione di liquidi (grave: 0,7%); febbre (G3/4: 1,2%) Reazione nel sito di infusione; dolore
Esami diagnostici Aumento della bilirubina ematica G3/4 (2,1%); aumento di ALT G3/4 (1,3%) Aumento di AST G3/4 (0,5%); aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (0,3%)

Docetaxel 100 mg/m² in associazione a trastuzumab:

Classificazione per sistemi edorgani secondo MedDRA Reazioni avversemolto comuni ≥ 1/10 Reazioni avversecomuni ≥ 1/100, < 1/10
Esami diagnostici Aumento di peso
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G4: 32%); neutropenia febbrile (che include neutropenia associata a febbre e uso di antibiotici) o sepsi neutropenica
Patologie del sistema nervoso Parestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione; congiuntivite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi; dolore faringolaringeo; rinofaringite; dispnea; tosse; rinorrea
Patologie gastrointestinali Nausea; diarrea; vomito; stipsi; stomatite; dispepsia; dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; eritema; eruzione cutanea; alterazioni ungueali
Patologie del sistema muscoloscheltrico e del tessuto connettivo Mialgia; artralgia; dolore alle estremità; dolore osseo; dolore alla schiena
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia
Patologie vascolari Linfoedema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione Astenia; edema periferico; piressia; affaticamento; infiammazione delle mucose; dolore; sindrome parainfluenzale; dolore al petto; brividi Letargia
Disturbi psichiatrici Insonnia

Patologie cardiache

Insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con trastuzumab, rispetto allo 0% dei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia. Nel braccio docetaxel e trastuzumab il 64% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente antracicline come terapia adiuvante rispetto al 55% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: la tossicità ematologica era aumentata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel rispetto a quelli trattati con il solo docetaxel (neutropenia di grado 3/4 32% verso 22%, secondo i criteri NCICTC).

Si noti che questo è probabilmente una sottostima poiché è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100 mg/m² porta a neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel 76%, basato sulla conta ematica al nadir. L’incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica era anche aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% verso 17% dei pazienti trattati con solo docetaxel).

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a capecitabina:

Classificazione per sistemi edorgani secondo MedDRA Reazioni avversemoltocomuni≥ 1/10 Reazioni avversecomuni≥ 1/100, < 1/10
Esami diagnostici Riduzione del peso; aumento di bilirubina ematica G3/4 (9%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 63%); anemia (G3/4: 10%) Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Patologie del sistema nervoso Disgeusia (G3/4: <1%); parestesia (G3/4: <1%) Capogiri; cefalea (G3/4: <1%); neuropatia periferica
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore faringolaringeo (G3/4: 2%) Dispnea (G3/4: 1%); tosse (G3/4: <1%); epistassi (G3/4: <1%)
Patologie gastrointestinali Stomatite (G3/4: 18%); diarrea (G3/4: 14%); nausea (G3/4: 6%); vomito (G3/4: 4%); stipsi (G3/4: 1%); dolore addominale (G3/4: 2%); dispepsia Dolore all’addome superiore; secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome mano-piede (G3/4: 24%); alopecia (G3/4: 6%); alterazioni ungueali (G3/4: 2%) Dermatite; eruzione eritematosa (G3/4: < 1%); scolorimento delle unghie; onicolisi (G3/4: 1%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 2%); artralgia (G3/4: 1%) Dolore alle estremità corporee (G3/4: < 1%); dolore alla schiena (G3/4: 1%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 1%); diminuzione dell’appetito Disidratazione (G3/4: 2%)
Infezioni e infestazioni Candidiasi orale (G3/4: <1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede somministrazione Astenia (G3/4: 3%); piressia (G3/4: 1%); affaticamento/debolezza (G3/4: 5%); edema periferico (G3/4: 1%) Letargia; dolore

Docetaxel 75mg/m² in associazione con prednisone o prednisolone:

Classificazione per sistemi eorgani secondo MedDRA Effetti indesiderati moltocomuni (≥1/10) Effetti indesiderati comuni(≥1/100, <1/10)
Infezioni ed infestazioni Infezioni (G3/4: 3,3%)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 32%); anemia (G3/4: 4,9%) Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%); neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); disgeusia (G3/4: 0%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione (G3/4: 0,6%)
Patologie cardiache Diminuzione della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi (G3/4: 0%); dispnea (G3/4: 0,6%); tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 2,4%); diarrea (G3/4: 1,2%); stomatite/faringite (G3/4: 0,9%); vomito (G3/4: 1,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; alterazioni delle unghie (non gravi) Rash esfoliativo (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia (G3/4: 0,3%); mialgia (G3/4: 0,3%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento (G3/4: 3,9%); ritenzione di liquidi (grave: 0,6%)

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide:

Classificazione persistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni≥ 1/10 Reazioni avversecomuni≥ 1/100, < 1/10 Reazioni avversenoncomuni≥ 1/1000, < 1/100
Esami diagnostici Aumento o riduzione del peso (G3/4: 0,3%)
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 0,1%); insufficienza cardiaca congestizia
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (G3/4: 4,3%); neutropenia (G3/4: 65,5%); trombocitopenia (G3/4: 2,0%); neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso Disgeusia (G3/4: 0,7%); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%); neuropatia corticale (G3/4: 0,3%); neuropatia cerebrale (G3/4: 0,1%) Sincope (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio Alterazione della lacrimazione (G3/4: 0,1%); congiuntivite (G3/4: 0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 5,1%); stomatite (G3/4: 7,1%); vomito (G3/4: 4,3%); diarrea (G3/4: 3,2%); stipsi (G3/4: 0,4%) Dolore addominale (G3/4: 0,5%) Colite/enterite/perforazione dell’intestino crasso
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia; tossicità cutanea (G3/4: 0,7%); alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0,8%); artralgia (G3/4: 0,4%)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 2,2%)
Infezioni e infestazioni Infezione (G3/4: 3,2%); infezione neutropenica. Non ci sono state morti da setticemia.
Patologie vascolari Vasodilatazione (G3/4: 0,9%) Ipotensione (G3/4: 0%) Flebite (G3/4: 0%); linfoedema (G3/4: 0%)
Condizioni relative alla sede somministrazione Astenia (G3/4: 11%); febbre (G3/4: 1,2%); edema periferico (G3/4: 0,4%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,1%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea

Patologie cardiache

È stata riportata anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (2,3% a 70 mesi di follow-up mediano). Un paziente per ciascun braccio di trattamento è deceduto per insufficienza cardiaca.

Patologie del sistema nervoso

Ad un follow-up mediano di 55 mesi, 9 dei 73 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di neuropatia sensoriale periferica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Ad un follow-up mediano di 55 mesi, 22 dei 687 pazienti che avevano manifestato alopecia alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di alopecia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Ad un follow-up mediano di 55 mesi, 18 dei 112 pazienti che avevano manifestato edema periferico alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di edema periferico.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Ad un follow-up mediano di 55 mesi, 133 dei 233 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di amenorrea.

Docetaxel 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile per l’adenocarcinoma gastrico:

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥ 1/10 Reazioni avversecomuni ≥ 1/100, < 1/10
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 1,0%).
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (G3/4: 20,9%); neutropenia (G3/4: 83,2%); trombocitopenia (G3/4: 8,8%); neutropenia febbrile.
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7%). Capogiri (G ¾: 2,3%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%).
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione (G3/4: 0%).
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito (G 3/4: 0%).
Patologie gastrointestinali Diarrea (G3/4: 19,7%); nausea (G3/4: 16%); stomatite (G3/4: 23,7%); vomito (G3/4: 14,3%). Stipsi (G3/4: 1,0%); dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%); esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4: 4,0%). Eruzione pruriginosa (G3/4: 0,7%); aterazioni ungueali (G3/4: 0,7%); esfoliazione cutanea (G3/4: 0%).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 11,7%).
Infezioni e infestazioni Infezione neutropenica; infezione (G3/4: 11,7%).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4: 19,0%); febbre (G3/4: 2,3%); ritenzione di liquidi (grave/potenzialmente letale: 1%).
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (G3/4: 1,7).

Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 17,2% e nel 13,5% dei pazienti indipendentemente dall’uso del G-CSF. Il G-CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti sottoposti a profilassi con G-CSF e nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti non sottoposti a profilassi con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).

Docetaxel 75mg/m² in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il carcinoma della testa e del collo:

• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥ 1/10 Reazioni avverse comuni ≥ 1/100, < 1/10 Reazioni avverse non comuni ≥ 1/1.000, < 1/100
Esami diagnostici Aumento di peso.
Patologie cardiache Ischemia miocardica (G3/4:1,7%). Aritmia (G3/4: 0,6%).
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 76,3%); anemia (G3/4: 9,2%); trombocitopenia (G3/4: 5,2%). Neutropenia febbrile.
Patologie del sistema nervoso Disgeusia/parosmia; neuropatia periferica; sensoriale (G3/4: 0,6%). Capogiri.
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione; congiuntivite.
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito.
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 0,6%); stomatite (G3/4; 4,0%); diarrea (G3/4: 2,9%); vomito (G3/4: 0,6%). Stipsi; esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6%); dolore addominale; dispepsia; emorragia; gastrointestinale (G3/4: 0,6%).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4: 10,9%). Eruzione pruriginosa; pelle secca; esfoliazione cutanea (G3/4: 0,6%).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 0,6%).
Infezioni e infestazioni Infezione (G3/4: 6,3%); infezione neutropenia.
Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi) Dolore tumorale (G3/4: 0,6%)
Patologie vascolari Disturbo venoso (G3/4: 0,6%).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Letargia (G3/4: 3,4%); piressia (G3/4: 0,6%); ritenzione di liquidi; edema.
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (non grave).

• Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Reazioni avverse molto comuni ≥ 1/10 Reazioni avverse comuni ≥ 1/100, < 1/10 Reazioni avverse noncomuni≥ 1/1.000, < 1/100
Esami diagnostici Diminuzione di peso Aumento di peso
Patologie cardiache Aritmia (G3/4: 2,0%) Ischemia miocardica
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (G3/4: 83,5%); anemia (G3/4: 12,4%); trombocitopenia (G3/4: 4,0%); neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso Disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%) Capogiro (G3/4: 2,0%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Alterazione dell’udito (G3/4: 1,2%)
Patologie gastrointestinali Nausea (G3/4: 13,9%); stomatite (G3/4: 20,7%); vomito (G3/4: 8,4%); diarrea (G3/4: 6,8%); esofagite/disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%); stipsi (G3/4: 0,4%). Dispepsia (G3/4: 0,8%); dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%); emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,4%).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (G3/4: 4,0%); eruzione pruriginosa Pelle secca; desquamazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia (G3/4: 0,4%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia (G3/4: 12,0%)
Infezioni e infestazioni Infezione (G3/4: 3,6%) Infezione neutropenia
Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi) Dolore tumorale (G3/4: 1,2%)
Patologie vascolari Disturbo venoso
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Letargia (G3/4: 4,0%); piressia (G3/4: 3,6%); ritenzione di liquidi (G3/4: 1,2); edema (G3/4: 1,2%)
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità

Esperienza Post-Marketing:

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Sono stati riportati casi molto rari di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando il docetaxel viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapici.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Disturbi del sistema immunitario

Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, talvolta con esito fatale.

Patologie del sistema nervoso

Dopo somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l’infusione del farmaco.

Patologie dell’occhio

Durante l’infusione del medicinale si sono tipicamente manifestati casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) in associazione a reazioni di ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili dopo interruzione dell’infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come pure casi di ostruzione del dotto lacrimale con conseguente eccessiva lacrimazione.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Sono stati segnalati casi rari di ototossicità, compromissione dell’udito e/o perdita dell’udito.

Patologie cardiache

Sono stati riportati casi rari di infarto del miocardio.

Patologie vascolari

Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante, sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di disturbi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite e enterocolite neutropenica. Sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche preesistenti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati con docetaxel casi di lupus eritematoso cutaneo ed eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate alterazioni di tipo sclerodermico di solito precedute da linfoedema periferico.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raramente sono stati riportati fenomeni di recall da radiazione.

La ritenzione di liquidi non è stata associata ad episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio da docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in un’unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. In caso di sovradosaggio, è atteso un peggioramento degli eventi avversi. Le complicazioni principali attese in caso di sovradosaggio consistono nella soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF a fini terapeutici al più presto dopo evidenza di sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, Codice ATC: L01CD 02

Dati preclinici

Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l’aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, inducendo così una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.

Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per le funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l’interfase.

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Il docetaxel in vitro si è rivelato citotossico nei confronti di varie linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e prolungate. Inoltre docetaxel è risultato essere attivo su alcune delle linee cellulari (ma non tutte) che sovraesprimono la glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai farmaci. In vivo, docetaxel ha sperimentalmente un ampio spettro di azione nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati, indipendentemente dallo schema posologico.

Dati clinici

Tumore della mammella

Docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: trattamento adiuvante.

I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto sostengono l’impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo operabile e KPS ≥ 80% in età compresa tra 18 e 70 anni. In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1-3, più di 4), 1491 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (braccio TAC) o doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (braccio FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel veniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali venivano somministrati in bolo endovenoso al giomo 1. Il G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria alle pazienti che presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). Le pazienti del braccio TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale o un farmaco equivalente due volte al giomo per 10 giorni partendo dal giomo 5 di ciascun ciclo. In entrambi i bracci, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti positive per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. La terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al 69% delle pazienti che hanno ricevuto TAC ed al 72% delle pazienti che hanno ricevuto FAC.

È stata condotta un’analisi ad interim ad un follow-up mediano di 55 mesi. La sopravvivenza libera da malattia è risultata significativamente più lunga nel braccio TAC rispetto al braccio FAC.

L’incidenza di recidiva a 5 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (25% vs 32% rispettivamente) i.e. una riduzione del rischio assoluto del 7% (p=0,001). La sopravvivenza globale a 5 anni è risultata anch’essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (87% vs 81% rispettivamente) i.e. una riduzione del rischio di morte assoluto del 6% (p=0,008). I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti in maniera prospettica sono stati analizzati:

Sopravvivenza libera da malattia Sopravvivenza globale
Sottogruppi di pazienti Numero di pazienti Rapporto di rischio* 95% CI P= Rapporto di rischio* 95% CI P=
N. di linfonodi positivi
Globali 745 0,72 0,59-0,88 0,001 0,70 0,53-0,91 0,008
1-3 467 0,61 0,46-0,82 0,0009 0,45 0,29-0,70 0,0002
Più di 4 278 0,83 0,63-1,08 0,17 0,94 0,66-1,33 0,72

*un rapporto di rischio inferiore ad 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC

Allo stadio dell’analisi ad interim l’effetto positivo di TAC nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi (37% della popolazione) non è stato dimostrato. L’effetto sembra essere meno pronunciato rispetto a quello osservato nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi. Il rapporto rischio/beneficio, dunque, nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato completamente definito a questo stadio di analisi.

Docetaxel in monoterapia

Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III con docetaxel alle dose e schema posologico raccomandato di 100 mg/m² ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% contro 37%, p = 0,01) e diminuito il tempo alla risposta (12 settimane contro 23 settimane, p = 0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza (15 mesi per docetaxel rispetto a 14 mesi per doxorubicina, p = 0,38) o il tempo alla progressione (27 settimane per docetaxel rispetto a 23 settimane per doxorubicina, p = 0,54). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di fluidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno interrotto il trattamento a causa di tossicità a livello cardiaco (tre casi di insufficienza cardiaca congestizia con esito fatale).

Nelle pazienti nelle quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con l’associazione di Mitomicina C e Vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%, p < 0,0001), ha prolungato il tempo alla progressione della malattia (19 settimane contro 11 settimane, p = 0,0004) ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza globale (11 mesi contro 9 mesi, p = 0,01).

Nel corso di questi due studi di fase III, il profilo di sicurezza di docetaxel è apparso in linea con il profilo di sicurezza osservato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).

È stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato in pazienti nelle quali la terapia precedente includeva un’antraciclina. Sono state randomizzate complessivamente 449 pazienti per ricevere o docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m² in infusione di 1 ora oppure paclitaxel 175 mg/m² in infusione di 3 ore. Entrambi i trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane.

Il docetaxel ha prolungato il tempo medio alla progressione (24,6 settimane contro 15,6 settimane; p < 0,01) e la sopravvivenza media (15,3 mesi contro 12,7 mesi; p = 0,03) senza produrre effetti sull’endpoint primario dello studio, il tasso di risposta globale (32% contro 25%, p = 0,10).

Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).

Docetaxel in associazione con doxorubicina

È stato condotto un ampio studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m²) in associazione con docetaxel (75 mg/m²) (braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m²) in associazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giomo 1 ogni tre settimane.

• Il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente più lungo nel braccio AT rispetto a quello del braccio AC, p=0,0138. Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95% CI: 33,4 – 42,1) nel braccio AT e di 31,9 settimane (95% CI: 27,4 – 36,0) nel braccio AC.

• La percentuale di risposta globale (ORR) è risultata significativamente più elevata nel braccio AT rispetto al braccio AC, p=0,009. Tale percentuale è risultata del 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) nel braccio AC.

In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), di infezioni (8% contro 2,4%), di diarrea (7,5% contro 1,4%), di astenia (8,5% contro 2,4%), e di dolore (2,8% contro 0%). D’altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% contro 8,5%) e una maggiore incidenza di tossicità cardiaca grave: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 20% (13,1% contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ≥ 30% (6,2% contro 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia).

In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell’EORTC, è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.

Docetaxel in associazione con trastuzumab

Docetaxel in associazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica. Sono state randomizzate centottantasei pazienti a ricevere docetaxel (100 mg/m²) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti ha ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline. Il docetaxel con trastuzumab era efficace nelle pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia adiuvante con antracicline. Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio registrativo è stato la immunoistochimica (IHC). Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della ibridazione fluorescente in situ (FISH). In questo studio l’87% delle pazienti presentava una malattia che era IHC 3+ e il 95% delle pazienti arruolate aveva>una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente:

Parametri Docetaxel più trastuzumab ¹ n=92 Docetaxel¹ n=94
Percentuale di risposta 61% 34%
(95% CI) (50-71) (25-45)
Durata della risposta mediana (mesi) 11,4 5,1
(95% CI) (9,2-15,0) (4,4-6,2)
TTP mediano(mesi) 10,6 5,7
(95% CI) (7,6-12,9) (5,0-6,5)
Sopravvivenza mediana (mesi) 30,5² 22,1²
(95% CI) (26,8-ne) (17,6-28,9)

TTP=tempo alla progressione; ne indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto.

1 Popolazione d’analisi totale (intent-to-treat)

2 Sopravvivenza mediana stimata

Docetaxel in associazione con capecitabina

I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l’utilizzo di docetaxel in associazione a capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica che ha incluso un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m² due volte al giomo per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). 256 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p=0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p=0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p<0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).

Tumore del polmone non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia con o senza radioterapia

In uno studio clinico di fase III in pazienti pretrattati, il tempo alla progressione (12,3 settimane contro 7 settimane) e la sopravvivenza globale sono risultati significativamente prolungati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (MTS). La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a MTS (16%). Nei pazienti trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² è stato fatto un uso minore di morfina (p < 0,01), analgesici non morfinici (p < 0,01), altri trattamenti correlati alla patologia (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01) rispetto a quelli trattati con MTS.

Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8%, e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.

Docetaxel in associazione con platino-derivati in pazienti mai trattati con chemioterapia

In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) inoperabile di stadio IIIB o IV, con Karnofsky Performance Status (KPS) del 70% e oltre, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati per ricevere docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione di un’ora seguito immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² in 30-60 minuti ogni 3 settimane, docetaxel 75 mg/m² in infusione di un’ora in associazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml•min) in 30-60 minuti ogni 3 settimane, oppure vinorelbina (V) 25 mg/m² somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino alla dose di 100 mg/m² somministrato il giomo 1 del ciclo ripetuto ogni 4 settimane.

Nella tabella seguente sono illustrati i dati di sopravvivenza, il tempo medio alla progressione e il tasso di risposta per due bracci dello studio:

TCis n=408 VCis N=404 Analisi Statistica
Sopravvivenza Globale (Endpoint primario):
Sopravvivenza media (mesi) 11,3 10,1 Rapporto di rischio: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Sopravvivenza a lanno (%) 46 41 Differenza tra i trattamenti: 5,4% [95% CI: -1,1; 12,0]
Sopravvivenza a 2 anni (%) 21 14 Differenza tra i trattamenti: 6,2% [95% CI: 0,2; 12,3]
Tempo medio alla Progressione (settimane): 22,0 23,0 Rapporto di rischio: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216]
Tasso globale di risposta (%): 31,6 24,5 Differenza tra i trattamenti: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5]

*: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di trattamento), sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.

Gli endpoints secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità dellavita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare (LCSS: Lung Cancer Symptom Scale) e variazioni nel Karnofsky performance status. I risultati di questi endpoints hanno confermato i risultati degli endpoints primari.

Per l’associazione docetaxel/carboplatino, non è stato possibile dimostrare né l’equivalenza né la noninferiorità dell’efficacia nei confronti del trattamento di riferimento, l’associazione VCis.

Carcinoma della prostata

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di fase III. Sono stati randomizzati complessivamente 1006 pazienti con KPS ≥ 60 nei seguenti gruppi di trattamento:

• Docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

• Docetaxel 30 mg/m² somministrato settimanalmente per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per 5 cicli.

Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in associazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giomo, continuativamente.

I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno mostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel gruppo trattato con docetaxel ogni settimana non si è rivelato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone. Gli endpoints di efficacia ottenuti nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella seguente tabella:

Endpoint Docetaxel ogni 3 settimane Docetaxel ogni settimana Mitoxantrone ogni 3 settimane
Numero di pazienti 335 334 337
Sopravvivenza media (mesi) 18,9 17,4 16,5
95% CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6)
Rapporto di rischio 0,761 0,912
95% CI (0,619-0,936) (0,747-1,113)
Valore di p * 0,0094 0,3624
Numero di pazienti 291 282 300
Tasso di risposta del PSA** (%) 45,4 47,9 31,7
95% CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3)
Valore di p* 0,0005 <0,0001
Numero di pazienti 153 154 157
Tasso di risposta del dolore (%) 34,6 31,2 21,7
95% CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9)
Valore di p* 0,0107 0,0798
Numero di pazienti 141 134 137
Tasso di risposta del tumore (%) 12,1 8,2 6,6
95% CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1)
Valore di p* 0,1112 0,5853

† Log rank test stratificato

*Soglia di significatività statistica=0,0175

**PSA: Antigene Specifico Prostatico

Dato che la somministrazione settimanale di docetaxel ha mostrato un profilo di sicurezza leggermente migliore rispetto a docetaxel somministrato ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano beneficiare dalla terapia settimanale con docetaxel.

Non sono state osservate differenze statisticamente significative per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento.

Adenocarcinoma gastrico

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Un totale di 445 pazienti con KPS > 70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m² il giomo 1) in associazione con cisplatino (C) (75 mg/m² il giomo 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giomo per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m² il giomo 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giomo per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF.

Il numero mediano di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il braccio TCF e di 4 (con un intervallo di 1-12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) era l’endpoint primario. La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP significativamente più lungo (p=0,0004) per il braccio TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p=0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico

Endpoint TCF n=221 CF N=224
Tempo mediano alla progressione TTP (mesi) 5,6 3,7
(95% CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47)
Rapporto di rischio 1,473
(95% CI) (1,189-1,825)
Valore di p * 0,0004
Sopravvivenza mediana (mesi) 9,2 8,6
(95% CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46)
Valutazione a 2 anni (%) 18,4 8,8
Rapporto di rischio 1,293
(95% CI) (1,041-1,606)
Valore di p * 0,0201
Tasso globale di risposta (CR+PR) (%) 36,7 25,4
Valore di p 0,0106
Progressione come migliore risposta globale (%) 16,7 25,9

*Test log rank non stratificato

Le analisi dei sottogruppi per età, sesso e razza hanno favorito in maniera consistente il braccio TCF rispetto al braccio CF.

Un’analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo mediano di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCF e ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow-up.

In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno indicato in maniera consistente un miglioramento in favore del braccio TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo al peggioramento definitivo del 5% dello stato di salute globale sul questionario QLQ-C30 (p=0,0121) ed un tempo più lungo al peggioramento definitivo del Karnofsky performance status (p=0,0088) a confronto con i pazienti trattati con CF.

Tumore della testa e del collo

• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX323)

La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, multicentrico di fase III (TAX323). In questo studio, 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile con WHO performance status di 0 o 1, sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. I pazienti del braccio docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² seguiti dal cisplatino (P) 75 mg/m² seguito dal 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² al giomo come infusione continua per 5 giorni. Questo schema posologico è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli, in caso si fosse osservata almeno una risposta minima (riduzione ≥25% della dimensione del tumore misurata bidimensionalmente) dopo 2 cicli. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti per i quali la patologia non era progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT), in accordo con le linee guida istituzionali, per 7 settimane (TPF/RT).

I pazienti nel braccio di comparazione hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² seguito da 5- fluorouracile (F) 1000 mg/m² al giomo per 5 giorni. Questo schema posologico è stato somministrato ogni tre settimane per 4 cicli nel caso si fosse osservata almeno una risposta minima (≥25% della dimensione del tumore misurata bidimensionalmente) dopo 2 cicli. Alla conclusione della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti nei quali la malattia non era progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) secondo la linea guida di riferimento per 7 settimane (PF/RT). La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (1,8 Gy-2,0 Gy una volta al giomo, 5 giorni per settimana per una dose totale da 66 a 70 Gy), o a regimi accelerati/iperfrazionati della radioterapia (due volte al giomo, con un intervallo minimo di frazioni di 6 ore, di 5 giorni per settimana). Un totale di 70 Gy è stato suggerito per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati. La resezione chirurgica è stata permessa dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto per via orale come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg due volte al giomo per 10 giorni iniziando il giomo 5 di ogni ciclo, o farmaco equivalente. L’endpoint primario in questo studio, la sopravvivenza libera alla progressione (PFS), era significativamente più lunga nel braccio TPF che nel braccio PF, p=0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs 8,3 mesi rispettivamente) con un tempo complessivo di follow-up mediano di 33,7 mesi. La sopravvivenza mediana globale era inoltre significativamente più lunga per il braccio TPF rispetto al PF (OS mediano: 18,6 vs 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p=0,0128. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella qui sotto:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile. (Analisi Intent-to-Treat).

Endpoint Docetaxel+Cis+5-FU n=177 Cis+5-FUn=181
Sopravvivenza libera da progressione mediana 11,4 8,3
(mesi) – (95% CI) (10,1-14,0) (7,4-9,1)
Rapporto di rischio aggiustato 0,70
(95% CI) (0,55-0,89)
*Valore di p 0,0042
Sopravvivenza mediana (mesi) 18,6 14,5
(95% CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7)
Rapporto di rischio 0,72
(95% CI) (0,56-0,93)
** Valore di p 0,0128
Migliore risposta globale alla chemioterapia (%) – (95% CI) 67,8 (60,4-74,6) 53,6 (46,0-61,0)
*** Valore di p 0,006
Migliore risposta globale al trattamento di studio [chemioterapia ± radioterapia] (%) (95% CI) 72,3 (65,1-78,8) 58,6 (51,0-65,8)
*** Valore di p 0,006
Durata mediana della risposta alla chemioterapia ± radioterapia (mesi) (95% CI) n=128 15,7 (13,4-24,6) n=106 11,7 (10,2-17,4)
Rapporto di rischio 0,72
(95% CI) (0,52-0,99)
** Valore di p 0,0457

Un rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-FU

*Modello Cox (aggiustamento per sito del tumore primario, stadiazione su T e N e PSWHO)

**Test log rank

***Chi-square test

Parametri per definire la qualità della vita.

I pazienti trattati con TPF hanno manifestato un deterioramento significativamente minore del punteggio della loro salute globale in confronto a quelli trattati con PF (p=0,01, usando la scala EORTC QLQ-C30).

Parametri per definire i benefici clinici

La scala del performance status, per testa e collo (PSS-HN) che ha inteso misurare la comprensibilità del linguaggio, la capacità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, è risultata significativamente a favore del braccio TPF rispetto al braccio PF. Il tempo mediano al primo deterioramento della condizione delle prestazioni del WHO era significativamente più lungo nel braccio TPF rispetto al braccio PF. La scala di intensità del dolore segna un miglioramento durante il trattamento in entrambi i gruppi, questo sta ad indicare che la gestione del dolore è adeguata.

• Chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia (TAX324)

La sicurezza e l’efficacia del docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto, di fase III (TAX 324). In questo studio, 501 pazienti, con SCCHN localmente avanzato con WHO performance status di 0 o 1 sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti con malattia tecnicamente inoperabile, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica, e pazienti che ambivano ad una conservazione dell’organo. La valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia ha considerato solamente gli endpoint di sopravvivenza, mentre la riuscita nella conservazione dell’organo non è stata formalmente considerata. I pazienti trattati con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) in infusione endovenosa il giomo 1 seguito dal cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a tre ore, seguita da infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/die dal giomo 1 al giomo 4.

I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemioradioterapia (CRT) come da protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione di durata da 30 minuti a tre ore il giomo 1, seguito da un’infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m²/die dal giomo 1 al giomo 5. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la CRT come da protocollo (PF/CRT).

I pazienti, in entrambi i bracci di trattamento, hanno ricevuto 7 settimane di CRT dopo la chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giomo 22 al giomo 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato in infusione endovenosa di un’ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con uno strumento ad alto voltaggio utilizzando il frazionamento giornaliero (2 Gy per giomo, 5 giorni a settimana per 7 settimane, per una dose complessiva di 70-72 Gy). La chirurgia nel sito primario del tumore e/o del collo poteva essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. L’endpoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza globale (OS) è stata significativamente più lunga (test log rank p=0,0058) con il regime contenente docetaxel rispetto al PF (mediana OS: 70,6 vs 30,1 mesi rispettivamente), con un 30% di riduzione del rischio di morte rispetto al PF (rapporto di rischio (HR)=0,70, 95% intervallo di confidenza (CI)=0,54-0,90) ad un follow-up mediano di 41,9 mesi. L’endpoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF).

Questo è stato anche statisticamente significativo con un HR di 0,71, 95% CI 0,56 – 0,90; test log rank p=0,004. I risultati sull’efficacia sono presentati nella tabella seguente:

Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato.

(Analisi Intent-to-Treat).

Endpoint Docetaxel + Cis + 5-U n=225 Cis + 5-FU n=246
Sopravvivenza globale mediana (mesi) – (95% CI) 70,6 (49,0-NA) 30,1 (20,9-51,5)
Rapporto di rischio 0,70
(95% CI) (0,54-0,90)
* Valore di p 0,0058
PFS mediana (mesi) 35,5 13,1
(95% CI) (19,3-NA) (10,6-20,2)
Rapporto di rischio 0,71
(95% CI) (0,56-0,90)
** Valore di p 0,004
Migliore risposta globale alla chemioterapia (CR+PR) (%) – (95% CI) 71,8 (65,8-77,2) 64,2 (57,9-70,2)
*** Valore di p 0,070
Migliore risposta globale al trattamento (CR+PR) di studio [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%) (95% CI) 76,5 (70,8-81,5) 71,5 (65,5-77,1)
*** Valore di p 0,209

Un rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5- fluorouracile

* test log rank non aggiustato

** test log rank non aggiustato, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

***Test del chi quadro, nessun aggiustamento per comparazioni multiple

NA – non applicabile

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di docetaxel è stata valutata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m² in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel è dose-dipendente e compatibile con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi α, β e γ rispettivamente di 4 minuti, 36 minuti e 11,1 ore. La fase tardiva è dovuta, in parte, dal defluire relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo somministrazione di una dose da 100 mg/m² per infusione di un’ora, è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 mcg/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h.mcg/ml. I valori medi relativi alla clearance totale e al volume di distribuzione allo stato stazionario erano rispettivamente di 21 1/h/m² e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

È stato condotto uno studio con 14C-docetaxel in tre pazienti con tumore. Docetaxel è stato eliminato sia nelle urine sia nelle feci a seguito del metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P 450 del gruppo estere tertbutilico; nell’arco di sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l’80% della radioattività riscontrata nelle feci viene escreta entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita maggiore e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole del farmaco immodificato.

Un’analisi farmacocinetica sulla popolazione è stata eseguita su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall’età o dal sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n = 23) con risultati biochimici indicativi di una funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (ALT, AST ≥ 1,5 volte il limite superiore di normalità, associate a fosfatasi alcalina ≥ 2,5 volte il limite superiore di normalità), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2). La clearance di docetaxel non si è modificata nei pazienti con ritenzione di liquidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con grave ritenzione di liquidi.

Quando usato in associazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è influenzata dalla loro co-somministrazione.

Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5′-DFUR.

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La clearance di docetaxel nella terapia in associazione con cisplatino è risultata simile a quella osservata in seguito alla monoterapia. Il profilo farmacocinetico del cisplatino somministrato poco dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica di ogni singolo medicinale.

L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard a base di desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto del prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Il potenziale cancerogeno di docetaxel non è stata studiato.

Il docetaxel si è dimostrato mutageno in vitro nel test del micronucleo e nel test di aberrazione cromosomica in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia, docetaxel non si è rivelato mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono coerenti con l’attività farmacologica di docetaxel.

Gli effetti indesiderati osservati a livello dei testicoli nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può compromettere la fertilità maschile.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Flaconcino di concentrato:

acido citrico anidro;

etanolo anidro (Ph.Eur.);

polisorbato 80.

Flaconcino di solvente:

etanolo anidro (Ph.Eur.);

acqua per preparazioni iniettabili.

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcini di Docetaxel ratiopharm: 18 mesi.

Soluzione prediluita: la stabilità chimico-fisica durante l’uso della soluzione prediluita è stata dimostrata per un periodo di 8 ore se conservata a temperatura tra 2° C e 8° C o a 25° C. La soluzione prediluita è esclusivamente monouso.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione prediluita deve essere utilizzata immediatamente. In caso di non utilizzo immediato, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Soluzione per infusione: la stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 4 ore a 25° C quando la soluzione prediluita viene ulteriormente diluita in una soluzione di glucosio al 5% o in NaCl allo 0,9%.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. In caso di non utilizzo immediato, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.

Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggerli dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino di Docetaxel ratiopharm 20 mg/0,5 ml concentrato per soluzione per infusione:

flaconcino di vetro chiaro Tipo I da 8 ml, con tappo grigio in gomma bromobutilica ed una capsula a strappo di colore verde.

Questo flaconcino contiene 0,5 ml di una soluzione di 40 mg/ml di docetaxel in acido citrico anidro, polisorbato 80 ed etanolo.

Flaconcino di solvente: flaconcino di vetro chiaro Tipo I da 8 ml, con tappo grigio in gomma bromobutilica ed una capsula a strappo di colore grigio trasparente.

Il flaconcino di solvente contiene 1,5 ml di una soluzione al 9,53% p/p di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.

Flaconcino di Docetaxel ratiopharm 80 mg/2 ml concentrato per soluzione per infusione:

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flaconcino di vetro chiaro Tipo I da 15 ml con tappo grigio in gomma bromobutilica ed una capsula a strappo di colore rosso.

Questo flaconcino contiene 2 ml di una soluzione di 40 mg/ml di docetaxel in acido citrico anidro, polisorbato 80 ed etanolo.

Flaconcino di solvente: flaconcino di vetro chiaro Tipo I da 15 ml con tappo grigio in gomma bromobutilica ed una capsula a strappo di colore grigio trasparente.

Il flaconcino di solvente contiene 6 ml di una soluzione al 9,53% p/p di etanolo in acqua per preparazioni iniettabili.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Docetaxel ratiopharm è un farmaco antineoplastico e, come altri composti potenzialmente tossici, deve essere manipolato con cautela durante la preparazione di soluzioni. Si raccomanda l’uso di guanti.

Se Docetaxel ratiopharm in forma concentrata, in soluzione prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente ed accuratamente con acqua e sapone. Se Docetaxel ratiopharm in forma concentrata, in soluzione prediluita o in soluzione per infusione dovesse entrare in contatto con membrane mucose, lavare immediatamente ed accuratamente con acqua.

Preparazione per la somministrazione endovenosa

Il volume di riempimento del concentrato di docetaxel, pari a 24,4 mg/0,61 ml, e del solvente, pari a 1,94 è stato stabilito durante lo sviluppo di Docetaxel ratiopharm per compensare la perdita di liquido durante la preparazione della soluzione premiscelata dovuta alla formazione di schiuma, all’adesione alle pareti del flaconcino ed al volume morto. Questo sovrariempimento assicura che dopo la diluizione con l’intero contenuto del flaconcino di solvente abbinato a Docetaxel ratiopharm, il volume minimo estraibile di soluzione prediluita sia di 2 ml, contenenti 10 mg/ml di docetaxel che corrispondono al contenuto dichiarato in etichetta di 20 mg per flaconcino.

Il volume di riempimento del concentrato di docetaxel, pari a 94,4 mg/2,36 ml, e del solvente, pari a 7,3 ml, è stato stabilito durante lo sviluppo di Docetaxel ratiopharm per compensare la perdita di liquido durante la preparazione della soluzione prediluita, dovuta alla formazione di schiuma, all’adesione alle pareti del flaconcino ed al volume morto. Questo sovrariempimento assicura che dopo la diluizione con l’intero contenuto del flaconcino di solvente abbinato a Docetaxel ratiopharm, il volume minimo estraibile di soluzione prediluita sia di 8 ml, contenenti 10 mg/ml di docetaxel che corrispondono al contenuto dichiarato in etichetta di 80 mg per flaconcino.

a) Preparazione della soluzione prediluita di Docetaxel ratiopharm (10 mg di docetaxel/ml)

Se i flaconcini sono conservati in frigorifero, lasciare il numero necessario di scatole di Docetaxel ratiopharm ad una temperatura di 25° C per 5 minuti.

Utilizzando una siringa munita di ago, aspirare in asepsi l’intero contenuto del flaconcino di solvente per Docetaxel ratiopharm capovolgendo parzialmente il flaconcino.

Iniettare l’intero contenuto della siringa nel corrispondente flaconcino di Docetaxel ratiopharm.

Rimuovere la siringa e l’ago e mescolare la soluzione manualmente capovolgendo ripetutamente per 45 secondi. Non agitare.

Lasciare riposare il flaconcino di soluzione premiscelata per 5 minuti a 25° C e quindi controllare che la soluzione risulti omogenea e limpida (la formazione di schiuma è normale anche dopo 5 minuti a causa della presenza di polisorbato 80 nella formulazione).

La soluzione prediluita contiene 10 mg/ml di docetaxel e deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione (vedere paragrafo 6.3).

b) Preparazione della soluzione per infusione

Per ottenere la dose adatta per il paziente, possono essere necessari più flaconcini di soluzione premiscelata.

Sulla base della dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare in asepsi il volume corrispondente di soluzione prediluita contenente 10 mg/ml di docetaxel da un numero appropriato di flaconcini di soluzione prediluita per mezzo di una siringa graduata con ago. Ad esempio, per una dose di 140 mg di docetaxel si devono prelevare 14 ml di soluzione prediluita di docetaxel.

Iniettare il volume necessario di soluzione prediluita in una sacca per infusione o in un flacone da 250 ml contenenti una soluzione glucosata al 5% o soluzione di sodio cloruro allo 0,9%.

Nel caso in cui sia necessaria una dose di docetaxel superiore a 200 mg, utilizzare un volume maggiore di soluzione per infusione, tenendo presente che la concentrazione di docetaxel non deve superare 0,74 mg/ml.

Mescolare manualmente la sacca o il flacone con movimento rotatorio. La soluzione per infusione di Docetaxel ratiopharm deve essere utilizzata entro 4 ore e deve essere somministrata in infusione della durata di 1 ora, in asepsi, ad una temperatura uguale o inferiore a 25° C ed in normali condizioni di illuminazione.

Come per tutti i medicinali per uso parenterale, la soluzione prediluita e la soluzione perfusionale di Docetaxel ratiopharm devono essere esaminate visivamente prima dell’uso; le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici, in osservanza della legislazione attuale in materia di eliminazione dei rifiuti pericolosi.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

ratiopharm GmbH Graf-Arco Strasse 3, 89079 – Ulm (Germania)

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

20 mg/0,5 ml concentrato e solvente per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro + 1 flaconcino di solvente

AIC n.040605014/M

80 mg/2 ml concentrato e solvente per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro + 1 flaconcino di solvente

AIC n.040605026/M

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

26.08.2011

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Agosto 2011

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

  • Docetaxel accord 160 mg/8 ml concentrato per soluzione per infus – Inf 160 mg/8 ml
  • Docetaxel accord 20 mg/ml – Inf 20 mg/ml
  • Docetaxel accord 80 mg/4 ml concentrato per soluzione per infusi – Inf 80 mg/4 ml
  • Docetaxel actavis 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusio – Inf 140 mg 7 ml
  • Docetaxel hospira – Inf 20 mg 2 ml
  • Docetaxel ratiopharm 20 mg/ml concentrato per soluzione per infu – Inf fl 20 mg 1 ml
  • Docetaxel sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusion – Inf 160 mg 16 ml
  • Taxceus 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – Inf 1 fl 4 ml 20 mg/ml

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