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Epirubicina Ratio

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Epirubicina Ratio: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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EPIRUBICINA RATIOPHARM 2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni millilitro di soluzione iniettabile contiene 2 mg di epirubicina cloridrato

Il contenuto di sodio è di 3,54 mg per ml, così suddiviso a seconda della capacità del flacone:

flacone da 5 ml: 17,71 mg; flacone da 10 ml: 35,42 mg; flacone da 25 ml: 88,55 mg; flacone da 50 ml: 177,1 mg e flacone da 100 ml: 354,2 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile

Soluzione trasparente di colore rosso.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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L’epirubicina è usata per il trattamento di una gamma di malattie neoplastiche tra cui:

carcinoma della mammella

• carcinoma ovarico avanzato

• carcinoma gastrico

• carcinoma polmonare a piccole cellule

Quando è somministrata per via endovescicale, l’epirubicina ha dimostrato un effetto positivo nel trattamento di:

• carcinoma della vescica a cellule papillari transizionali

• carcinoma in-situ della vescica

• profilassi intravescicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica dopo intervento di resezione transuretrale.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Epirubicina ratiopharm è indicata esclusivamente per uso endovenoso o endovescicale.

La sicurezza e l’efficacia dell’epirubicina nei bambini non sono state dimostrate.

Epirubicina ratiopharm mg/ml soluzione iniettabile è compatibile sia con soluzione di destrosio 5% sia con sodio cloruro 0,9%.

Per le istruzioni sulla preparazione e la manipolazione del prodotto, vedere paragrafo 6.6.

Somministrazione endovenosa

È consigliabile somministrare epirubicina attraverso una linea di infusione continua di una fleboclisi di sodio cloruro 0,9%, dopo essersi accertati che l’ago sia correttamente posizionato in vena. Occorre porre particolare attenzione per evitare lo stravaso (vedere paragrafo 4.4). In caso di stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Dose convenzionale

Quando l’epirubicina è impiegata come agente unico, la dose raccomandata negli adulti è 60-90 mg/m² di superficie corporea. L’epirubicina deve essere somministrata per iniezione endovenosa in 3-5 minuti. La dose deve essere ripetuta a intervalli di 21 giorni, compatibilmente con le condizioni ematologiche e la funzione midollare del paziente.

Nel caso si verifichino segni di tossicità, incluse grave neutropenia/febbre neutropenica e trombocitopenia (che possono perdurare al 21° giomo), deve essere modificata la dose oppure deve essere posticipata la dose successiva.

Alte dosi

L’epirubicina come agente singolo nel trattamento ad alte dosi del carcinoma polmonare deve

essere somministrata secondo i seguenti schemi posologici:

• carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) (in pazienti non pretrattati): 120 mg/m² al giomo 1, ogni 3 settimane.

Per il trattamento ad alte dosi, l’epirubicina può essere somministrata in bolo endovenoso in 3-5 minuti o in infusione endovenosa della durata massima di 30 minuti.

Carcinoma della mammella

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Nel trattamento adiuvante delle pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale con linfonodi positivi, le dosi endovenose di epirubicina raccomandate variano da 100 mg/m² (come dose singola il giomo 1) a 120 mg/m² (frazionata in due dosi i giorni 1 e 8) ogni 3-4 settimane, in associazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa e tamoxifene per via orale.

Dosi inferiori (60-75 mg/m² nel trattamento convenzionale e 105-120 mg/m² per il trattamento con alte dosi) sono raccomandate per pazienti con funzione midollare compromessa da precedenti trattamenti chemioterapici o radioterapici, dall’età avanzata o da infiltrazione neoplastica midollare. La dose totale per ciclo può essere suddivisa in 2-3 giorni consecutivi.

Le seguenti dosi di epirubicina sono comunemente impiegate in monoterapia e in chemioterapia di associazione per diversi tumori, come mostrato di seguito:

Tipo di carcinoma Dose di epirubicina (mg/m²)a
Monoterapia Terapia di associazione
Carcinoma ovarico avanzato 60-90 50-100
Carcinoma gastrico 60-90 50
SCLC 120 120
Carcinoma della vescica 50 mg/50 ml o 80 mg/50 ml (carcinoma in situ)
Profilassi: 50 mg/50 ml a settimana per 4 settimane, successivamente mensilmente per 11 mesi

a Dosi somministrate generalmente il giomo 1 o i giorni 1, 2 e 3 a intervalli di 21 giorni

Terapia combinata

Se l’epirubicina è usata in associazione con altri prodotti citotossici, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi comunemente impiegate sono riportate nella tabella soprastante.

Funzione epatica compromessa

La più importante via di eliminazione dell’epirubicina è il sistema epatobiliare. Nei pazienti con funzione epatica compromessa la dose deve essere ridotta in funzione dei livelli sierici di

bilirubina, come specificato di seguito:

Bilirubina sierica Riduzione della dose
24 – 51 mcmol/l 50%
> 51 mcmol/l 75%

Funzione renale compromessa

Una moderata compromissione della funzione renale non sembra richiedere una riduzione della dose, in considerazione della quantità limitata di epirubicina escreta per questa via. Tuttavia, può essere necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con valori sierici di creatinina >5 mg/dl.

Somministrazione endovescicale

L’epirubicina può essere somministrata per via endovescicale nel trattamento del carcinoma superficiale della vescica e del carcinoma-in-situ. Essa non deve essere somministrata per via endovescicale nel trattamento dei tumori invasivi che sono penetrati nella parete vescicale, in questi casi è più appropriata la terapia sistemica o quella chirurgica (vedere paragrafo 4.3).

L’epirubicina è stata impiegata con successo anche come agente profilattico per via endovescicale dopo resezione transuretrale dei tumori superficiali, per impedirne la recidiva.

Per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica si raccomanda il seguente schema posologico, utilizzando la tabella di diluizione seguente:

Otto instillazioni settimanali di 50 mg/50 ml (diluiti in sodio cloruro 0,9%).

Se si osserva tossicità locale: si consiglia di ridurre la dose a 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ della vescica: fino a 80 mg/50 ml (in base alla tollerabilità individuale del paziente).

Nella profilassi: 4 somministrazioni settimanali di 50 mg/50 ml seguite da 11 instillazioni mensili alla stessa dose.

TABELLA DI DILUIZIONE PER SOLUZIONI PER INSTILLAZIONE VESCICALE

Dose di epirubicina richiesta Volume di epirubicina 2 mg/ml soluzione iniettabile Volume del diluente sodio cloruro 0,6% sterile Volume totale per instillazione vescicale
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml

La soluzione deve essere trattenuta in vescica per 1-2 ore. Per evitare un’eccessiva diluizione con le urine, il paziente deve essere avvisato di evitare di bere qualsiasi liquido nelle 12 ore precedenti l’instillazione. Nel corso dell’instillazione, il paziente deve essere occasionalmente ruotato e deve essere invitato a vuotare la vescica al termine del periodo di instillazione.

 

04.3 Controindicazioni

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L’epirubicina è controindicata nei seguenti casi:

• pazienti che hanno mostrato ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• pazienti con marcata mielosoppressione indotta da trattamenti precedenti con altri agenti antineoplastici o radioterapia.

• pazienti trattati con dosi cumulative massime di altre antracicline quali doxorubicina o daunorubicina.

• pazienti con anamnesi attuale o pregressa di compromissione cardiaca (comprese insufficienza cardiaca di grado IV, secondo la New York Heart Association (NYHA), infarto miocardico acuto e pregresso infarto con residua insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, cardiopatie infiammatorie acute, aritmia con gravi conseguenze emodinamiche).

• pazienti con infezioni sistemiche acute grave compromissione della funzionalità epatica grave mucosite della bocca, della faringe, dell’esofago e del tratto gastrointestinale allattamento.

L’epirubicina è controindicata per somministrazione endovescicale nei seguenti casi:

infezioni delle vie urinarie

– tumori invasivi penetrati in vescica

– problemi di cateterizzazione

– infiammazione vescicale

– grande volume di urina residua

– vescica contratta.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La somministrazione di epirubicina deve essere eseguita soltanto da medici qualificati ed esperti nell’impiego di agenti chemioterapici. Devono essere disponibili adeguate strutture medicodiagnostiche idonee per la gestione della terapia e delle possibili complicazioni dovute alla mielosoppressione, specie in caso di trattamento con epirubicina ad alte dosi.

Uomini e donne devono usare un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento e nei sei mesi successivi (vedere paragrafo 4.6).

La fuoriuscita di epirubicina dalla vena durante l’iniezione può causare gravi lesioni dei tessuti e necrosi. Può comparire sclerosi venosa quando l’iniezione viene eseguita in piccoli vasi o viene ripetuta nella stessa vena.

L’inizio del trattamento con epirubicina deve essere preceduto da un attento monitoraggio di alcuni parametri di laboratorio e della funzione cardiaca.

Durante il trattamento con epirubicina è necessario un attento monitoraggio dei globuli rossi, dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine, sia prima che durante ogni ciclo di terapia.

La leucopenia e la neutropenia sono generalmente transitorie sia con dosi convenzionali sia con le alte dosi, raggiungono i valori minimi tra il 10° e il 14° giomo, e i valori devono ritornare nella norma entro il 21° giomo; questi effetti sono di grado maggiore con lo schema posologico ad alte dosi. La trombocitopenia (<100.000 piastrine/mm³) si manifesta in pochissimi pazienti, anche dopo dosi elevate di epirubicina.

Prima di iniziare il trattamento con epirubicina, i pazienti devono essersi adeguatamente ristabiliti dalla grave stomatite o mucosite.

Nel definire la dose cumulativa massima di epirubicina, si devono considerare eventuali terapie concomitanti con farmaci potenzialmente cardiotossici. È necessario usare estrema cautela quando si superino dosi cumulative di 900-1000 mg/m², sia con le dosi convenzionali che con alte dosi di epirubicina. Al di sopra di tale livello infatti, aumenta notevolmente il rischio di insufficienza cardiaca congestizia irreversibile. Si raccomanda di effettuare un ECG prima e dopo ogni ciclo di trattamento. La comparsa di alterazioni del tracciato ECG, quali appiattimento o inversione dell’onda T, depressione del tratto S-T o l’insorgenza di aritmie, in genere transitorie e reversibili, non comportano necessariamente la sospensione del trattamento.

Con dosi cumulative <900 mg/m², vi sono rare evidenze di tossicità cardiaca. Tuttavia, la funzione cardiaca deve essere accuratamente monitorata durante il trattamento, allo scopo di minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca del tipo descritto per altre antracicline. In caso di insufficienza cardiaca, il trattamento con epirubicina deve essere interrotto.

La cardiomiopatia da antracicline è associata a riduzione persistente del voltaggio del complesso QRS, al prolungamento oltre i limiti della norma dell’intervallo sistolico (PEP/LVET) e alla riduzione della frazione di eiezione. Il monitoraggio cardiaco del paziente in trattamento con epirubicina è molto importante, ed è consigliabile procedere alla valutazione della funzione cardiaca mediante tecniche non invasive. Alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG) possono essere indicative di cardiomiopatia indotta da antracicline, ma l’ECG non è un metodo sensibile o specifico per seguire la cardiotossicità associata alle antracicline. Il rischio di grave compromissione cardiaca può essere ridotto attraverso il regolare monitoraggio della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) nel corso del trattamento, sospendendo rapidamente la somministrazione di epirubicina ai primi segnali di compromissione funzionale.

Il metodo preferito per la valutazione ripetuta della funzionalità cardiaca è la misurazione della LVEF tramite angiografia con radionuclide del tipo MUGA (MUGA) o ecocardiografia (ECHO). Si raccomanda una valutazione cardiaca basale tramite ECG e scansione MUGA o ECHO, specie nei pazienti con fattori di rischio per incremento di cardiotossicità. Devono essere eseguite ripetute misurazioni della FEVS con l’ausilio di MUGA o ECHO, specie in caso di uso di dosi cumulative più elevate di antracicline. La tecnica di valutazione impiegata deve essere mantenuta anche durante il follow-up. Nei pazienti che presentano fattori di rischio, il monitoraggio della funzionalità cardiaca deve essere particolarmente rigoroso, in particolare prima dell’uso di antracicline o antracenedioni.

Come altri agenti citotossici, l’epirubicina può indurre iperuricemia, dovuta a rapida lisi delle cellule neoplastiche. Pertanto è necessario controllare l’uricemia, in modo da poter riconoscere questo fenomeno e trattarlo adeguatamente. Misure quali idratazione, alcalinizzazione delle urine e profilassi con allopurinolo per la prevenzione dell’iperuricemia possono minimizzare le potenziali complicazioni della sindrome da lisi tumorale.

L’insufficienza cardiaca può comparire parecchie settimane dopo l’interruzione della terapia con epirubicina, e può non rispondere a trattamenti medici specifici. Il rischio potenziale di cardiotossicità può aumentare nei pazienti sottoposti simultaneamente o precedentemente a radioterapia sull’area mediastino-pericardica e/o trattati con medicinali potenzialmente cardiotossici (vedere paragrafo 4.5).

Prima dell’inizio, e possibilmente durante il trattamento con epirubicina, è necessario controllare la funzione epatica (SGOT, SGT, fosfatasi alcalina, bilirubina) (vedere paragrafo 4.2)

L’epirubicina può determinare una colorazione rossa delle urine per uno o due giorni dopo la somministrazione.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Si raccomanda di non miscelare Epirubicina ratiopharm² mg/ml soluzione iniettabile con altri prodotti medicinali. Tuttavia, l’epirubicina può essere usata in associazione con altri farmaci antitumorali, ma i pazienti devono essere adeguatamente monitorati per possibile tossicità additiva, specie mielotossicità e tossicità gastrointestinale.

Sono state riportate interazioni tra epirubicina e cimetidina, dexverapamil, dexrazoxano, docetaxel, interferone a-2b, paclitaxel e chinina.

Il dexverapamil può modificare la farmacocinetica dell’epirubicina ed eventualmente aumentare i suoi effetti depressivi sul midollo osseo.

La pregressa somministrazione di dosi elevate (900 mg/m² e 1200 mg/m²) di dexrazoxano può aumentare la clearance sistemica di epirubicina con conseguente diminuzione dell’AUC.

In uno studio si è osservato che il docetaxel, quando è somministrato immediatamente dopo l’epirubicina, può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dell’epirubicina.

La somministrazione concomitante di interferone a-2b può causare una riduzione sia dell’emivita terminale di eliminazione sia della clearance totale dell’epirubicina.

Il paclitaxel può influenzare la farmacocinetica dell’epirubicina e del suo metabolita, epirubicinolo. In uno studio si è osservato che la tossicità ematologica era maggiore quando il paclitaxel veniva somministrato prima dell’epirubicina rispetto a dopo l’epirubicina.

Un altro studio ha dimostrato che la clearance del paclitaxel è ridotta dall’epirubicina.

La chinina può accelerare la distribuzione iniziale dell’epirubicina dal sangue ai tessuti, e può avere un’influenza sulla ripartizione dell’epirubicina nei globuli rossi.

La somministrazione di cimetidina 400 mg due volte al giomo prima di epirubicina 100 mg/m² ogni 3 settimane, ha causato un aumento del 50% dell’AUC dell’epirubicina e del 41% dell’AUC dell’epirubicinolo (per quest’ultimo p<0,05). L’AUC del 7-desossi-doxorubicinolo aglicone e il flusso ematico epatico non risultavano ridotti, quindi i risultati sopra esposti non possono essere imputati a una riduzione dell’attività del citocromo P-450.

È necessario prendere in considerazione la possibilità di un rilevante disturbo dell’ematopoiesi con un (pre-) trattamento con farmaci che esercitano un’influenza sul midollo osseo (cioè agenti citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati dell’aminopirina, agenti antiretrovirali).

Il potenziale rischio di cardiotossicità può aumentare nei pazienti che hanno ricevuto simultaneamente agenti cardiotossici (per es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani), oppure radioterapia concomitante (o precedente) sull’area del mediastino.

Qualora l’epirubicina venga somministrata in concomitanza con altri farmaci che possono causare insufficienza cardiaca, come ad esempio i bloccanti del canale del calcio, la funzione cardiaca deve essere monitorata per tutta la durata del trattamento.

L’epirubicina viene metabolizzata principalmente dal fegato; qualsiasi farmaco concomitante che influenzi la funzione epatica può avere effetti anche sul metabolismo o la farmacocinetica dell’epirubicina e, di conseguenza, sulla sua efficacia e/o tossicità.

Questo medicinale non è generalmente raccomandato in associazione con vaccini vivi attenuati.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non vi sono informazioni conclusive sugli effetti avversi dell’epirubicina sulla fertilità umana o sulla sua azione teratogena. I dati sperimentali, tuttavia, suggeriscono che l’epirubicina può danneggiare il feto. Come la maggior parte degli agenti antitumorali, l’epirubicina ha evidenziato proprietà mutagene e cancerogene negli animali. Sia gli uomini che le donne in trattamento con epirubicina devono essere informati del rischio potenziale di effetti avversi sulla riproduzione, e devono assicurare un’efficace copertura anticoncezionale durante il trattamento e nei sei mesi successivi alla sua conclusione. I pazienti maschi trattati con epirubicina devono essere avvertiti di evitare una possibile paternità durante e fino ai 6 mesi successivi alla fine del trattamento, e prima del trattamento devono farsi consigliare sulla possibilità di conservazione dello sperma, a causa del possibile rischio di infertilità associato alla terapia con epirubicina. Le donne in età fertile devono essere esaurientemente informate del potenziale rischio per il feto e deve essere presa in considerazione una consulenza genetica se entrano in gravidanza durante la terapia con epirubicina. Nella chemioterapia tumorale, l’epirubicina non deve essere impiegata nelle donne gravide e nelle donne in età fertile che potrebbero rimanere gravide, a meno che i potenziali benefici per la madre siano maggiori dei possibili rischi per il feto.

Non è noto se l’epirubicina venga escreta nel latte materno umano. Non può escludersi un possibile rischio per il lattante.

L’allattamento deve essere interrotto prima e durante la terapia con epirubicina.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non ci sono state particolari segnalazioni di eventi avversi specifici in relazione agli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

L’epirubicina può causare episodi di nausea e vomito, che potrebbero temporaneamente compromettere la capacità di guidare veicoli e di disperare su macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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La frequenza degli eventi indesiderati è stata classificata come segue: molto comuni (>=1/10); comuni (>=1/100 ma <1/10); non comuni (>=1/1000 ma <1/100); rari (>=1/10.000 ma <1/1000); molto rari (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Molto comuni (≥1/10) Patologie del sistema emolinfopoietico Mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia). Possono manifestarsi emorragia e ipossia dei tesuti (in conseguenza della mielosoppressione).
Alte dosi di epirubicina sono state somministrate senza conseguenze negative a un gran numero di pazienti non pretrattati affetti da tumori solidi di varia natura; gli eventi avversi osservati non sono diversi da quelli riscontrati con dosi convenzionali, ad eccezzione della neutropenia grave reversibile (<500 neutrofili/mm³ per <7 giorni) osservata nella maggior parte dei pazienti. Solo per alcuni pazienti è stata necessaria l’ospedalizzazione e una terapia di supporto per complicazioni infettive gravi dovute alle alte dosi.
Patologie renali e urinarie Cromaturia (urine colorate di rosso)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, solitamente reversibile, si è manifestata nel 60-90% dei casi trattati; è accompagnata da arresto della crescita della barba nel maschio.
Comuni (≥1/100 ma <1/10) Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, diarrea, con possibile disidratazione, perdita dell’appetito e dolore addominale. Possono manifestarsi anche esofagite e iperpigmentazione della mucosa orale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo vampate di calore
Incidenti, intossicazione e complicanze procedurali Dopo somministrazione endovescicale è stata segnalata cistite chimica, talvolta emorragica.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Mucosite – può insorgere 5-10 giorni dopo l’inizio del trattamento, e normalmente comporta stomatite con zone di erosione dolenti, ulcerazioni e sanguinamento, principalmente sul bordo della lingua e della mucosa sublinguale.
Arrossamento della vena sede di infusione. Flebite locale, flebosclerosi. Possono manifestarsi dolore locale e necrosi tissutale (in seguito a iniezione paravenosa acidentale).
Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche dopo somministrazione endovescicale
Non comuni (≥1/1000 ma <1/100) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperpigmentazione cutanea e delle unghie. Arrossamento cutaneo
Patologie vascolari Tromboflebite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Cefalea
Disturbi del sistema immunitario Fotosensibilità o ipersensibilità in caso di radioterapia (“fenomeno del richiamo”).
Rari (>1/10000 ma <1/1000) Esami diagnostici aumento dei livelli delle transaminasi
Patologie cardiache Cardiotossicità (alterazioni dell’ECG, tachicardia, aritmia, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia [dispnea, edema, ingrossamento del fegato, ascite, edema polmonare, effusioni pleuriche, ritmo di galoppo], tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco AV, blocco di branca) (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria
Neoplasmi benigni, maligni e non classificati (inclusi cisti e polipi) Leucemia mieloide acuta secondaria con o senza una fase pre-leucemica, in pazienti trattati con epirubicina in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA. Queste leucemia hanno un breve periodo di latenza (1-3 anni)
Disturbi del sistema immunitario Anafilassi (reazioni anafilattiche/anafilattoidi con o senza shock compresi eruzione cutanea, prurito, febbre e brividi)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre, brividi, capogiri, iperuricemia (come risultato della rapida lisi delle cellule neoplastiche). Sono state riportate anche iperpiressia, malessere, debolezza
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea, azoospermia
Frequenza sconosciuta Infezioni ed infestazioni Come conseguenza della mielosoppressione possono insorgere febbre, infezioni, polmonite, sepsi e shock settico.
Patologie vascolari Si sono manifestati casi coincidenti di eventi tromboembolici (inclusa embolia polmonare con esito infausto in casi isolati)

 

04.9 Sovradosaggio

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Dosi singole molto elevate di epirubicina possono provocare degenerazione miocardica acuta entro 24 ore e grave mielosoppressione entro 10-14 giorni. Il trattamento deve tendere a supportare il paziente durante questo periodo, utilizzando misure terapeutiche quali antibiotici, trasfusioni di sangue e isolamento inverso. Con le antracicline è stata osservata insufficienza cardiaca protratta fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio. I pazienti devono essere accuratamente monitorati e, al comparire dei primi segni di insufficienza cardiaca, devono essere trattati applicando le procedure convenzionali. L’epirubicina non è dializzabile.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico. Codice ATC: L01D B03

L’epirubicina è un antibiotico citotossico appartenente al gruppo delle antracicline.

Il meccanismo d’azione dell’epirubicina è correlato alla sua capacità di legarsi al DNA. Studi su colture cellulari hanno mostrato una rapida penetrazione cellulare, una localizzazione nel nucleo con inibizione della sintesi dell’acido nucleico e della mitosi. L’epirubicina si è dimostrata attiva su un ampio spettro di tumori sperimentali, compresi le leucemie L1210 e P388, i sarcomi SA180 (forme solide ed ascitiche), il melanoma B16, il carcinoma mammario, il carcinoma polmonare di Lewis ed il carcinoma del colon 38. Si è dimostrata inoltre attiva su tumori umani trapiantati nel topo atimico nudo (melanoma, carcinoma mammario, polmonare, prostatico ed ovarico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Nei pazienti con funzione epatica e renale normali, i livelli plasmatici del farmaco dopo somministrazione endovenosa di 60-150 mg/m² seguono un andamento decrescente triesponenziale, con una prima fase molto rapida e una fase terminale lenta, con una emivita media di circa 40 ore. Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica sia in termini di clearance plasmatica che di via metabolica. Nell’intervallo di dosi tra 60 e 120 mg/m² la farmacocinetica ha caratteristiche di ampia linearità, mentre la dose di 150 mg/m² si pone ai margini della linearità. I maggiori metaboliti identificati sono l’epirubicinolo (13-OH epirubicina) e i glucuronidi di epirubicina ed epirubicinolo.

In studi di farmacocinetica in pazienti con carcinoma in situ della vescica, i livelli plasmatici di epirubicina dopo instillazione endovescicale sono tipicamente bassi (<10 ng/ml). Non si può quindi ipotizzare un significativo riassorbimento sistemico. Nei pazienti con lesioni della mucosa vescicale (per es. tumore, cistite, operazioni), è atteso un tasso di riassorbimento maggiore.

La 4′-0-glucuronidazione distingue l’epirubicina dalla doxorubicina e verosimilmente giustifica la più veloce eliminazione dell’epirubicina e la sua minore tossicità. I livelli plasmatici del metabolita principale, il 13-OH derivato (epirubicinolo), sono costantemente inferiori e virtualmente corrispondono a quelli del farmaco immodificato.

L’epirubicina viene eliminata principalmente attraverso il fegato; valori elevati di clearance plasmatica (0,9 l/min) indicano che la lenta eliminazione è dovuta all’estesa distribuzione nei tessuti. L’escrezione urinaria incide per circa il 9-10% della dose somministrata in 48 ore.

L’escrezione per via biliare rappresenta la maggiore via di eliminazione, dato che circa il 40% della dose somministrata viene rinvenuto nella bile dopo 72 ore. Il farmaco non attraversa la barriera ematoencefalica.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Dopo somministrazione ripetuta di epirubicina nel ratto, nel coniglio e nel cane, si sono osservati effetti a livello di sistema emolinfopoietico, tratto GI, reni, fegato e organi riproduttivi.

L’epirubicina si è rivelata cardiotossica nel ratto, nel coniglio e nel cane.

L’epirubicina, come altre antracicline, ha dimostrato proprietà mutagene, embriotossiche e cancerogene nel ratto.

Non sono state osservate malformazioni nel ratto o nel coniglio, ma, come altre antracicline e farmaci citotossici, l’epirubicina deve essere considerata potenzialmente teratogena.

Uno studio di tolleranza locale nel ratto e nel topo, ha mostrato che lo stravaso di epirubicina causa necrosi dei tessuti.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico per regolazione del pH

 

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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Periodo di validità prima dell’apertura: 2 anni

Dopo la prima penetrazione del tappo, la soluzione di Epirubicina Cloridrato 2 mg/ml può essere conservata fino a 24 ore a temperatura tra 2 e 8°C al riparo dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la prima penetrazione del tappo di gomma e/o la diluizione. Se il prodotto non viene usato immediatamente, tempi e condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore, e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la penetrazione del tappo/diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Da un punto di vista chimico e fisico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la diluizione. Eventuali rimanenze del prodotto dopo l’uso devono essere eliminate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Conservare il flacone all’interno della sua confezione esterna originale, per proteggere il prodotto dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Epirubicina ratiopharm 2 mg/ml Soluzione iniettabile è disponibile in flaconi trasparenti di vetro borosilicato di tipo I, per uso parenterale, con tappi in clorobutile e ghiere in alluminio a scatto, contenenti 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml o 100 ml di soluzione sterile di Epirubicina cloridrato 2 mg/ml.

Formato delle confezioni:

Flaconi di vetro contenenti 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml e 100 ml disponibili nelle seguenti confezioni:

1 x 5 ml,1 x 10 ml, 1 x 25 ml, 1 x 50 ml, 1 x100 ml, 50 x 5 ml, 25 x 25 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

La soluzione iniettabile non contiene conservanti, quindi eventuali rimanenze di farmaco devono essere immediatamente eliminate.

Epirubicina ratiopharm 2 mg/ml soluzione iniettabile è compatibile con destrosio 5% e sodio cloruro 0,9%.

Linee-guida per l’utilizzo sicuro e lo smaltimento degli agenti antineoplastici:

1. La preparazione di una soluzione per infusione deve essere eseguita da personale specializzato, in condizioni asettiche.

2. La preparazione di una soluzione per infusione deve avvenire in apposite aree in condizioni asettiche.

3. Il personale che manipola il farmaco deve indossare indumenti protettivi adeguati: guanti monouso, occhiali, camici e maschere.

4. Devono essere prese le opportune precauzioni per evitare il contatto accidentale del farmaco con gli occhi: in caso di avvenuto contatto, sciacquare abbondantemente gli occhi con acqua e/o sodio cloruro 0,9% soluzione, e poi rivolgersi a un medico.

5. In caso di contatto accidentale con la cute, detergere abbondantemente la parte interessata con acqua e sapone o con soluzione di sodio bicarbonato. Non raschiare la pelle strofinando con spazzole. Lavare sempre le mani dopo essersi tolti i guanti.

6. Eventuali contaminazioni accidentali, come fuoriuscite o perdite di farmaco, devono essere tamponate con sodio ipoclorito soluzione (cloro disponibile 1%), preferibilmente in immersione e poi sciacquate con acqua. I materiali per la pulizia devono essere eliminati come indicato di seguito.

7. Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalla manipolazione di preparazione citotossiche.

8. Lo smaltimento dei materiali (siringhe, aghi, ecc.) usati per la ricostituzione e/o la diluizione di medicinali citotossici richiede adeguate attenzioni e precauzioni. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse, 3

89079 Ulm – Germania

Rappresentante legale per l’Italia

ratiopharm Italia Srl

V.le Monza 270

20128 Milano – Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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2 mg/ml soluzione iniettabile 1 flaconcino in vetro da 10 ml – AIC n. 038912022/M

2 mg/ml soluzione iniettabile 1 flaconcino in vetro da 50 ml -AIC n. 038912046/M

2 mg/ml soluzione iniettabile 1 flaconcino in vetro da 100 ml – AIC n. 038912059/M

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Determinazione AIFA n. 1289 del 03/07/2009 – GU n. 163 del 16/07/2009 Suppl. ordinario n. 117

 

10.0 Data di revisione del testo

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Maggio 2009

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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