Imbaxir: Scheda tecnica e prescrivibilità

Imbaxir

Imbaxir (Ramipril/Indapamide)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Imbaxir: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Imbaxir

01.0 Denominazione del medicinale

Imbaxir 5 mg/1,5 mg compresse a rilascio modificato Imbaxir 10 mg/1,5 mg compresse a rilascio modificato

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Imbaxir 5 mg/1,5 mg compresse a rilascio modificato:

ogni compressa a rilascio modificato contiene 5 mg di ramipril e 1,5 mg di indapamide.

Imbaxir 10 mg/1,5 mg compresse a rilascio modificato:

ogni compressa a rilascio modificato contiene 10 mg di ramipril e 1,5 mg di indapamide.

Eccipienti con effetto noto: lattosio

• ogni compressa da 5 mg/1,5 mg contiene 182,95 mg di lattosio (come lattosio monoidrato)
• ogni compressa da 10 mg/1,5 mg contiene 266,61 mg di lattosio (come lattosio monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa a rilascio modificato

Imbaxir 5 mg/1,5 mg compressa a rilascio modificato:

Compresse rivestite con film, di colore giallo-giallo pallido, tonde, biconvesse, diametro di 9 mm, con “5” inciso su un lato.

Imbaxir 10 mg/1,5 mg compressa a rilascio modificato:

Compresse rivestite con film, di colore arancione-arancione pallido, tonde, biconvesse, diametro di 9 mm, con “10” inciso su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Imbaxir è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale come terapia sostitutiva nei pazienti adulti con pressione arteriosa adeguatamente controllata con l’uso concomitante di ramipril e indapamide somministrati contemporaneamente allo stesso livello di dose come in combinazione, ma come prodotti separati.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose giornaliera raccomandata è di una compressa del dosaggio prescritto.

Il prodotto in combinazione a dose fissa non è adatto per la terapia iniziale e può essere usato soltanto nei pazienti il cui dosaggio iniziale è stato stabilito con i farmaci somministrati separatamente. Le dosi di ciascun componente devono essere individuate in base al profilo del paziente e al controllo della pressione arteriosa. Qualora fosse necessario modificare la dose, il regime posologico deve essere determinato individualmente utilizzando dapprima i componenti singoli ramipril e indapamide e, una volta stabilito, sarà possibile passare a Imbaxir. Alle dosi più elevate, l’azione antipertensiva di indapamide non è aumentata, ma l’effetto saluretico è incrementato.

Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3 e 4.4):

Il trattamento è controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min). I diuretici tiazidici e i diuretici correlati esplicano appieno la loro efficacia soltanto quando la funzione renale è normale o minimamente compromessa. Al fine di individuare la dose iniziale e la dose di mantenimento ottimali nei pazienti con insufficienza renale, si dovranno titolare individualmente nei pazienti i componenti singoli ramipril e indapamide. La dose giornaliera di ramipril nei pazienti con insufficienza renale deve essere basata sulla clearance della creatinina.

• Se la clearance della creatinina è ≥ 60 mL/min, la dose massima giornaliera di Imbaxir è 10

mg/1,5 mg.

• Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 60 mL/min, la dose massima giornaliera di

Imbaxir è 5 mg/1,5 mg. Il follow-up medico consueto prevede il monitoraggio frequente dei livelli della creatinina e del potassio. Durante il trattamento con Imbaxir si dovranno monitorare la funzionalità renale e i livelli di potassio sierico. In caso di peggioramento della funzionalità renale, l’uso di Imbaxir deve essere interrotto e sostituito con i singoli componenti al dosaggio opportunamente modificato.

Anziani (vedere paragrafo 4.4):

Nei pazienti anziani si raccomanda cautela, incluso un monitoraggio più frequente della pressione arteriosa, in particolare alla dose massima di Imbaxir, 10 mg/1,5 mg, a causa di una maggior possibilità di effetti indesiderati, soprattutto nei pazienti molto anziani e fragili. Negli anziani, la creatinina plasmatica deve essere adattata in base all’età, al peso e al genere. I pazienti anziani possono essere trattati con Imbaxir se la loro funzione renale è normale o minimamente compromessa.

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3 e 4.4):

Il trattamento nella compromissione epatica è controindicato, in quanto la dose massima giornaliera di ramipril per i pazienti con compromissione epatica è di 2,5 mg.

Bambini e adolescenti:

Data la mancanza di dati relativi alla sicurezza e all’efficacia, l’uso di Imbaxir non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.

Modo di somministrazione Uso orale Una compressa ogni 24 ore, preferibilmente al mattino; la compressa deve essere deglutita intera con dell’acqua e non masticata. Poiché il cibo non influisce sull’assorbimento di ramipril e indapamide, Imbaxir può quindi essere assunto indipendentemente dai pasti.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a ramipril, indapamide, altri ACE-inibitori (enzima di conversione dell’angiotensina), altri sulfamidici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Relative a ramipril

• L’uso concomitante di Imbaxir con prodotti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti

affetti da diabete mellito o con compromissione renale (GFR) <60 mL/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

• Uso concomitante di terapia con sacubitril/valsartan. Imbaxir non deve essere iniziato prima di 36

ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

• Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o a seguito di precedente angioedema con ACE-

inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II).

• Trattamenti extracorporei che portano il sangue in contatto con superfici a carica negativa (vedere

paragrafo 4.5).

• Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale con un solo rene

funzionante.

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• Condizioni ipotensive o emodinamicamente instabili.

Relative a indapamide

• Insufficienza renale grave.
• Encefalopatia epatica o grave compromissione della funzionalità epatica.
• Ipokaliemia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Si applicano a Imbaxir tutte le avvertenze e precauzioni d’impiego dei singoli componenti.

Relative a ramipril Gravidanza Il trattamento con ACE-inibitori, quali ramipril o gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA), non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia considerato essenziale continuare la terapia con ACE-inibitori/AIIRA, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACEinibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti a particolare rischio di ipotensione

• Pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato

I pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato sono a rischio di un marcato calo acuto della pressione del sangue e di un deterioramento della funzionalità renale a causa dell’ACE-inibizione, specialmente quando un ACE-inibitore o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o al primo della dose. È necessario prevedere un’attivazione significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterone e una supervisione medica, incluso il monitoraggio della pressione del sangue:

• pazienti con ipertensione grave
• pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata
• pazienti con impedimento emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare

sinistro (ad es. stenosi della valvola aortica o mitralica)

• pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante
• pazienti con deplezione di fluidi o sali o a rischio di tale condizione (inclusi i pazienti in terapia con

diuretici)

• pazienti con cirrosi epatica e/o ascite
• pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che provocano

ipotensione. Generalmente, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione salina prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca questa azione correttiva deve essere attentamente ponderata contro il rischio di sovraccarico di volume).

• Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il doppio blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, dovrà essere somministrata sotto la supervisione dello specialista e con un frequente attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

• Insufficienza cardiaca transitoria o persistente dopo infarto del miocardio
• Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta

La fase iniziale del trattamento richiede una supervisione medica particolare.

• Pazienti anziani

Vedere paragrafo 4.2.

Intervento chirurgico Si raccomanda di interrompere, ove possibile, il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come ramipril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adattata soprattutto durante le settimane iniziali del trattamento. Un monitoraggio particolarmente attento è richiesto nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Esiste il rischio di compromissione della funzionalità renale, in modo particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale.

Angioedema Angioedema (ad es. rigonfiamento delle vie respiratorie o della lingua, con o senza difficoltà respiratoria) è stato riferito in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Se l’angioedema si verifica durante il trattamento, Imbaxir deve essere interrotto immediatamente. L’angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide o della laringe può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con ACE-inibitori. Instaurare tempestivamente una terapia di emergenza. In caso di angioedema indotto da ACE-inibitori, l’uso di epinefrina può risultare inefficace. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso dopo completa risoluzione dei sintomi. Angioedema intestinale è stato riferito in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di ramipril. Il trattamento con Imbaxir non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela qualora si iniziasse una terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente già in terapia con un ACE-inibitore.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione Durante il trattamento con ACE-inibitori, la possibilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno degli insetti e ad altri allergeni aumentano. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ramipril prima della desensibilizzazione.

Monitoraggio degli elettroliti: iperkaliemia Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia in quanto inibiscono il rilascio di aldosterone. Normalmente l’effetto non è significativo nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia può comparire iperkaliemia nei pazienti con funzionalità renale compromessa o in condizioni quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e/o in pazienti di età superiore a 70 anni, con diabete mellito non controllato che assumono integratori di potassio (inclusi i sostituti di sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell’angiotensina. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono ACE-inibitori e devono essere monitorati il potassio sierico e la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio degli elettroliti: iponatriemia La sindrome di inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e la conseguente iponatriemia sono state osservate in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di sodio sierico nei pazienti anziani e nei pazienti a rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi Neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, sono state osservate raramente ed è stata riferita anche depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare la conta leucocitaria per consentire l’individuazione di una possibile leucopenia. Un monitoraggio più frequente è consigliato nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con funzionalità renale compromessa, nei pazienti con concomitante malattia del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in tutti quelli trattati con altri medicinali che possono provocare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).

Differenze etniche Gli ACE-inibitori provocano una percentuale di angioedema maggiore nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti non di etnia nera. Come altri ACE-inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassamento della pressione del sangue nei pazienti di etnia nera che nei pazienti non di etnia nera, probabilmente a causa di una maggior prevalenza di ipertensione con bassi livelli di renina nella popolazione nera affetta da ipertensione.

Tosse È stata segnalata tosse con l’uso di ACE-inibitori. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Relative a indapamide

Compromissione epatica Quando la funzionalità epatica è compromessa, i diuretici tiazidici possono provocare encefalopatia epatica, soprattutto in presenza di squilibrio elettrolitico. In tal caso, la somministrazione del diuretico deve essere interrotta immediatamente.

Fotosensibilità Sono stati segnalati casi di reazioni da fotosensibilità con i diuretici tiazidici e con i diuretici correlati (vedere paragrafo 4.8). Qualora si verificasse una reazione da fotosensibilità durante il trattamento, se ne raccomanda l’interruzione. Qualora fosse ritenuto necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le zone esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

• Equilibrio idroelettrolitico
• Concentrazione di sodio nel plasma:

La concentrazione di sodio nel plasma deve essere misurata prima di iniziare il trattamento e quindi a intervalli regolari successivamente. Inizialmente, la riduzione della concentrazione di sodio nel plasma può essere asintomatica e un monitoraggio regolare è quindi essenziale e deve essere ancora più frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9). Qualsiasi trattamento diuretico può provocare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia con ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La concomitante perdita di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensatoria secondaria: l’incidenza e il grado di questo effetto sono lievi.

• Concentrazione di potassio nel plasma:

La deplezione di potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e dei diuretici correlati. L’ipokaliemia può provocare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, soprattutto nel contesto di ipokaliemia grave.

Il rischio di comparsa di ipokaliemia (< 3,4 mmol/L) deve essere prevenuto in alcune popolazioni ad alto rischio, ossia, nei pazienti anziani, malnutriti e/o polimedicati, pazienti cirrotici con edema e ascite, malattia coronarica e insufficienza cardiaca. In questa situazione, l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei preparati digitalici e il rischio di aritmie.

Anche i soggetti con intervallo QT lungo sono a rischio, sia che l’origine sia congenita che iatrogena. L’ipokaliemia, così come la bradicardia, è quindi un fattore predisponente all’insorgenza di aritmie gravi, in particolare torsioni di punta potenzialmente fatali.

Un monitoraggio più frequente delle concentrazioni del potassio plasmatico è richiesto in tutte le situazioni sopra riportate. La prima misurazione della concentrazione del potassio plasmatico dovrebbe essere effettuata durante la prima settimana successiva l’inizio del trattamento.

Il riscontro di ipokaliemia ne richiede la correzione. L’ipokaliemia riscontrata in associazione a una bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento, a meno che non venga corretta la concentrazione di magnesio nel siero.

• Concentrazione di magnesio nel plasma:

È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e i diuretici correlati, inclusa indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può provocare ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).

• Concentrazione di calcio nel plasma:

I diuretici tiazidici e i diuretici correlati possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e provocare un lieve e transitorio aumento delle concentrazioni di calcio nel plasma. L’ipercalcemia accertata può essere dovuta a un iperparatiroidismo precedentemente non riconosciuto. Il trattamento deve essere interrotto prima di svolgere indagini sulla funzionalità paratiroidea.

• Glucosio ematico:

Il monitoraggio del glucosio ematico è importante nei diabetici, soprattutto in presenza di ipokaliemia.

• Acido urico:

La tendenza ad attacchi di gotta può aumentare nei pazienti iperuricemici.

• Funzionalità renale e diuretici:

I diuretici tiazidici e i diuretici correlati sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa (creatinina plasmatica inferiore a livelli dell’ordine di 25 mg/L, ossia 220 µmol/L in un adulto). Negli anziani, la creatinina plasmatica deve essere adattata in base all’età, al peso e al genere. L’ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare a un aumento dell’urea nel sangue e della creatinina plasmatica. Questa insufficienza transitoria della funzionalità renale è priva di conseguenze nei soggetti con funzionalità renale normale ma può peggiorare un’insufficienza renale preesistente.

• Atleti:

Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

• Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario:

I farmaci sulfonamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono esordio acuto di ridotta acuità visiva o dolore oculare e si presentano tipicamente entro ore o settimane dopo l’inizio della terapia. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere l’assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Si dovranno considerare trattamenti medici o chirurgici rapidi se la pressione intraoculare resta incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Eccipienti

Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Combinazioni non raccomandate:

Interazioni comuni a ramipril e indapamide Litio:

L’escrezione di litio è ridotta dagli ACE-inibitori e dai diuretici, portando ad aumentate concentrazioni plasmatiche di litio con segni di sovradosaggio, come nel caso di una dieta priva di sale. Tuttavia, se il trattamento con l’associazione di un ACE-inibitore e di un diuretico è necessario, sono richiesti l’attento monitoraggio delle concentrazioni di litio nel plasma e l’adattamento della dose.

Relative a ramipril I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.1).

L’uso concomitante di ACE-inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di ramipril. I trattamenti extracorporei che portano al contatto del sangue con superfici a carica negativa, come dialisi o emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell’aumentato rischio di reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Qualora fosse necessario questo trattamento, si deve prendere in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o una classe diversa di agente antipertensivo.

Combinazioni che richiedono precauzioni per l’uso:

Interazioni comuni a ramipril e indapamide Agenti antipertensivi e altre sostanze che possono ridurre la pressione del sangue (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, neurolettici, anestetici, assunzione acuta di alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosin, terazosina):

L’incremento del rischio di ipotensione deve essere prevenuto (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici).

Allopurinolo Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo mentre l’associazione con ramipril può causare maggiore probabilità di reazioni ematologiche.

Farmaci antinfiammatori non-steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2 e l’acido acetilsalicilico:

Si deve prevedere la riduzione dell’effetto antipertensivo di ramipril e indapamide. Inoltre, il trattamento concomitante con gli ACE-inibitori o indapamide e i FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti disidratati (ridotta filtrazione glomerulare), e a un aumento della kaliemia. Idratare il paziente; monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento.

Relative a ramipril Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano il potassio plasmatico (inclusi gli antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo, tacrolimus, ciclosporina):

Può verificarsi iperkaliemia, pertanto è richiesto un attento monitoraggio del potassio sierico.

Vasopressori simpaticomimetici e altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamina, dopamina, epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril:

Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare la conta dei globuli bianchi:

Aumentata probabilità di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Agenti antidiabetici, inclusa l’insulina:

Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio del glucosio ematico.

Inibitori di mTOR o inibitori della DPP-IV:

É possibile un aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono farmaci concomitanti, quali gli inibitori di mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si deve prestare cautela all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della neprilisina (NEP):

Un maggior rischio di angioedema è stato riferito con l’uso concomitante degli ACE-inibitori e degli inibitori della NEP, come racecadotril (vedere paragrafo 4.4).

Relative a indapamide Farmaci induttori di torsioni di punta:

• antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, disopiramide),
• antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide),
• alcuni antipsicotici:

fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride) butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo) altri antipsicotici (ad es. pimozide), altre sostanze: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina IV, metadone, astemizolo, terfenadina.

Maggior rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsioni di punta (l’ipokaliemia è un fattore di rischio).

Monitorare, e se richiesto, correggere l’ipokaliemia prima di introdurre questa combinazione. Effettuare un monitoraggio clinico, un monitoraggio degli elettroliti nel plasma e dell’ECG.

Utilizzare sostanze che non presentano lo svantaggio di provocare torsioni di punta in presenza di ipokaliemia.

Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE):

Rischio di comparsa di ipotensione improvvisa e/o insufficienza renale acuta quando il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di preesistente deplezione di sodio (particolarmente in pazienti con stenosi dell’arteria renale).

Nell’ipertensione – qualora un precedente trattamento diuretico avesse provocato una deplezione di sodio – è necessario:

• o interrompere la terapia diuretica per 3 giorni prima di iniziare il trattamento con l’ACE-inibitore

e, se necessario, riprendere il trattamento con un diuretico che causa ipokaliemia,

• oppure somministrare basse dosi iniziali dell’ACE-inibitore e aumentare gradualmente la dose.

Nell’insufficienza cardiaca congestizia – iniziare con una dose molto bassa dell’ACE-inibitore, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico ipokaliemico concomitante.

In tutti i casi – monitorare la funzione renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore.

Altri composti che causano ipokaliemia: amfotericina B (IV), gluco- e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti:

Maggior rischio di ipokaliemia (effetto additivo). Monitoraggio e, se necessario, correzione dei livelli di concentrazione di potassio plasmatico. Da tenere particolarmente presente in caso di trattamento concomitante con digitale. Utilizzare lassativi non stimolanti.

Preparati digitalici:

Ipokaliemia predisponente agli effetti tossici della digitale. Monitoraggio della concentrazione di potassio plasmatico e ECG, e se necessario, modificare il trattamento.

Combinazioni da prendere in considerazione:

Relative a indapamide Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene):

Sebbene le combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, possono comunque verificarsi ipokaliemia (particolarmente nei pazienti con insufficienza renale o diabete) o iperkaliemia. È necessario monitorare la concentrazione di potassio nel plasma e l’ECG, e se necessario, modificare il trattamento.

Metformina:

Maggior rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina dovuto alla possibile comparsa di insufficienza renale funzionale associata ai diuretici e, più particolarmente, ai diuretici dell’ansa. Non usare la metformina quando la creatinina plasmatica supera 15 mg/L (135 µmol/L) nell’uomo e 12 mg/L (110 µmol/L) nella donna.

Mezzi di contrasto iodati:

In presenza di disidratazione provocata da diuretici, maggior rischio di insufficienza renale acuta, in particolare con l’uso di elevate dosi di mezzi di contrasto iodati. Reidratare il paziente prima di somministrare il composto iodato.

Calcio (sali):

Rischio di ipercalcemia derivante dalla ridotta eliminazione del calcio attraverso le urine.

Ciclosporina, tacrolimus:

Rischio di più elevati valori della concentrazione di creatinina plasmatica senza alcuna alterazione dei livelli di ciclosporina in circolo, anche in assenza di deplezione idrica/di sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (via sistemica):

Ridotto effetto antipertensivo (ritenzione idrica/di sodio dovuta ai corticosteroidi).

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Relativo a ramipril

Ramipril non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di teratogenicità a seguito di esposizione agli ACEinibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che non sia considerata essenziale la continuazione della terapia con ACE-inibitore, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza definito per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.

L’esposizione alla terapia con ACE-inibitori/antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è nota indurre fetotossicità umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). In caso di esposizione agli ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un esame ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere posti sotto stretta osservazione per ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Relativo a indapamide Non vi sono dati o sono limitati (meno di 300 esiti di gravidanza) sull’uso di indapamide in donne in gravidanza. L’esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico della madre nonché il flusso sanguigno utero-placentale che a sua volta può provocare ischemia feto-placentare e ritardo di crescita. Allattamento:

Relativo a ramipril Data l’insufficienza di informazioni disponibili sull’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio consolidati durante l’allattamento, soprattutto durante l’allattamento di un neonato o di un neonato pretermine.

Relativo a indapamide Le informazioni disponibili sull’escrezione di indapamide/metaboliti nel latte umano sono insufficienti. Possono verificarsi ipersensibilità ai farmaci sulfonamide-derivati e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio a carico dei neonati/lattanti. Indapamide è strettamente correlata ai diuretici tiazidici che sono stati associati, durante l’allattamento, a una riduzione o addirittura alla soppressione della lattazione.

Indapamide non è raccomandata durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nessuno dei due principi attivi né Imbaxir influiscono sullo stato di vigilanza, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate alla pressione bassa del sangue, soprattutto all’inizio del trattamento o in caso di trattamento in combinazione con un altro farmaco antipertensivo. Di conseguenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può quindi essere compromessa.

04.8 Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di ramipril comprende tosse secca persistente e reazioni dovute all’ipotensione. Le reazioni avverse gravi includono ictus, infarto miocardico, angioedema, iperkaliemia, compromissione renale o epatica, pancreatite, reazioni cutanee severe e neutropenia/agranulocitosi. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono ipokaliemia, reazioni da ipersensibilità, soprattutto a livello dermatologico, in soggetti con predisposizione a reazioni allergiche e asmatiche, ed eruzioni cutanee maculo-papulari.

La maggior parte delle reazioni avverse inerenti ai parametri clinici o di laboratorio sono dosedipendenti. Imbaxir può provocare i seguenti effetti indesiderati, classificati in base alla frequenza seguente:

Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Ramipril	Indapamide
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Eosinofilia
	Raro	Conta leucocitaria diminuita (inclusa neutropenia o agranulocitosi), conta eritrocitaria diminuita, emoglobina diminuita, conta delle piastrine diminuita
	Molto raro		Agranulocitosi, anemia aplastica, anemia

			emolitica, leucopenia, trombocitopenia
	Non nota	Insufficienza midollare, pancitopenia, anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, anticorpi antinucleo aumentati
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Potassio ematico aumentato	Ipokaliemia
	Non comune	Anoressia, appetito ridotto	Iponatriemia
	Raro		Ipocloremia, ipomagnesiemia
	Molto raro		Ipercalcemia
	Non nota	Sodio ematico diminuito
Patologie endocrine	Non nota	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)
Disturbi psichiatrici	Non comune	Umore depresso, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbo del sonno, inclusa la sonnolenza
	Raro	Stato confusionale
	Non nota	Alterazione dell’attenzione
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea, capogiro
	Non comune	Vertigine, parestesia, ageusia, disgeusia
	Raro	Tremore, disturbo dell’equilibrio	Vertigine, stanchezza, cefalea, parestesia
	Non nota	Ischemia cerebrale, incluso ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, capacità psicomotorie compromesse, sensazione di bruciore, parosmia	Sincope
Patologie dell’occhio	Non comune	Disturbo visivo, inclusa visione annebbiata
	Raro	Congiuntivite
	Non comune		Miopia, visione annebbiata, compromissione della visione, glaucoma acuto ad angolo chiuso, effusione coroidale
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Raro	Udito compromesso, tinnito

Patologie cardiache	Non comune	Ischemia miocardica, inclusa angina pectoris o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico
	Molto raro		Aritmia
	Non nota		Torsione di punta (potenzialmente fatali) (vedere paragrafo 4.4 e 4.5)
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione, pressione arteriosa ortostatica diminuita, sincope
	Non comune	Rossore
	Raro	Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite
	Molto raro		Ipotensione
	Non nota	Fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Tosse non produttiva, stizzosa, bronchite, sinusite, dispnea
	Non comune	Broncospasmo, incluso asma aggravata, congestione nasale
Patologie gastrointestinali	Comune	Infiammazione gastrointestinale, disturbi digestivi, fastidio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito
	Non comune	Pancreatite (con gli ACE-inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi di esito fatale), enzimi pancreatici aumentati, angioedema dell’intestino tenue, dolore addominale superiore, inclusa gastrite, stipsi, bocca secca	Vomito
	Raro	Glossite	Nausea, stipsi, bocca secca
	Molto raro		Pancreatite
	Non nota	Stomatite aftosa
Patologie epatobiliari	Non comune	Enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata elevati
	Raro	Ittero colestatico, danno epatocellulare
	Molto raro		Funzione epatica anormale

	Non nota	Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (casi di esito fatale sono estremamente eccezionali)	Possibilità di comparsa di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, in particolare maculo- papulosa	Reazioni di ipersensibilità, eruzione maculo-papulosa
	Non comune	Angioedema; in casi molto eccezionali, l’ostruzione delle vie respiratorie derivante dall’angioedema può avere esito fatale; prurito, iperidrosi	Porpora
	Raro	Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi
	Molto raro	Reazione di fotosensibilità	Angioedema, orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson
	Non nota	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, psoriasi aggravata, dermatite psoriasiforme, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia	Possibile peggioramento di preesistente lupus eritematoso disseminato acuto, reazione di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Spasmi muscolari, mialgia
	Non comune	Artralgia
	Non nota		Spasmi muscolari, debolezza muscolare, mialgia, rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie	Non comune	Compromissione renale, inclusa insufficienza renale acuta, produzione di urina aumentata, peggioramento di proteinuria preesistente, urea ematica aumentata, creatinina ematica aumentata
	Molto raro		Insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Impotenza erettile transitoria, libido diminuita	Disfunzione erettile
	Non nota	Ginecomastia

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Dolore toracico, stanchezza
	Non comune	Piressia
	Raro	Astenia
Esami diagnostici	Non nota		QT dell’elettrocardiogramma prolungato (vedere paragrafo 4.4 e 4.5) Glucosio ematico aumentato (vedere paragrafo 4.4) Acido urico ematico aumentato (vedere paragrafo 4.4) Livelli di enzimi epatici elevati

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di Imbaxir possono includere vasodilatazione periferica eccessiva, disturbi idroelettrolitici (iponatriemia, ipokaliemia) (con ipotensione marcata, shock), bradicardia, alterazioni elettrolitiche e insufficienza renale. A causa dell’intossicazione da indapamide, è necessario prendere in considerazione la possibilità dell’insorgenza di nausea, vomito, crampi, vertigine, sonnolenza, confusione, poliuria o oliguria fino al possibile verificarsi di anuria (per ipovolemia).

Trattamento Il paziente deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite comprendono una disintossicazione primaria (con lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e misure idonee a ripristinare la stabilità emodinamica, la somministrazione di agonisti adrenergici alfa 1 o angiotensina II (angiotensinamide) nonché il ripristino dell’equilibrio idroelettrolitico alla normalità presso un centro specializzato.

Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, viene rimosso scarsamente dal circolo generale mediante emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ramipril e diuretici, codice ATC: C09BA05

Meccanismo d’azione

Relativo a ramipril Ramiprilato, il metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina; chininasi II). Nel plasma e nel tessuto, questo enzima catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza vasocostrittrice attiva angiotensina II e la decomposizione del vasodilatatore attivo bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della decomposizione della bradichinina provocano la vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato provoca una riduzione della secrezione di aldosterone. La risposta media alla monoterapia con un ACE-inibitore è stata inferiore nei pazienti ipertesi di etnia nera (afro-caraibici) (normalmente una popolazione con ipertensione da bassa renina) che nei pazienti non di etnia nera.

Relativo a indapamide Indapamide è un derivato sulfonamidico con un anello indolico, farmacologicamente correlato ai diuretici tiazidici, che agisce inibendo il riassorbimento del sodio nel segmento di diluizione corticale. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, aumentando la produzione di urina e svolgendo un effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici

Relativo a ramipril Proprietà antipertensive:

La somministrazione di ramipril provoca una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente non si verificano alterazioni maggiori del flusso plasmatico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril nei pazienti con ipertensione porta a una riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e in piedi senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antipertensivo di una dose singola si evidenzia da 1 a 2 ore dopo la somministrazione orale. L’effetto di picco di una dose singola viene raggiunto normalmente da 3 a 6 ore dopo la somministrazione orale. L’effetto antipertensivo di una dose singola dura normalmente 24 ore. L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuato con ramipril si evidenzia generalmente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo è sostenuto con una terapia a lungo termine della durata di 2 anni. La brusca interruzione del trattamento con ramipril non provoca un aumento rapido e eccessivo del rimbalzo nella pressione arteriosa.

Efficacia e sicurezza clinica

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o di diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche similari, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina II. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti affetti da nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio ideato per valutare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di esiti avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riferiti più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Relativo a indapamide Studi di fase II e III sull’uso della monoterapia hanno dimostrato un effetto antipertensivo della durata di 24 ore. Tale effetto era presente a dosi alle quali l’effetto diuretico era di lieve intensità.

L’attività antipertensiva di indapamide è correlata a un miglioramento della compliance arteriosa e a una riduzione della resistenza arteriolare e periferica totale. Indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra. I diuretici tiazidici e i diuretici correlati hanno un effetto terapeutico di plateau oltre una certa dose, mentre gli effetti indesiderati continuano ad aumentare. La dose non deve essere aumentata se il trattamento è inefficace.

Nel breve, medio e lungo termine è stato inoltre dimostrato nei pazienti ipertesi che indapamide:

. non interferisce con il metabolismo dei lipidi: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL; . non interferisce con il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti ipertesi diabetici.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Imbaxir nei bambini e negli adolescenti non sono state definite. Non sono disponibili dati (vedere paragrafo 4.2).

Relativo a ramipril In uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 244 pazienti pediatrici affetti da ipertensione (73% di ipertensione primaria), di età compresa tra i 6 e i 16 anni, i pazienti hanno ricevuto una dose bassa o una dose media o una dose elevata di ramipril al fine di raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti al range di dose per adulti di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg in base al peso corporeo. Al termine delle 4 settimane, ramipril si è dimostrato inefficace per l’endpoint dell’abbassamento della pressione arteriosa sistolica ma ha ridotto la pressione arteriosa diastolica alla dose più elevata. Sia le dosi medie che le dosi elevate di ramipril hanno mostrato una riduzione significativa della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica nei bambini con ipertensione confermata.

Questo effetto non è stato osservato in uno studio di sospensione, a dosi incrementali, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 4 settimane. Questo studio è stato condotto su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni (75% di ipertensione primaria), dove la pressione arteriosa sia diastolica che sistolica hanno dimostrato un modesto rimbalzo ma non un ritorno statisticamente significativo al basale, a tutti i tre livelli di dose di ramipril testati [dose bassa (0,625 mg – 2,5 mg), dose media (2,5 mg – 10 mg) o dose elevata (5 mg – 20 mg)] in base al peso. Nella popolazione pediatrica studiata, ramipril non ha ottenuto una risposta lineare alla dose.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Relativo a ramipril Assorbimento Dopo somministrazione orale, ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale: il picco delle concentrazioni plasmatiche di ramipril viene raggiunto entro un’ora. In base al recupero urinario, l’entità dell’assorbimento raggiunge almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è pari al 45%. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, unico metabolita attivo di ramipril, viene raggiunto 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato allo steady state dopo somministrazione unica giornaliera con le dosi usuali di ramipril vengono raggiunte entro circa il quarto giorno di trattamento.

Distribuzione Il legame di ramipril alle proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato di circa il 56%.

Biotrasformazione Il ramipril viene metabolizzato quasi completamente in ramiprilato e nell’estere dichetopiperazina, ossia l’acido dichetopiperazina, e nei glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione La secrezione dei metaboliti avviene principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato si riducono in modo polifasico. A causa del suo potente legame saturabile all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase di eliminazione terminale prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo la somministrazione di dosi giornaliere multiple di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni di ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5 a 10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25 a 2,5 mg. Questa differenza è correlata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato.

Popolazioni particolari Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) La secrezione per via renale del ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa e la clearance renale del ramiprilato è proporzionalmente correlata alla clearance della creatinina. Questo si manifesta in elevate concentrazioni plasmatiche di ramiprilato che si riducono più lentamente nei soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2) Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, il metabolismo di ramipril in ramiprilato è stato ritardato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche e i livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. Tuttavia, le concentrazioni di picco di ramiprilato in questi pazienti non sono diverse da quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale.

Allattamento Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del suo metabolita nel latte materno. Tuttavia non è noto l’effetto di dosi multiple.

Popolazione pediatrica Imbaxir non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.2).

Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici ipertesi, di età compresa tra i 2 e i 16 anni, di peso ≥ a 10 kg. Dopo dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril è stato rapidamente e ampiamente metabolizzato in ramiprilato. Le concentrazioni plasmatiche di picco di ramiprilato si sono verificate entro 2-3 ore. La clearance del ramiprilato è altamente correlata con il logaritmo del peso corporeo (p<0.01) e con la dose (p<0.001). La clearance e il volume di distribuzione sono aumentati con l’aumentare dell’età dei bambini per ciascun gruppo di dose. La dose di 0,05 mg/kg nei bambini ha raggiunto livelli di esposizione paragonabili a quelli degli adulti trattati con 5 mg di ramipril. La dose di 0,2 mg/kg nei bambini ha ottenuto livelli di esposizione superiori alla dose massima raccomandata di 10 mg al giorno negli adulti.

Relativo a indapamide Indapamide da 1,5 mg viene fornita in un dosaggio a rilascio prolungato basato su un sistema a matrice in cui il principio attivo viene disperso all’interno di un supporto che permette il rilascio prolungato di indapamide.

Assorbimento La frazione di indapamide rilasciata viene assorbita rapidamente e completamente attraverso il tratto digestivo gastrointestinale. L’assunzione di cibo aumenta lievemente la rapidità di assorbimento ma non influisce sul quantitativo del farmaco assorbito. Il picco sierico dopo una singola dose si verifica circa 12 ore dopo l’ingestione; la somministrazione ripetuta riduce la variazione dei livelli sierici tra 2 dosi. Esiste una variabilità intraindividuale.

Distribuzione Il legame di indapamide alle proteine plasmatiche è del 79%. L’emivita di eliminazione plasmatica è di 14-24 ore (media 18 ore). Lo steady state viene raggiunto dopo 7 giorni. La somministrazione ripetuta non provoca accumulo.

Biotrasformazione L’eliminazione avviene essenzialmente attraverso le urine (70% della dose) e le feci (22%) sotto forma dei metaboliti inattivi.

Compromissione renale I parametri farmacocinetici sono invariati nei pazienti con insufficienza renale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Relativo a ramipril È stato dimostrato che la somministrazione orale di ramipril è priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi sulla somministrazione orale cronica nei ratti, nei cani e nelle scimmie. Nelle 3 specie sono state rilevate indicazioni di spostamenti degli elettroliti nel plasma e variazioni del quadro ematico. Come espressione dell’attività farmacodinamica del ramipril, è stato osservato un pronunciato allargamento dell’apparato iuxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire dalla dose giornaliera di 250 mg/kg. I ratti, i cani e le scimmie hanno tollerato rispettivamente dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg senza mostrare effetti dannosi. Studi di tossicologia riproduttiva condotti nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato alcuna proprietà teratogenica. La fertilità non è stata compromessa nei ratti maschi né femmine. La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo fetale e l’allattamento ha provocato danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nei neonati alla dose giornaliera di 50 mg/kg di peso corporeo o superiore. Ampie analisi sulla mutagenicità condotte con diversi test non hanno dimostrato proprietà mutageniche o genotossiche del ramipril. É stato osservato un danno renale irreversibile in ratti molto giovani dopo la somministrazione di una dose singola di ramipril.

Relativo a indapamide La somministrazione orale di dosi più elevate a diverse specie animali (da 40 a 8000 volte la dose terapeutica) ha dimostrato un’esacerbazione delle proprietà diuretiche di indapamide. I maggiori sintomi di avvelenamento rilevati durante gli studi di tossicità acuta dopo somministrazione endovenosa o intraperitoneale erano correlati all’azione farmacologica di indapamide, ossia bradipnea e vasodilatazione periferica. Indapamide è risultata negativa nei test per proprietà mutageniche e cancerogene.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Strato a rilascio modificato Lattosio monoidrato Povidone K 30 Ipromellosa Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Strato a rilascio immediato Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Polivinil alcol Sodio stearil fumarato

Rivestimento – arancione (nel dosaggio da 10 mg/1,5 mg) Polivinil alcol – parzialmente idrolizzato Calcio carbonato Macrogol 4000 Talco Ossido di ferro giallo, E172 Ossido di ferro rosso, E172

Rivestimento – giallo (nel dosaggio da 5 mg/1,5 mg) Polivinil alcol – parzialmente idrolizzato Calcio carbonato Macrogol 4000 Talco Ossido di ferro giallo, E172

06.2 Incompatibilità

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Blister in PA/alluminio/PVC /foglio di alluminio

Confezioni da 30, 60, 100 compresse a rilascio modificato

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Adamed s.r.l. Via G. Mazzini 20 20123 Milano Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

051421016 – “5 MG/1,5 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 30 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 051421028 – “5 MG/1,5 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 60 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 051421030 – “5 MG/1,5 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 100 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 051421042 – “10 MG/1,5 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 30 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 051421055 – “10 MG/1,5 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 60 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 051421067 – “10 MG/1,5 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 100 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12/02/2026

10.0 Data di revisione del testo

09/2026