Fluconazolo Teva Italia: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Fluconazolo Teva Italia

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fluconazolo Teva Italia: ultimo aggiornamento pagina: 24/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Fluconazolo Teva Italia 50 mg capsule rigide Fluconazolo Teva Italia 100 mg capsule rigide Fluconazolo Teva Italia 150 mg capsule rigide Fluconazolo Teva Italia 200 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Fluconazolo Teva Italia 50 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 50 mg di fluconazolo.

Eccipiente con effetti noti: ogni capsula rigida contiene 47 mg di lattosio monoidrato.

Fluconazolo Teva Italia 100 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di fluconazolo.

Eccipiente con effetti noti: ogni capsula rigida contiene 94 mg di lattosio monoidrato.

Fluconazolo Teva Italia 150 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 150 mg di fluconazolo.

Eccipiente con effetti noti: ogni capsula rigida contiene 141 mg di lattosio monoidrato.

Fluconazolo Teva Italia 200 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di fluconazolo.

Eccipienti con effetti noti: ogni capsula rigida contiene 188 mg di lattosio monoidrato e 0,090 mg di azorubina (E122).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Capsula rigida

Fluconazolo Teva Italia 50 mg capsule rigide

Capsule di gelatina senza diciture, di circa 14 mm, con testa azzurra opaca e corpo bianco opaco.

Fluconazolo Teva Italia 100 mg capsule rigide

Capsule di gelatina senza diciture, di circa 18 mm, con testa blu opaca e corpo bianco opaco.

Fluconazolo Teva Italia 150 mg capsule rigide

Capsule di gelatina senza diciture, di circa 19 mm, con testa azzurra opaca e corpo azzurro opaco.

Fluconazolo Teva Italia 200 mg capsule rigide

Capsule di gelatina senza diciture, di circa 22 mm, con testa viola opaca e corpo bianco opaco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Fluconazolo è indicato negli adulti per il trattamento di:

Meningite criptococcica (vedere paragrafo 4.4).

Coccidioidomicosi (vedere paragrafo 4.4).

Candidiasi invasiva.

Candidiasi delle mucose, incluse candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candiduria e candidiasi mucocutanea cronica.

Candidiasi orale atrofica cronica (ulcera in bocca da protesi dentale), nel caso in cui igiene dentale o trattamento topico siano insufficienti.

Candidiasi vaginale, acuta o ricorrente, quando la terapia locale non è appropriata.

Balanite da Candida, quando la terapia locale non è appropriata.

Dermatomicosi, incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida, quando è indicata la terapia sistemica.

Tinea unguium (onicomicosi), quando altri trattamenti non sono considerati appropriati.

Fluconazolo è indicato negli adulti per la profilassi di:

Recidive di meningite criptococcica in pazienti ad alto rischio di ricadute.

Recidive di candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti affetti da HIV ad alto rischio di presentare una ricaduta.

Per ridurre l’incidenza della candidiasi vaginale ricorrente (4 o più episodi all’anno).

Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad es. pazienti con neoplasie maligne ematologiche sottoposti a chemioterapia o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedere paragrafo 5.1).

Fluconazolo è indicato in neonati a termine, lattanti, infanti, bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni: Fluconazolo è usato per il trattamento di candidiasi delle mucose (orofaringea ed esofagea), candidiasi invasiva e meningite criptococcica, e per la profilassi delle infezioni da Candida in pazienti immunocompromessi. Fluconazolo può essere usato come terapia di mantenimento per la prevenzione di ricadute di meningite criptococcica in bambini ad alto rischio di recidiva (vedere paragrafo 4.4).

La terapia può essere istituita prima che si conoscano i risultati delle colture e di altri test di laboratorio. Una volta disponibili i risultati, la terapia antinfettiva deve essere tuttavia adattata conseguentemente.

È necessario prendere in considerazione le linee guida ufficiali per l’uso appropriato degli antimicotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose deve essere basata sulla natura e sulla gravità dell’infezione micotica. Il trattamento delle infezioni che richiedono dosi multiple deve proseguire finché i parametri clinici o gli esami di laboratorio non indicano la scomparsa dell’infezione micotica. Un periodo di trattamento inadeguato può portare alla recidiva dell’infezione attiva.

Adulti

Indicazioni		Posologia	Durata del trattamento
Criptococcosi	Trattamento della	Dose di carico:	Solitamente almeno 6-
	meningite	400 mg il Giorno 1	⁸ settimane. Nelle infezioni
	criptococcica	Dose successiva:	pericolose per la vita, la
		200-400 mg una	dose giornaliera può essere
		volta al giorno	aumentata fino a 800 mg.
	Terapia di	200 mg una volta al	Indefinitamente a una dose
	mantenimento per la	giorno	giornaliera di 200 mg
	prevenzione di
	ricadute di
	meningite
	criptococcica in

	pazienti ad alto rischio di recidiva
Coccidioidomicosi		200-400 mg una volta al giorno	Da 11 mesi e fino a 24 mesi o più, in base al paziente. Per alcune infezioni, e soprattutto per la meningite, è possibile prendere in considerazione 800 mg/die.
Candidiasi invasiva		Dose di carico: 800 mg il Giorno 1 Dose successiva: 400 mg una volta al giorno	In genere, la durata della terapia raccomandata per la candidemia è di 2 settimane dopo la prima emocoltura negativa e la risoluzione dei segni e dei sintomi attribuibili alla candidemia.
Trattamento della candidiasi delle mucose	Candidiasi orofaringea	Dose di carico: 200- 400 mg il Giorno 1 Dose successiva: 100-200 mg una volta al giorno	7-21 giorni (fino a quando la candidiasi orofaringea non è in remissione). Nei pazienti con compromissione immunitaria severa è possibile ricorrere a periodi più lunghi di trattamento.
	Candidiasi esofagea	Dose di carico: 200- 400 mg il Giorno 1 Dose successiva: 100-200 mg una volta al giorno	14-30 giorni (fino a quando la candidiasi esofagea non è in remissione). Nei pazienti con compromissione immunitaria severa è possibile ricorrere a periodi più lunghi di trattamento.
	Candiduria	200-400 mg una volta al giorno	7-21 giorni. Nei pazienti con compromissione immunitaria severa è possibile ricorrere a periodi più lunghi di trattamento.
	Candidiasi atrofica cronica	⁵⁰ mg una volta al giorno	¹⁴ giorni
	Candidiasi mucocutanea cronica	50-100 mg una volta al giorno	Fino a 28 giorni. Periodi più lunghi di trattamento in base alla severità dell’infezione o all’immunocompromission e e all’infezione di base
Prevenzione delle recidive di candidiasi delle mucose in pazienti con infezione da HIV ad alto rischio di presentare una ricaduta	Candidiasi orofaringea	100-200 mg una volta al giorno o 200 mg 3 volte a settimana	Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica
	Candidiasi esofagea	100-200 mg una volta al giorno o 200 mg 3 volte a settimana	Periodo indefinito per i pazienti con immunosoppressione cronica
Candidiasi genitale	Candidiasi vaginale acuta Balanite da Candida	150 mg	Dose singola
Candidiasi genitale	Trattamento e	150 mg ogni tre	Dose di mantenimento:

	profilassi della candidiasi vaginale ricorrente (4 o più episodi all’anno)	giorni per un totale di 3 dosi (giorni 1, 4 e 7) seguiti da una dose di mantenimento da 150 mg una volta a settimana	⁶ mesi
Dermatomicosi	Tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, infezioni da Candida	150 mg una volta a settimana o 50 mg una volta al giorno	2-4 settimane, la tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane.
	Tinea versicolor	300-400 mg una volta a settimana	1-3 settimane
	Tinea versicolor	⁵⁰ mg una volta al giorno	2-4 settimane
	Tinea unguium (onicomicosi)	150 mg una volta a settimana	Il trattamento deve proseguire finché l’unghia infetta non viene sostituita (ossia ricresce l’unghia sana). Di norma, la ricrescita delle unghie delle dita delle mani e dei piedi richiede rispettivamente da 3 a 6 mesi e da 6 a 12 mesi. La velocità di crescita può tuttavia variare molto in base ai soggetti e all’età. Dopo il trattamento efficace di infezioni croniche a lungo termine, le unghie restano talvolta alterate.
Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata		200-400 mg una volta al giorno	Il trattamento deve iniziare diversi giorni prima della comparsa prevista di neutropenia e proseguire per 7 giorni a seguito della sua risoluzione, dopo che la conta dei neutrofili sarà salita oltre 1000 cellule per mm³.

Popolazioni speciali:

Anziani:

Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla funzionalità renale (vedere “Compromissione renale”).

Compromissione renale:

Fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine sotto forma di principio attivo immodificato. La terapia a dose singola non necessita di adattamenti. Nei pazienti (inclusa la popolazione pediatrica) con funzionalità renale compromessa che verranno trattati con dosi multiple di fluconazolo è necessario somministrare una dose iniziale compresa tra 50 e 400 mg, in base alla dose giornaliera raccomandata per l’indicazione. Dopo questa dose di carico iniziale, la dose giornaliera (a seconda dell’indicazione) deve basarsi sulla seguente tabella:

Clearance della creatinina (mL/min)	Percentuale della dose raccomandata
> 50	100%

< 50 (nessuna emodialisi)	50%
Emodialisi	100% dopo ogni seduta di dialisi

I pazienti regolarmente sottoposti a dialisi devono ricevere il 100% della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi; nei giorni senza dialisi, i pazienti devono ricevere una dose ridotta in base alla clearance della creatinina.

Compromissione epatica

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica. Fluconazolo deve essere pertanto somministrato con cautela in pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Popolazione pediatrica

Nella popolazione pediatrica non bisogna superare la dose massima di 400 mg/die.

Come con infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Fluconazolo viene somministrato in dose singola giornaliera.

Per i pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, vedere il dosaggio nel paragrafo “Compromissione renale”.

La farmacocinetica di fluconazolo non è stata studiata nella popolazione pediatrica con insufficienza renale (per i “neonati a termine” che spesso mostrano principalmente immaturità renale, vedere di seguito).

Lattanti, infanti e bambini (di età compresa tra 28 giorni e 11 anni)

Indicazione	Posologia	Raccomandazione
Candidiasi delle mucose	Dose iniziale: 6 mg/kg Dose successiva: 3 mg/kg una volta al giorno	La dose iniziale può essere usata il primo giorno per raggiungere più rapidamente i livelli di steady state.
Candidiasi invasiva Meningite criptococcica	Dose: 6-12 mg/kg una volta al giorno	In base malattia	alla	gravità	della
Terapia di mantenimento per la prevenzione di ricadute di meningite criptococcica in bambini ad alto rischio di recidiva	Dose: 6 mg/kg una volta al giorno	In base malattia	alla	gravità	della
Profilassi della Candida in pazienti immunocompromessi	Dose: 3-12 mg/kg una volta al giorno	In base all’entità e alla durata della neutropenia indotta (vedere la posologia per gli adulti)

Adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni):

In base al peso e allo sviluppo puberale, il prescrittore dovrà valutare la posologia più adeguata (per gli adulti o i bambini). I dati clinici indicano che i bambini presentano una clearance di fluconazolo più elevata di quella osservata negli adulti. Una dose di 100, 200 e 400 mg negli adulti corrisponde a una dose di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini per l’ottenimento di un’esposizione sistemica comparabile.

La sicurezza e l’efficacia per l’indicazione della candidiasi genitale nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. I dati di sicurezza attualmente disponibili per le altre indicazioni pediatriche sono descritti al paragrafo 4.8. Negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) in cui è assolutamente necessario il trattamento della candidiasi genitale, la posologia deve essere la stessa degli adulti.

Neonati a termine (di età compresa tra 0 e 27 giorni):

L’escrezione di fluconazolo nei neonati avviene lentamente. Ci sono pochi dati farmacocinetici a sostegno di questa posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2).

Fascia d’età	Posologia	Raccomandazione
Neonati a termine (di età compresa tra 0 e 14 giorni)	Deve essere somministrata la stessa dose in mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini ogni 72 ore.	Non bisogna superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore.
Neonati a termine (di età compresa tra 15 e 27 giorni)	Deve essere somministrata la stessa dose in mg/kg prevista per lattanti, infanti e bambini ogni 48 ore.	Non bisogna superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 48 ore.

Modo di somministrazione

Fluconazolo può essere somministrato sia per via orale sia tramite infusione endovenosa in base allo stato clinico del paziente. Nel passaggio dalla via endovenosa a quella orale, o viceversa, non è necessario modificare la dose giornaliera.

Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica e la concentrazione più appropriate in base all’età, al peso e alla dose. La formulazione della capsula non è adatta ad essere utilizzata in neonati e bambini piccoli. Sono disponibili formulazioni liquide orali di fluconazolo che sono più adeguate per questa popolazione.

Le capsule devono essere deglutite intere e indipendentemente dall’assunzione di cibo.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo, ai composti azolici correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

In base ai risultati di uno studio di interazione con dosi multiple, la somministrazione concomitante di terfenadina è controindicata nei pazienti trattati con dosi multiple di fluconazolo ≥ 400 mg/die. La somministrazione concomitante di altri medicinali che prolungano notoriamente l’intervallo QT e che vengono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, come cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina, è controindicata nei pazienti trattati con fluconazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tinea capitis

Fluconazolo è stato studiato per il trattamento della tinea capitis nei bambini. È stato dimostrato che non è superiore alla griseofulvina e che il tasso generale di successo era inferiore al 20%. Pertanto, fluconazolo non deve essere usato per la tinea capitis.

Criptococcosi

Le evidenze dell’efficacia di fluconazolo nel trattamento della criptococcosi a carico di altre sedi (ad es. criptococcosi polmonare e cutanea) sono limitate, per cui non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Micosi endemiche profonde

Le evidenze dell’efficacia di fluconazolo nel trattamento delle micosi endemiche profonde, come paracoccidioidomicosi, sporotricosi linfocutanea e istoplasmosi, sono limitate, per cui non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Sistema renale

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con disfunzione renale (vedere paragrafo 4.2).

Sistema epatobiliare

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con disfunzione epatica.

Fluconazolo è stato associato a rari casi di grave tossicità epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata a fluconazolo non è stata osservata una correlazione evidente con la dose giornaliera totale, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente. L’epatotossicità di fluconazolo è risultata solitamente reversibile con l’interruzione della terapia.

I pazienti che, nel corso della terapia con fluconazolo, evidenziano alterazioni negli esami della funzionalità epatica devono essere monitorati attentamente per la possibile insorgenza di danni epatici più gravi. I pazienti devono essere informati dei sintomi indicativi di effetti epatici gravi (astenia significativa, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare

Alcuni azoli, incluso fluconazolo, sono stati associati a prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma. Fluconazolo causa il prolungamento del QT tramite l’inibizione della corrente dei canali del potassio rettificanti (Ikr). Il prolungamento del QT causato da altri medicinali (come amiodarone) può essere amplificato mediante l’inibizione del citocromo P450 (CYP) 3A4. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati osservati casi molto rari di prolungamento del QT e torsione di punta in pazienti trattati con fluconazolo. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie cardiache strutturali, anomalie elettrolitiche e trattamenti concomitanti che possono aver contribuito alla situazione. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata sono maggiormente esposti al rischio di insorgenza di aritmie ventricolari e torsioni di punta pericolose per la vita.

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con queste condizioni potenzialmente proaritmiche. La somministrazione concomitante di altri medicinali che prolungano notoriamente l’intervallo QT e che vengono metabolizzati tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4 è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Insufficienza surrenalica

Ketoconazolo causa notoriamente insufficienza surrenalica, la quale potrebbe verificarsi, sebbene raramente, anche con fluconazolo.

L’insufficienza surrenalica correlata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nel paragrafo 4.5.

Alofantrina

Alofantrina ha dimostrato di prolungare l’intervallo QTc alla dose terapeutica raccomandata ed è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni dermatologiche

Durante il trattamento con fluconazolo si sono verificati rari episodi di reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti allo sviluppo di gravi reazioni cutanee a molti medicinali. Se in un paziente in terapia con fluconazolo per un’infezione micotica superficiale si manifesta un’eruzione cutanea considerata attribuibile a fluconazolo, il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano eruzioni cutanee devono essere sottoposti a un attento monitoraggio; in caso di lesioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

È stata segnalata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Ipersensibilità In rari casi è stata segnalata anafilassi (vedere paragrafo 4.3).

Citocromo P450

Fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C9 e un inibitore moderato del CYP3A4. Fluconazolo è anche un inibitore del CYP2C19. I pazienti trattati con fluconazolo in terapia concomitante con medicinali che hanno una ristretta finestra terapeutica e che vengono metabolizzati tramite il CYP2C9, il CYP2C19 e il CYP3A4 devono essere sottoposti a monitoraggio (vedere paragrafo 4.5).

Terfenadina

La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Candidiasi

Gli studi hanno dimostrato una prevalenza crescente di infezioni da specie di Candida diverse da C. albicans, le quali sono spesso intrinsecamente resistenti (ad es. C. krusei e C. auris) o evidenziano una sensibilità ridotta a fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere una terapia antifungina alternativa conseguente al fallimento del trattamento. Si raccomanda pertanto ai prescrittori di prendere in considerazione la prevalenza della resistenza a fluconazolo in diverse specie di Candida.

Eccipienti

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Fluconazolo Teva Italia 200 mg capsule

Azorubina (E122)

Può causare reazioni allergiche.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

L’uso concomitante degli altri medicinali riportati di seguito è controindicato:

Cisapride: sono stati segnalati casi di eventi cardiaci, compresa torsione di punta, in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride. Da uno studio controllato è emerso che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha prodotto un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QTc. Il trattamento concomitante con cisapride e fluconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Terfenadina: a causa di gravi episodi di disritmia cardiaca conseguente a prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antimicotici azolici e terfenadina, sono stati effettuati studi di interazione. Uno studio condotto con una dose giornaliera di fluconazolo da 200 mg non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio condotto con dosi giornaliere di fluconazolo da 400 mg e da 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina in caso di somministrazione concomitante. L’uso concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere monitorata attentamente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance di astemizolo. Il conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo può comportare prolungamento del QT e rari casi di torsione di punta.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Pimozide: anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può inibire il metabolismo di pimozide. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide può comportare prolungamento del QT e rari casi di torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Chinidina: anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina può inibire il metabolismo della chinidina. L’uso della chinidina è stato associato a prolungamento del QT e rari casi di torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e chinidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Eritromicina: l’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di fluconazolo ed eritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante degli altri medicinali riportati di seguito non è raccomandato:

Alofantrina: fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alofantrina a causa di un effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina potrebbe aumentare il rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta) e quindi di morte cardiaca improvvisa. L’uso di questi due medicinali in associazione deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali deve avvenire con cautela:

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può aumentare il prolungamento del QT. Quando i due medicinali vengono usati in associazione, soprattutto con fluconazolo ad alte dosi (800 mg), è pertanto necessario prestare cautela.

L’uso concomitante degli altri medicinali riportati di seguito comporta precauzioni e aggiustamenti della dose: Effetto di altri medicinali su fluconazolo

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell’AUC e una diminuzione del 20% dell’emivita di fluconazolo. Nei pazienti in terapia concomitante con rifampicina deve essere preso in considerazione un aumento della dose di fluconazolo.

Gli studi di interazione hanno dimostrato che l’assorbimento di fluconazolo non subisce variazioni clinicamente significative quando fluconazolo viene somministrato per via orale in concomitanza a cibo, cimetidina o antiacidi oppure a seguito di irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante di dosi multiple di idroclorotiazide a volontari sani trattati con fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Un effetto di questa portata non richiede un cambiamento del regime posologico di fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con diuretici.

Effetto di fluconazolo su altri medicinali

Fluconazolo è un inibitore moderato dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e del CYP3A4. Fluconazolo è anche un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate riportate di seguito, esiste il rischio di un aumento della concentrazione plasmatica di altri composti metabolizzati dal CYP2C9 e dal CYP3A4 somministrati in concomitanza a fluconazolo. Occorre pertanto prestare cautela nell’utilizzo di queste associazioni e monitorare attentamente i pazienti. L’inibizione enzimatica esercitata da fluconazolo persiste per 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento con il medicinale a causa della lunga emivita di fluconazolo (vedere paragrafo 4.3).

Abrocitinib: fluconazolo (inibitore del CYP2C19, 2C9, 3A4) ha aumentato l’esposizione alla parte attiva di abrocitinib del 155%. La dose di abrocitinib deve essere aggiustata come indicato nelle sue informazioni prescrittive se viene somministrato in concomitanza a fluconazolo.

Alfentanil: durante il trattamento concomitante con fluconazolo (400 mg) e alfentanil per via endovenosa (20 µg/kg) in volontari sani, l’AUC10 di alfentanil è raddoppiata, probabilmente per l’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: fluconazolo aumenta l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. La 5- nortriptilina e/o la S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia concomitante e dopo una settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Amfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B in topi infetti, sia immunodepressi che normali, ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antimicotico additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans e un antagonismo dei due medicinali nelle infezioni sistemiche da Aspergillus fumigatus. La significatività clinica dei risultati ottenuti in questi studi non è nota.

Anticoagulanti: nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici azolici, sono stati segnalati eventi di sanguinamento (ematomi, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione ad aumenti del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con fluconazolo e warfarin. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo e warfarin, il tempo di protrombina si è prolungato fino a raddoppiare, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo di warfarin tramite il CYP2C9. In pazienti sottoposti a terapia concomitante con anticoagulanti cumarinici o indanedione e fluconazolo, il tempo di protrombina deve essere monitorato attentamente. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine (a breve durata d’azione), ossia midazolam, triazolam: a seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale, fluconazolo ha determinato notevoli aumenti delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori. L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita di midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. Fluconazolo 200 mg/die somministrato in concomitanza a triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo è stato osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti di triazolam. Se nei pazienti in trattamento con fluconazolo è necessaria una terapia concomitante con benzodiazepine, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio dei pazienti.

Carbamazepina: fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio di sviluppare tossicità da carbamazepina. A seconda delle valutazioni e/o dell’effetto della concentrazione, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di carbamazepina.

Calcio-antagonisti: alcuni calcio-antagonisti (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) vengono metabolizzati dal CYP3A4. Fluconazolo potrebbe aumentare l’esposizione sistemica ai calcio-antagonisti. Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi.

Celecoxib: durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la C_max e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione a fluconazolo potrebbe essere necessario dimezzare la dose di celecoxib.

Ciclofosfamide: la terapia concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due medicinali possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio di aumento dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Fentanil: è stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuta a possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. In volontari sani è stato inoltre dimostrato che fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione di fentanil. Un’elevata concentrazione di fentanil può comportare depressione respiratoria. I pazienti devono essere monitorati attentamente per il rischio potenziale di depressione respiratoria. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio di fentanil.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi: il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta (in modo dipendente dalla dose) quando fluconazolo viene somministrato in concomitanza a inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina). Nel caso in cui la terapia concomitante sia necessaria, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per identificare la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e occorre monitorare la creatina chinasi.

La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatina chinasi oppure se viene diagnosticata o sospettata miopatia/rabdomiolisi. Come indicato nelle informazioni prescrittive delle statine, potrebbero essere necessarie dosi inferiori degli inibitori della HMG-CoA.

Ibrutinib: inibitori moderati del CYP3A4, come fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib e possono incrementare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare l’associazione, ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno (due capsule) per tutta la durata dell’utilizzo dell’inibitore ed eseguire un attento monitoraggio clinico.

Ivacaftor (da solo o in associazione a medicinali appartenenti alla stessa classe terapeutica): la somministrazione concomitante di ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), ha aumentato di 3 volte l’esposizione a ivacaftor e di 1,9 volte l’esposizione a idrossimetil-ivacaftor (M1). È necessario ridurre la dose di ivacaftor (da solo o in associazione) come indicato nelle sue informazioni prescrittive.

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; l’uso concomitante non è raccomandato. Se non è possibile evitare l’associazione, limitare la dose di olaparib a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad es. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus): Ciclosporina: fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg/die e ciclosporina (2,7 mg/kg/die), l’AUC della ciclosporina è aumentata di 1,8 volte. I due medicinali possono essere usati in associazione riducendo la dose della ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: anche se non è stato studiato in vivo o in vitro, fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus inibendone presumibilmente il metabolismo tramite il CYP3A4 e la glicoproteina P. I due medicinali possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose di sirolimus in base alle valutazioni effetto/concentrazione.

Tacrolimus: fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche di tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell’inibizione del metabolismo di tacrolimus tramite il CYP3A4 nell’intestino. Non sono state riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione di tacrolimus per via endovenosa. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. La dose di tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotta in base alla sua concentrazione.

Losartan: fluconazolo inibisce il metabolismo di losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), il quale è responsabile della maggior parte dell’attività antagonista verso i recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. È necessario sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Lurasidone: inibitori moderati del CYP3A4, come fluconazolo, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di lurasidone. Se l’uso concomitante non può essere evitato, ridurre la dose di lurasidone come indicato nelle sue informazioni prescrittive.

Metadone: fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di metadone. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): La C_max e l’AUC di flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% quando è stato somministrato in concomitanza a fluconazolo, rispetto alla somministrazione di flurbiprofene da solo. Analogamente, la C_max e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82% quando fluconazolo è stato somministrato in concomitanza all’ibuprofene racemico (400 mg), rispetto alla somministrazione dell’ibuprofene racemico da solo.

Anche se non sono stati condotti studi specifici, fluconazolo potrebbe aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.

Fenitoina: fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa ha causato un aumento del 75% dell’AUC₂₄ e del 128% della C_min della fenitoina. In caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche di fenitoina per evitare tossicità da fenitoina.

Prednisone: è stato segnalato un caso riguardante un paziente sottoposto a trapianto di fegato in trattamento con prednisone che ha sviluppato insufficienza corticosurrenalica acuta dopo l’interruzione di una terapia di tre mesi con fluconazolo. L’interruzione del trattamento con fluconazolo ha presumibilmente potenziato l’attività del CYP3A4, comportando un aumento del metabolismo di prednisone.

I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere monitorati attentamente per la possibile comparsa di insufficienza corticosurrenalica quando viene interrotta la terapia con fluconazolo.

Rifabutina: fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche di rifabutina, determinando un incremento dell’AUC di rifabutina fino all’80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione è necessario prendere in considerazione i sintomi di tossicità da rifabutina.

Saquinavir: fluconazolo aumenta l’AUC e la C_max di saquinavir rispettivamente del 50% e del 55% circa a causa dell’inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina P. L’interazione con saquinavir/ritonavir non è stata studiata e potrebbe essere più marcata. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di saquinavir.

Sulfoniluree: in volontari sani, fluconazolo ha dimostrato di prolungare l’emivita sierica di sulfoniluree somministrate in concomitanza per via orale (ad es. clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante si raccomanda un frequente monitoraggio della glicemia e un’adeguata riduzione della dose della sulfonilurea.

Teofillina: in uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con teofillina ad alte dosi o che sono maggiormente esposti al rischio di tossicità da teofillina per altri motivi devono essere tenuti sotto osservazione per identificare la comparsa di segni di tossicità da teofillina durante il trattamento con fluconazolo. La terapia deve essere modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi.

Tofacitinib: l’esposizione a tofacitinib aumenta quando tofacitinib viene somministrato in concomitanza a medicinali che comportano sia una moderata inibizione del CYP3A4 sia una potente inibizione del CYP2C19 (ad es. fluconazolo). Si raccomanda pertanto di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando viene somministrato in associazione a questi medicinali.

Tolvaptan: l’esposizione a tolvaptan aumenta significativamente (AUC 200%; C_max 80%) quando tolvaptan, un substrato del CYP3A4, viene somministrato in concomitanza a fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A4, con il rischio di un incremento significativo delle reazioni avverse, in particolare diuresi significativa, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di uso concomitante, la dose di tolvaptan deve essere ridotta come indicato nelle sue informazioni prescrittive e il paziente deve essere monitorato frequentemente per la possibile comparsa di reazioni avverse associate a tolvaptan.

Alcaloidi della vinca: anche se non sono stati condotti studi specifici, fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, probabilmente a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4.

Vitamina A: in base a un caso segnalato riguardante un paziente in terapia concomitante con acido all- trans retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo. I due medicinali possono essere usati in associazione, ma è necessario tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, del CYP2C19 e del CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg Q12h per 1 giorno e successivamente 200 mg Q12h per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il 1° giorno e successivamente 200 mg Q24h per 4 giorni) a 8 soggetti sani di sesso maschile ha determinato un aumento medio della C_max e dell’AUC di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC al 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC al 90%: 40%, 128%). Non è stato stabilito quali riduzioni della dose e/o della frequenza di voriconazolo e fluconazolo potrebbero eliminare questo effetto. Se voriconazolo viene usato in sequenza dopo fluconazolo, si raccomanda il monitoraggio degli eventi avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: fluconazolo aumenta la C_max e l’AUC di zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74% a causa di una riduzione della clearance orale di zidovudina del 45% circa. Analogamente, l’emivita di zidovudina si è prolungata del 128% circa a seguito di terapia di associazione con fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia di associazione devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate a zidovudina. È possibile valutare una riduzione della dose di zidovudina.

Azitromicina: uno studio in aperto, randomizzato, crossover a tre bracci su 18 soggetti sani ha valutato l’effetto di una dose orale singola di azitromicina da 1200 mg sulla farmacocinetica di una dose orale singola di fluconazolo da 800 mg, cosi come gli effetti di fluconazolo sulla farmacocinetica di azitromicina. Non è stata osservata un’interazione farmacocinetica significativa tra fluconazolo e azitromicina.

Contraccettivi orali: sono stati effettuati due studi di farmacocinetica con contraccettivi orali combinati somministrati in associazione a dosi multiple di fluconazolo. Non sono stati riscontrati effetti rilevanti sui livelli ormonali nello studio condotto con fluconazolo 50 mg, mentre a 200 mg/die le AUC di etinilestradiolo e levonorgestrel sono aumentate rispettivamente del 40% e del 24%. Pertanto, è improbabile che l’impiego di dosi multiple di fluconazolo a questi dosaggi abbia un effetto sull’efficacia dei contraccettivi orali combinati.

I medici devono essere consapevoli che non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali. Tuttavia, potrebbero verificarsi ulteriori interazioni.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Uno studio osservazionale ha indicato un maggior rischio di aborto spontaneo nelle donne trattate con fluconazolo durante il primo trimestre.

I dati relativi a diverse migliaia di donne in gravidanza trattate con una dose cumulativa ≤ 150 mg di fluconazolo, somministrato nel primo trimestre, non mostrano alcun aumento del rischio complessivo di malformazioni del feto. In un ampio studio osservazionale di coorte, l’esposizione nel primo trimestre a fluconazolo orale si è associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni muscoloscheletriche, corrispondente a circa 1 caso in più su 1000 donne trattate con dosi cumulative ≤ 450 mg rispetto a donne trattate con azoli topici, e a circa 4 casi in più su 1000 donne trattate con dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era pari a 1,29 (IC al 95%: da 1,05 a 1,58) con 150 mg di fluconazolo orale e a 1,98 (IC al 95%: da 1,23 a 3,17) con dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Nei lattanti le cui madri erano in terapia con alte dosi (400-800 mg/die) di fluconazolo per coccidioidomicosi da almeno tre mesi o più, sono stati segnalati casi di anomalie congenite multiple (tra cui brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale). Il rapporto tra l’uso di fluconazolo e tali effetti non è chiaro.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Prima di iniziare una gravidanza si raccomanda un periodo di washout di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) dopo una dose singola oppure l’interruzione del ciclo di trattamento (vedere sezione 5.2).

Fluconazolo a dosi standard e per trattamenti a breve termine non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario.

Fluconazolo ad alte dosi e/o per regimi prolungati deve essere usato in gravidanza soltanto per infezioni potenzialmente pericolose per la vita.

Allattamento

Fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili ai livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). L’allattamento può essere mantenuto dopo una dose singola pari a 150 mg di fluconazolo. L’allattamento non è raccomandato dopo l’uso ripetuto o dopo alte dosi di fluconazolo. I benefici dell’allattamento in termini di sviluppo e salute devono essere valutati insieme alle esigenze cliniche della madre relativamente all’assunzione di fluconazolo e ai potenziali effetti avversi sul neonato in allattamento derivanti dalla somministrazione di fluconazolo o dalla condizione materna di base.

Fertilità

Fluconazolo non ha influito sulla fertilità di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti di fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati che potrebbero verificarsi capogiro o crisi convulsive (vedere paragrafo 4.8) durante la terapia con fluconazolo, e che non devono guidare o azionare macchinari nel caso in cui si manifesti uno qualsiasi di questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

In associazione al trattamento con fluconazolo è stata segnalata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere sezione “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza (≥ 1/100, < 1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata ed eruzione cutanea.

Durante il trattamento con fluconazolo sono state osservate e segnalate le seguenti reazioni avverse, con le frequenze riportate di seguito: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia	Agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia
Disturbi del sistema immunitario			Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Appetito ridotto	Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia , ipokaliemia
Disturbi psichiatrici		Sonnolenza, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Crisi convulsive, parestesia, capogiro, alterazione del gusto	Tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini
Patologie cardiache			Torsione di punta (vedere paragrafo 4.4), QT prolungato (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, vomito, diarrea, nausea	Stipsi, dispepsia, flatulenza, bocca secca
Patologie epatobiliari	Alanina aminotransferasi aumentata (vedere paragrafo 4.4), aspartato aminotransferasi aumentata (vedere paragrafo 4.4), fosfatasi alcalina	Colestasi (vedere paragrafo 4.4), ittero (vedere paragrafo 4.4), bilirubina aumentata (vedere paragrafo 4.4)	Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), necrosi epatocellulare (vedere paragrafo 4.4), epatite (vedere paragrafo 4.4),

	ematica aumentata (vedere paragrafo 4.4)		danno epatocellulare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea (vedere paragrafo 4.4)	Eruzione da farmaci* (vedere paragrafo 4.4), orticaria (vedere paragrafo 4.4), prurito, sudorazione aumentata	Necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4), sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.4), pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.4), dermatite esfoliativa, angioedema, edema della faccia, alopecia	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Stanchezza, malessere, astenia, febbre

*tra cui eruzione fissa da farmaci

Popolazione pediatrica

La tipologia e l’incidenza delle reazioni avverse e delle anomalie di laboratorio riscontrate nel corso degli studi clinici pediatrici, ad esclusione dell’indicazione per la candidiasi genitale, sono paragonabili a quelle osservate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con fluconazolo. Contemporaneamente sono state riferite allucinazioni e comportamento paranoico.

Gestione

In caso di sovradosaggio, potrebbe essere opportuno un trattamento sintomatico (con misure di supporto e, se necessario, lavanda gastrica).

Fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la velocità di eliminazione. Una seduta di emodialisi di tre ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici, codice ATC: J02A C01 Meccanismo d’azione

Fluconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione di 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo di 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina di fluconazolo. Fluconazolo si è dimostrato più selettivo per gli enzimi del citocromo P- 450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.

È stato evidenziato che fluconazolo 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni non altera le concentrazioni plasmatiche di testosterone nell’uomo, né la concentrazione degli steroidi nella donna in età fertile.

Fluconazolo somministrato a dosi da 200 a 400 mg al giorno non ha alcun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione con l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile. Gli studi di interazione con antipirina indicano che fluconazolo 50 mg in dosi singole o multiple non ne altera il metabolismo.

Sensibilità in vitro

In vitro, fluconazolo mostra attività antimicotica verso le specie di Candida più clinicamente comuni (comprese C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata evidenzia una sensibilità ridotta a fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti a fluconazolo. Le concentrazioni minime inibenti (MIC) e il valore di cut-off epidemiologico (ECOFF) di fluconazolo per C. guilliermondii sono superiori a quelli per C. albicans.

Fluconazolo mostra inoltre attività in vitro verso Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii e anche verso le muffe endemiche Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Negli studi sugli animali si osserva una correlazione tra i valori MIC e l’efficacia verso le micosi sperimentali dovute alle specie di Candida. Negli studi clinici si riscontra un rapporto lineare di circa 1:1 tra l’AUC e la dose di fluconazolo. Si registra anche un rapporto diretto, benché imperfetto, tra l’AUC o la dose e una risposta clinica efficace al trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, la guarigione è meno probabile per le infezioni causate da ceppi con una MIC di fluconazolo maggiore.

Meccanismo/i di resistenza

Le specie di Candida hanno sviluppato alcuni meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. I ceppi micotici che hanno sviluppato uno o più di questi meccanismi di resistenza mostrano notoriamente delle MIC di fluconazolo elevate, il che ha un impatto negativo sull’efficacia in vivo e a livello clinico.

Nelle specie di Candida generalmente sensibili, il meccanismo di sviluppo della resistenza riscontrato più comunemente coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell’ergosterolo. La resistenza può essere causata da mutazione, aumento della produzione di un enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di meccanismi compensatori.

Sono stati segnalati casi di sovrainfezione da specie di Candida diverse da C. albicans, che spesso hanno una sensibilità intrinsecamente ridotta (C. glabrata) o sono resistenti a fluconazolo (ad es. C.

krusei, C. auris). Tali infezioni potrebbero richiedere una terapia antimicotica alternativa. I meccanismi di resistenza non sono stati completamente chiariti in alcune specie di Candida intrinsecamente resistenti (C. krusei) o emergenti (C. auris).

Breakpoint EUCAST

Sulla base delle analisi dei dati di PK/PD, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, l’EUCAST- AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) ha determinato i breakpoint di fluconazolo per le specie di Candida (EUCAST Fluconazole Rationale Document [2020], versione 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, versione 10.0, valida dal 04/02/2020). Questi sono stati suddivisi in breakpoint non correlati alla specie, che sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie, e breakpoint correlati alla specie, per le specie più frequentemente associate a infezioni nell’uomo. I breakpoint sono illustrati nella tabella sottostante:

Antimicoti- co	Breakpoint correlati alla specie (S</R>) in mg/L						Break- point non correlati alla specie^A S≤/R> in mg/L
	Candid a albican s	Candida dubliniensi s	Candida glabrata	Candid a krusei	Candida parapsilosi s	Candida tropicali s
Fluconazol o	2/4	2/4	0,001*/1 ⁶	—	2/4	2/4	2/4

S = Sensibile, R = Resistente

A = I breakpoint non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base dei dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni delle MIC delle singole specie. Devono essere usati soltanto per gli organismi che non hanno breakpoint specifici.

— = Test di sensibilità non raccomandato poiché la terapia con il medicinale non è la più adatta a questa specie.

* = Tutta la specie C. glabrata rientra nella categoria I. Le MIC verso C. glabrata devono essere interpretate come resistenti quando superiori a 16 mg/L. La categoria di sensibilità (≤ 0,001 mg/L) serve semplicemente a evitare l’errata classificazione di ceppi “I” come ceppi “S”. I – Sensibile, aumento dell’esposizione: un microrganismo viene classificato come “Sensibile, aumento dell’esposizione” quando vi è un’elevata probabilità di successo terapeutico perché l’esposizione all’agente viene aumentata adattando il regime posologico o mediante la sua concentrazione nella sede di infezione.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Le proprietà farmacocinetiche di fluconazolo dopo somministrazione per via endovenosa o per via orale sono simili.

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale, fluconazolo viene ben assorbito e i livelli plasmatici (e la biodisponibilità sistemica) sono superiori al 90% dei livelli raggiunti dopo somministrazione per via endovenosa.

L’assorbimento orale non viene modificato dall’assunzione concomitante di cibo. Le concentrazioni plasmatiche di picco a digiuno vengono osservate tra 0,5 e 1,5 ore dopo la dose, con un’emivita di eliminazione plasmatica di circa 30 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose. Il 90% dei livelli allo steady state viene raggiunto entro il 4° o 5° giorno di monosomministrazioni giornaliere ripetute.

La somministrazione di una dose di carico (il 1° giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli allo steady state già entro il 2° giorno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente è paragonabile alla quantità totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Fluconazolo raggiunge una buona penetrazione in tutti i liquidi corporei studiati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’escreato sono simili ai livelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono pari all’80% circa dei livelli plasmatici corrispondenti.

Nello strato corneo e a livello dell’epidermide/derma e delle ghiandole sudoripare eccrine vengono raggiunte elevate concentrazioni cutanee di fluconazolo, superiori alle concentrazioni sieriche. Fluconazolo si accumula nello strato corneo. In seguito alla somministrazione di una dose da 50 mg/die per 12 giorni è stata rilevata una concentrazione di fluconazolo pari a 73 µg/g. Sette giorni dopo l’interruzione della terapia, la concentrazione era ancora pari a 5,8 µg/g. In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg, la concentrazione di fluconazolo nello strato corneo al 7° giorno era di 23,4 µg/g. Sette giorni dopo la somministrazione della seconda dose, la concentrazione era ancora pari a 7,1 µg/g.

Dopo 4 mesi di monosomministrazioni settimanali di 150 mg, la concentrazione di fluconazolo era pari a 4,05 µg/g nelle unghie sane e a 1,8 µg/g nelle unghie malate. Inoltre fluconazolo era ancora reperibile nei campioni di unghie 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Fluconazolo viene metabolizzato solo in piccola parte. Di una dose radioattiva, soltanto l’11% viene escreto in forma modificata nelle urine. Fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo è anche un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica di fluconazolo è di circa 30 ore. La via di escrezione principale è quella renale: circa l’80% della dose somministrata si ritrova sotto forma di principio attivo immodificato nelle urine. La clearance di fluconazolo è proporzionale a quella della creatinina. Non c’è evidenza di metaboliti circolanti.

La lunga emivita di eliminazione plasmatica costituisce la base di una terapia a dosi singole per la candidiasi vaginale, con somministrazione una volta al giorno e una volta a settimana per altre indicazioni.

Compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 20 mL/min), l’emivita è aumentata da 30 a 98 ore. È quindi necessaria una riduzione della dose. Fluconazolo viene eliminato attraverso l’emodialisi e, in misura minore, con la dialisi peritoneale. Dopo una seduta di emodialisi di tre ore, circa il 50% di fluconazolo viene eliminato dal sangue.

Farmacocinetica durante l’allattamento

Uno studio di farmacocinetica su dieci donne in allattamento, che avevano interrotto l’allattamento dei propri bambini temporaneamente o in modo definitivo, ha valutato le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno per 48 ore dopo una dose singola di fluconazolo da 150 mg. Fluconazolo è stato rilevato nel latte materno a una concentrazione media pari al 98% circa di quella nel plasma materno. La concentrazione media di picco nel latte materno era di 2,61 mg/L dopo 5,2 ore dalla somministrazione della dose. La dose giornaliera di fluconazolo stimata a partire dal latte materno (supponendo un consumo medio di latte di 150 mL/kg/die) in base alla concentrazione media di picco nel latte è di 0,39 mg/kg/die, ossia circa il 40% della dose raccomandata per i neonati (di età < 2 settimane) o il 13% della dose raccomandata per i lattanti nella candidiasi delle mucose.

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica sono stati valutati su 113 pazienti pediatrici provenienti da 5 studi: 2 studi a dosi singole, 2 studi a dosi multiple e uno studio su neonati prematuri. Non è stato possibile interpretare i dati di uno degli studi a causa di modifiche della formulazione nel corso dello stesso. Altri dati provengono da uno studio per uso compassionevole.

Dopo la somministrazione di 2-8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni è stata osservata un’AUC di circa 38 μg h/mL per dosi da 1 mg/kg. L’emivita media di eliminazione plasmatica di fluconazolo variava tra le 15 e le 18 ore e il volume di distribuzione dopo la somministrazione di dosi multiple si è attestato a circa 880 mL/kg. Dopo la somministrazione di una singola dose è stata riscontrata un’emivita di eliminazione plasmatica di fluconazolo più elevata, pari a circa 24 ore. Questo dato è paragonabile all’emivita di eliminazione plasmatica di fluconazolo dopo una monosomministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 mL/kg.

L’esperienza con fluconazolo nei neonati è limitata agli studi di farmacocinetica nei neonati prematuri. Per 12 neonati pretermine con età gestazionale di circa 28 settimane, l’età media alla prima dose era di 24 ore (range 9-36 ore) e il peso medio alla nascita era pari a 0,9 kg (range 0,75-1,10 kg). Sette pazienti hanno completato il protocollo; sono state somministrate, ogni 72 ore, fino a cinque infusioni endovenose da 6 mg/kg di fluconazolo. Il 1° giorno l’emivita media si è attestata a 74 ore (range 44- 185), per poi diminuire nel tempo a un valore medio di 53 ore (range 30-131) il 7° giorno e di 47 ore (range 27-68) il 13° giorno. Il 1° giorno l’area sotto la curva (microgrammi h/mL) si è attestata a 271 (range 173-385), per poi aumentare a un valore medio di 490 (range 292-734) il 7° giorno e successivamente diminuire a un valore medio di 360 (range 167-566) il 13° giorno. Il 1° giorno il volume di distribuzione (mL/kg) si è attestato a 1183 (range 1070-1470), per poi aumentare nel tempo a un valore medio di 1184 (range 510-2130) il 7° giorno e di 1328 (range 1040-1680) il 13° giorno.

Anziani

È stato condotto uno studio di farmacocinetica su 22 soggetti, di età uguale o superiore a 65 anni, ai quali è stata somministrata una dose orale singola di fluconazolo da 50 mg. Dieci di questi pazienti erano in terapia concomitante con diuretici. La C_max si è attestata a 1,54 μg/mL ed è stata registrata 1,3 ore dopo la somministrazione della dose. L’AUC media si è attestata a 76,4 ± 20,3 μg·h/mL, mentre l’emivita media terminale a 46,2 ore. Questi valori dei parametri farmacocinetici sono più alti dei valori analoghi riportati per giovani volontari sani di sesso maschile. La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l’AUC o la C_max. Inoltre, la clearance della creatinina (74 mL/min), la percentuale di medicinale rinvenuta in forma immodificata nelle urine (0-24 ore, 22%) e le stime della clearance renale di fluconazolo (0,124 mL/min/kg) per gli anziani sono risultate generalmente più basse di quelle dei volontari più giovani. L’alterazione dell’eliminazione di fluconazolo negli anziani sembra essere pertanto correlata alla ridotta funzionalità renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi non clinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate ben oltre i livelli dell’esposizione nell’uomo, il che indica scarsa rilevanza per l’impiego clinico.

Carcinogenesi

Fluconazolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2,5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2-7 volte la dose raccomandata nell’uomo). Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die è stato riscontrato un aumento dell’incidenza di adenomi epatocellulari.

Mutagenesi

Fluconazolo, con o senza attivazione metabolica, è risultato negativo nei test di mutagenicità in 4 ceppi di Salmonella typhimurium e nel sistema L5178Y del linfoma di topo. Gli studi citogenetici in

vivo (cellule di midollo osseo di topo, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti a una quantità di fluconazolo pari a 1000 μg/mL) non hanno evidenziato mutazioni cromosomiche.

Tossicità riproduttiva

Fluconazolo non ha influito sulla fertilità dei ratti maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg.

Non si sono verificati effetti sul feto a dosi di 5 o 10 mg/kg; a dosi uguali o superiori a 25 e 50 mg/kg sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi dell’ossificazione. A dosi comprese tra 80 mg/kg e 320 mg/kg è stato registrato un aumento dell’embrioletalità nei ratti. Le anomalie fetali comprendevano costole ondulate, palatoschisi e anomalie dell’ossificazione cranio-facciale.

L’inizio del parto è stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg per via orale e sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcuni ratti in gravidanza con dosi di 20 mg/kg e 40 mg/kg per via endovenosa. A questi livelli di dose, ai disturbi del parto hanno fatto seguito un leggero aumento del numero di nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale. Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la proprietà specie-specifica di riduzione dei livelli di estrogeni indotta da alte dosi di fluconazolo. Nelle donne trattate con fluconazolo non è stato osservato questo cambiamento ormonale (vedere paragrafo 5.1).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Amido di mais

Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato Magnesio stearato

Fluconazolo Teva Italia 50 mg capsule rigide

Fluconazolo Teva Italia 100 mg capsule rigide

Fluconazolo Teva Italia 150 mg capsule rigide

Involucro della capsula

Titanio diossido (E171) Blu brillante FCF (E133) Gelatina

Fluconazolo Teva Italia 200 mg capsule rigide

Involucro della capsula

Titanio diossido (E171) Blu brillante FCF (E133)

Azorubina (E122)

Gelatina

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Fluconazolo Teva Italia 50 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVdC/Al trasparenti o bianchi opachi contenenti 1, 7, 10, 20, 28, 30, 50, 100 o 500 capsule.

Fluconazolo Teva Italia 100 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVdC/Al trasparenti o bianchi opachi contenenti 7, 10, 28, 30, 50 (1 x 50), 60 o 100 capsule.

Fluconazolo Teva Italia 150 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVdC/Al trasparenti o bianchi opachi contenenti 1, 2, 4 o 12 capsule.

Fluconazolo Teva Italia 200 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVdC/Al trasparenti o bianchi opachi contenenti 1, 4, 7, 10, 12, 20, 30, 50 o 100 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il principio attivo fluconazolo si riscontra spesso nelle acque di superficie. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

TEVA B.V. – Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

050591015 – "50 Mg Capsule Rigide" 1 Capsula In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591027 – "50 Mg Capsule Rigide" 7 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591039 – "50 Mg Capsule Rigide" 10 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591041 – "50 Mg Capsule Rigide" 20 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591054 – "50 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591066 – "50 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591078 – "50 Mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591080 – "50 Mg Capsule Rigide" 100 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591092 – "50 Mg Capsule Rigide" 500 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591104 – "100 Mg Capsule Rigide" 7 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591116 – "100 Mg Capsule Rigide" 10 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591128 – "100 Mg Capsule Rigide" 28 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591130 – "100 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591142 – "100 Mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al Divisibile Per Dose Unitaria 050591155 – "100 Mg Capsule Rigide" 60 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591167 – "100 Mg Capsule Rigide" 100 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591179 – "150 Mg Capsule Rigide" 1 Capsula In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591181 – "150 Mg Capsule Rigide" 2 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591193 – "150 Mg Capsule Rigide" 4 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591205 – "150 Mg Capsule Rigide" 12 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591217 – "200 Mg Capsule Rigide" 1 Capsula In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591229 – "200 Mg Capsule Rigide" 4 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591231 – "200 Mg Capsule Rigide" 7 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591243 – "200 Mg Capsule Rigide" 10 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591256 – "200 Mg Capsule Rigide" 12 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591268 – "200 Mg Capsule Rigide" 20 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591270 – "200 Mg Capsule Rigide" 30 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591282 – "200 Mg Capsule Rigide" 50 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al 050591294 – "200 Mg Capsule Rigide" 100 Capsule In Blister Pvc/Pvdc/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 10/08/2023

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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