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Itraconazolo Sandoz Gmbh: Scheda Tecnica del Farmaco

Itraconazolo Sandoz Gmbh

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Itraconazolo Sandoz Gmbh: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Itraconazolo Sandoz Gmbh: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Itraconazolo Sandoz GmbH 100 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una capsula contiene 100 mg di itraconazolo. Eccipienti: saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Capsula di dimensione 0, riempita con granuli di colore da bianco a bianco/avorio. Cappuccio: bianco, opaco. Corpo: bianco, opaco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Micosi superficiali

Itraconazolo Sandoz GmbH è indicato – se il trattamento esterno non è efficace o appropriato – per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche:

dermatomicosi (per esempio tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus)

Pityriasis versicolor

Micosi sistemiche

Itraconazolo Sandoz GmbH è indicato per il trattamento delle micosi sistemiche, come candidosi, aspergillosi e istoplasmosi.

È necessario prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’impiego appropriato degli agenti antimicotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Le capsule devono essere assunte senza masticarle, con un po’ di liquido e subito dopo un pasto, al fine di ottenere il massimo assorbimento.

Micosi superficiali (della pelle, delle mucose)
Indicazione Dosaggio Durata del trattamento
Tinea corporis, Tinea cruris 1 capsula una volta al giorno (equivalente a 100 mg di itraconazolo)2 settimane
Dermatomicosi delle palme delle mani e delle piante dei piedi (tinea manus, tinea pedis)1 capsula una volta al giorno (equivalente a 100 mg di itraconazolo)4 settimane
Pityriasis versicolor 2 capsule una volta al giorno (equivalenti a 200 mg di itraconazolo)7 giorni
In alcuni pazienti immunodepressi, per esempio con neutropenia, AIDS o dopo un trapianto di organi, la biodisponibilità di itraconazolo può essere ridotta. Può essere indicato il raddoppio della dose.

Itraconazolo persiste sostanzialmente più a lungo nella pelle che nel sangue. Pertanto, in caso di micosi della pelle, la guarigione ottimale si ottiene 2-4 settimane dopo la sospensione di Itraconazolo.

Micosi sistemiche
Indicazione Dosaggio Durata del trattamento ¹ Note
Aspergillosi2 capsule una volta al giorno (equivalenti a 200 mg di itraconazolo)2-5 mesiNella malattia invasiva o diffusa, aumentare a 2 capsule due volte al giorno (al mattino e alla sera) (equivalenti a 400 mg di itraconazolo)
Candidosi1-2 capsule una volta al giorno (equivalenti a 100-200 mg di itraconazolo)3 settimane – 7 mesiNella malattia invasiva o diffusa, aumentare a 2 capsule due volte al giorno (al mattino e alla sera) (equivalenti a 400 mg di itraconazolo)
Istoplasmosi 2 capsule una volta al giorno fino a due volte al giorno (al mattino e alla sera) (equivalenti a 200-400 mg di itraconazolo)8 mesi

¹ La durata del trattamento deve essere aggiustata in funzione dell’efficacia clinica.

Uso nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni di età)

Poichè i dati clinici sull’uso di itraconazolo nei pazienti pediatrici sono limitati, il suo utilizzo nei bambini non è raccomandato a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi delle infezioni micotiche: non sono disponibili dati di efficacia in bambini neutropenici. L’esperienza sulla sicurezza di impiego con una dose da 5 mg/kg al giorno somministrata in due assunzioni è limitata (vedere paragrafo 4.8).

Uso negli anziani

Non raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

La biodisponibilità orale di itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Deve essere preso in considerazione l’aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Itraconazolo viene metabolizzato prevalentemente nel fegato. Nei pazienti con cirrosi epatica l’emivita terminale di itraconazolo è in qualche modo prolungata e la biodisponibilità orale di itraconazolo è piuttosto ridotta. Deve essere preso in considerazione l’aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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Itraconazolo Sandoz GmbH è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La co-somministrazione di un numero di substrati del CYP3A4con Itraconazolo Sandoz GmbH è controindicata. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi, causato dalla co- somministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia l’effetto terapeutico e sia gli effetti avversi, a tal punto che si può verificare una situazione potenzialmente grave. Per esempio, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di alcuni di questi principi attivi può portare al prolungamento del QT e a tachiaritmia ventricolare incluse manifestazioni di torsione di punta, un’aritmia potenzialmente fatale. Esempi specifici sono elencati al paragrafo 4.5.

Itraconazolo Sandoz GmbH non deve essere somministrato a pazienti con evidenza di disfunzione

ventricolare, come insufficienza cardiaca congestizia (ICC) o anamnesi di ICC, tranne che per il trattamento di infezioni pericolose per la vita o di altre infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).

Itraconazolo Sandoz GmbH non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto per casi di pericolo di

vita (vedere paragrafo 4.6).

Le donne in età fertile che assumono itraconazolo devono usare misure contraccettive. L’effetto contraccettivo deve essere continuato fino al periodo mestruale dopo la fine della terapia con itraconazolo.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipersensibilità crociata

Non ci sono informazioni riguardo reazioni di ipersensibilità-crociata tra itraconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere prestata cautela nel prescrivere itraconazolo capsule in pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.

Effetti cardiaci

In uno studio su volontari sani con itraconazolo per via endovenosa è stata osservata una riduzione transitoria e asintomatica della frazione d’eiezione ventricolare sinistra, la quale si è risolta prima della successiva infusione. La rilevanza clinica di questi risultati rispetto alle formulazioni orali è sconosciuta.

Itraconazolo ha mostrato di esercitare un effetto inotropo negativo ed è stato associato a segnalazioni di insufficienza cardiaca congestizia. L’insufficienza cardiaca è stata riportata più frequentemente tra le segnalazioni spontanee relative al dosaggio quotidiano totale di 400 mg rispetto a quelle relative a dosi

totali giornaliere più basse, il che suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con il dosaggio totale giornaliero di itraconazolo.

Itraconazolo non deve essere usato nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, a meno che i benefici non siano chiaramente superiori ai rischi. Questa valutazione individuale del rapporto rischi/benefici deve prendere in considerazione fattori come la gravità dell’indicazione, il regime di dosaggio (per esempio la dose giornaliera totale) e i fattori di rischio individuali per l’insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio includono disturbi cardiaci, come le malattie ischemiche e valvolari, le malattie polmonari gravi, come la malattia polmonare cronica ostruttiva, l’insufficienza renale e altri disturbi edematosi. Tali pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, devono essere trattati con cautela e durante il trattamento devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia; se tali segni o sintomi si manifestano in corso di trattamento, itraconazolo deve essere sospeso.

I calcio-antagonisti possono avere effetti inotropi negativi, che possono aggiungersi a quelli di itraconazolo. Inoltre itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio-antagonisti. Pertanto deve essere esercitata cautela con itraconazolo e i bloccanti dei canali del calcio a causa di un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.5).

Effetti epatici

Con l’uso di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi ha coinvolto pazienti che avevano una malattia epatica pre-esistente, che erano trattati per indicazioni sistemiche, che soffrivano di altri disturbi significativi e/o che stavano assumendo altri medicinali epatotossici. Alcuni pazienti non manifestavano evidenti fattori di rischio per la malattia epatica. Alcuni di questi casi sono stati osservati entro il primo mese di trattamento e alcuni entro la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con itraconazolo deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente al medico i segni e sintomi indicativi di epatite, come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere interrotto immediatamente e devono essere effettuate analisi della funzionalità epatica.

Sono disponibili dati limitati sull’uso orale di itraconazolo in pazienti con disfunzione epatica. Deve essere esercitata cautela quando il prodotto è somministrato in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda di monitorare con attenzione i pazienti con disfunzioni epatiche quando assumono itraconazolo. Si raccomanda di considerare il prolungamento dell’emivita di eliminazione di itraconazolo osservato con una singola dose orale di itraconazolo capsule in uno studio clinico su pazienti cirrotici, quando si decide di iniziare la terapia con altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4.

Nei pazienti con elevati o anormali enzimi epatici o con malattia epatica attiva, o in quelli che hanno sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con itraconazolo è fortemente sconsigliato a meno che ci sia una situazione grave o fatale per la vita dove il beneficio previsto non superi il rischio. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio della funzionalità epatica in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica pre-esistente. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio della funzionalità epatica in pazienti con alterazioni pre-esistenti della funzionalità epatica o di coloro che hanno avuto esperienza di tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2).

.

Riduzione dell’acidità gastrica

In caso di ridotta acidità gastrica l’assorbimento di itraconazolo dalle capsule a base di itraconazolo risulta compromesso. Nei pazienti con ridotta acidità gastrica, dovuto a malattia (come pazienti con acloridria) o

all’utilizzo di medicinali concomitanti (per es. pazienti che utilizzano medicinali che riducono l’acidità gastrica)è consigliabile somministrare le capsule di itraconazolo con una bevanda acida (come la cola zuccherata). L’attività antifungina dovrebbe essere monitorata e la dose di itraconazolo dovrebbe essere aumentata quando necessario (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica I dati clinici sull’uso di itraconazolo capsule nei pazienti pediatrici sono limitati. L’uso di itraconazolo capsule nei pazienti pediatrici non è raccomandato, a meno che sia determinato che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi.

Uso nei pazienti anziani

I dati clinici sull’uso di itraconazolo capsule nei pazienti anziani sono limitati. Si consiglia di utilizzare itraconazolo capsule in questi pazienti solo se è determinato che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi.

In generale, si raccomanda che la scelta del dosaggio per i pazienti anziani, sia presa tenendo in considerazione una maggiore incidenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, e di patologie concomitanti o di terapia con altri medicinali.

Compromissione della funzionalità renale

Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L’esposizione di itraconazolo può essere minore in alcuni pazienti con insufficienza renale. Quando il farmaco viene somministrato in questa popolazione di pazienti deve essere usata cautela e può essere considerato l’aggiustamento del dosaggio.

Perdita dell’udito

Nei pazienti in trattamento con itraconazolo è stata segnalata la perdita transitoria o permanente dell’udito. Molti di questi casi hanno incluso la somministrazione concomitante di chinidina, la quale è controindicata (vedere paragrafo 4.5). La perdita dell’udito in genere si risolve all’atto della sospensione del trattamento, ma in alcuni pazienti può persistere.

Pazienti immunocompromessi

In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio neutropenici, con AIDS oppure pazienti trapiantati) la biodisponibilità orale di itraconazolo capsule può essere ridotta.

Pazienti con micosi sistemiche con immediato pericolo per la vita

A causa delle sue proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2), Itraconazolo capsule non è raccomandato per l’inizio del trattamento nei pazienti con micose sistemiche con immediato pericolo per la vita.

Pazienti con AIDS

Nei pazienti con AIDS che hanno ricevuto il trattamento per un’infezione fungina sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea o non meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante deve valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento.

Neuropatia

Se si verifica una neuropatia che può essere imputabile a itraconazolo il trattamento deve essere interrotto.

Resistenza crociata

Nella candidosi sistemica, se si sospetta la presenza di ceppi di specie di Candida resistenti a fluconazolo non si può presumere che questi siano sensibili a itraconazolo, pertanto la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.

Intercambiabilità

Non è consigliabile che le capsule di itraconazolo e la soluzione orale di itraconazolo siano usati in modo intercambiabile. Questo perché l’esposizione ad itraconazolo è maggiore con la soluzione orale rispetto alle capsule a parità di principio attivo.

Potenziali interazioni

La co-somministrazione di medicinali specifici con itraconazolo può causare cambiamenti nella efficacia di itraconazolo e/o del medicinale co-somministrato, effetti pericolosi per la vita e/o morte improvvisa. I principi attivi che sono controindicati, non raccomandati o consigliati da utilizzare con cautela in associazione con itraconazolo sono elencati nel paragrafo 4.5.

Disturbi del metabolismo dei carboidrati

Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da deficit di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4. Altre sostanze che condividono questa via metabolica o modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di itraconazolo. Allo stesso modo, l’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica. Itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore della glicoproteina-P. Quando si utilizzano medicinali concomitanti, si raccomanda di consultare l’etichetta corrispondente per informazioni sul percorso del metabolismo e l’eventuale necessità di adeguare i dosaggi.

Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo

I medicinali che riducono l’acidità gastrica (per es. medicinali che neutralizzano l’acido come idrossido d’alluminio, o soppressori di secrezione acida come antagonisti del recettore H2 e inibitori di pompa protonica) compromettono l’assorbimento di itraconazolo da itraconazolo capsule. . Si raccomanda che tali medicinali siano usati con cautela quando co-somministrati con capsule di itraconazolo.

Si raccomanda di somministrare itraconazolo con una bevanda acida (come la cola zuccherata) qualora ci fosse una co-somministrazione di medicinali che riducono l’acidità gastrica.

Si raccomanda di somministrare almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l’assunzione di capsule di itraconazolo medicinali che neutralizzano gli acidi (ad esempio idrossido di alluminio).

In seguito alla somministrazione contemporanea, si raccomanda che l’attività antifungina venga monitorata e la dose di itraconazolo sia aumentata quando ritenuto necessario.

La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 diminuisce la biodisponibilità di itraconazolo e idrossi-itraconazolo a tal punto che l’efficacia può essere ampiamente ridotta.

Seguono degli esempi:

Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche paragrafo " Medìcìnalì che possono avere concentrazìonì plasmatìche aumentate da ìtraconazolo"), rifampicina.

Medicinali antiepilettici: carbamazepina, (vedere anche al paragrafo " Medìcìnalì che possono aumentare la concentrazìone plasmatìca dì ìtroconazolo"), fenobarbital, fenitoina.

Antivirali: efavirenz, nevirapina.

Pertanto, la somministrazione di potenti induttori enzimatici del CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali 2 settimane prima e durante il trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi di una potenziale riduzione d’efficacia di itraconazolo.

Riguardo la contemporanea somministrazione, si raccomanda che l’attività antifungina venga monitorata e che la dose di itraconazolo sia aumentata quanto ritenuto necessario.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itroconazolo

I potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità di itraconazolo. Seguono degli esempi:

Antibatterici: ciprofloxacina , claritromicina , eritromicina

Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, ritonavir potenziato con fosamprenavir, indinavir (vedere anche ìl paragrafo "Medìcìnalì che possono avere concentrazìonì plasmatìche aumentate da ìtraconazolo"), ritonavir (vedere anche sotto ìl paragrafo "Medìcìnalì che possono avere concentrazìonì plasmatìche aumentate da ìtraconazolo").

Si raccomanda di utilizzare tali medicinali con cautela quando co-somministrati con itraconazolo capsule. Si raccomanda che i pazienti che devono assumere itraconazolo in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 siano strettamente monitorati per segni o sintomi di aumentati o prolungati effetti farmacologici da itraconazolo, e che la dose di itraconazolo venga diminuita se ritenuto necessario. Se del caso, si raccomanda di misurare le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo.

Medicinali che possono avere concentrazioni plasmatiche aumentate da itraconazolo Itraconazolo e il suo principale metabolita, idrossi – itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei principi attivi metabolizzati dal CYP3A4 e possono inibire il trasporto di principi attivi tramite la P-

glicoproteina, che può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali principi attivi e/o dei loro metaboliti attivi (s) quando somministrati con itraconazolo. Queste elevate concentrazioni plasmatiche possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati di questi medicinali. Principi attivi metabolizzati dal CYP3A4 noti per prolungare l’ intervallo QT possono essere controindicati con itraconazolo, dal momento che la combinazione può portare a tachiaritmie ventricolari tra cui manifestazioni di torsione di punta, un’aritmia potenzialmente fatale. Una volta che il trattamento viene interrotto, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono ad una concentrazione quasi impercettibile da 7 a 14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. In pazienti con cirrosi epatica o in soggetti trattati con inibitori del CYP3A4, la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche può essere ancora più graduale. Ciò è particolarmente importante quando si inizia la terapia con principi attivi il cui metabolismo è influenzato da itraconazolo.

Le interazioni dei medicinali sono classificate come segue :

•’ Controindicato’: In nessun caso il medicinale deve essere somministrato in concomitanza con itraconazolo, e fino a due settimane dopo la sospensione del trattamento con itraconazolo.

•’ Non consigliato’: Si consiglia di evitare l’uso del medicinale durante e fino a due settimane dopo la sospensione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino il potenziale aumento del rischio di effetti collaterali. Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni e dei sintomi scaturiti da un aumento o prolungamento degli effetti collaterali dovuti ad un interazione tra medicinali, e il suo dosaggio ridotto o interrotto, se ritenuto necessario. Quando appropriato, si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche siano misurate .

•’ Usare con cautela’ : è consigliato un attento monitoraggio quando il medicinale viene somministrato con itraconazolo. Dopo la somministrazione concomitante, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni e dei sintomi scaturiti da un aumento o prolungamento degli effetti o degli effetti collaterali dovuti ad un’interazione tra medicinali, e il dosaggio sia ridotto se ritenuto necessario. Quando appropriato, si raccomanda di misurare le concentrazioni plasmatiche.

Esempi di principi attivi che possono avere concentrazioni plasmatiche aumentate da itraconazolo presentati per classe di principio attivo con consigli per quanto riguarda la co-somministrazione con itraconazolo:

Classi di principi attivi Controindicato Non raccomandato Utilizzare con cautela
Alfa-bloccanti tamsulosina
Analgesici Levacetilmetadolo (levometadil), metadone fentanil Alfentanil, buprenorfina ev e sublinguale, oxicodone
Antiaritmici Disopiramide, dofetilide, dronedarone, chinidina Digossina
Antibatterici Rifabutina a
Anticoagulanti e medicinali antipiastrinici Rivaroxaban Cumarinici, cilostazolo, dabigatran
Anticonvulsivanti Carbamazepina a
Antidiabetici Repaglinide, saxagliptin
Antielmintici e antiprotozoari Alofantrina Praziquantel
Antistaminici Astemizolo, mizolastina, terfenadina Ebastina
Medicinali per l’emicrania Alcaloidi dell’ergot, come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina) Eletriptan
Antineoplastici Irinotecan Dasatinib, nilotinib, trabectedin Bortezomib, busulfan, docetaxel, erlotinib,
ixabepilone, lapatinib, trimetrexato, alcaloidi della vinca
Antipsicotici, ansiolitici e ipnotici Lurasidone, midazolam orale, pimozide, sertindolo, triazolam Alprazolam, aripiprazolam, brotizolam, buspirone, aloperidolo, midazolam ev, perospirone, quetiapina, ramelteon, risperidone
Antivirali Maraviroc, indinavir b, ritonavir b, saquinavir
Beta bloccanti Nadololo
Bloccanti dei canali del calcio Bepridil, felodipina, lercanidipina, nisoldipina Altre diidropiridine, incluse verapamil
Medicinali cardiovascolari, vari Ivabradina, ranolazina aliskiren
Diuretici Eplerenone
Medicinali gastrointestinali Cisapride Aprepitant, domperidone
Immunosoppressori Everolimus Budesonide, ciclesonide, ciclosporina, desametasone, fluticasone, metilprednisolone, rapamicina (nota anche come sirolimus), tacrolimus, temsirolimus
Medicinali per regolare i lipidi Lovastatina, simvastatina Atorvastatina
Medicinali per l’apparato respiratorio Salmeterolo
SSRI, triciclici e antidepressivi correlati Reboxetina
Medicinali urologici Vardenafil Fesoterodina, imidafenacina, sildenafil, solifenacina, tadalafil, tolterodina
Altri Colchicina, in soggetti con disfunzioni epatiche e Colchicina Alitretinoin (formulazione orale), cinacalcet,
renali mozavaptan, tolvaptan
a vedere anche sotto paragrafo “Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo”
b vedere anche sotto paragrafo “Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo”

Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo

La somministrazione concomitante di itraconazolo con il FANS meloxicam può diminuire le concentrazioni plasmatiche di meloxicam. Si raccomanda di utilizzare il meloxicam con cautela quando co-somministrato con itraconazolo, e di monitorare i suoi effetti o gli effetti collaterali. Si raccomanda di adattare la dose di meloxicam, se co-somministrato con itraconazolo, quando necessario.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Itraconazolo Sandoz GmbH non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che nei casi potenzialmente fatali in cui il potenziale beneficio per la madre supera il potenziale danno per il feto (vedere paragrafo 4.3).

Negli studi sugli animali itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Le informazioni sull’uso di itraconazolo durante la gravidanza sono limitate. Nel corso dell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di anomalie congenite. Questi casi hanno incluso malformazioni scheletriche, genito-urinarie, cardiovascolari e oftalmiche, nonché malformazioni cromosomiche e multiple. Una relazione causale con itraconazolo non è stata stabilita.

I dati epidemiologici sull’esposizione a itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza – per lo più nelle pazienti in trattamento a breve termine per candidosi vulvo-vaginale – non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni rispetto ai soggetti di controllo non esposti ad alcun teratogeno noto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile che assumono Itraconazolo capsule devono usare precauzioni contraccettive. La contraccezione efficace deve essere mantenuta fino al seguente periodo mestruale successivo al termine della terapia con itraconazolo.

Allattamento

Una piccolissima quantità di itraconazolo viene escreta nel latte umano. I benefici attesi dalla terapia con Itraconazolo capsule devono pertanto essere valutati rispetto al potenziale rischio dell’allattamento al seno. In caso di incertezza, la paziente non deve allattare.

Fertilità

In base ai dati preclinici di sicurezza non è emersa alcuna prova di un’influenza primaria sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guidano veicoli e si utilizzano macchinari deve essere presa in considerazione la possibilità di reazioni avverse, quali capogiri, disturbi visivi e perdita dell’udito, che possono verificarsi in alcuni casi (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati riportati negli studi clinici con Itraconazolo capsule e/o derivano da segnalazioni spontanee durante l’esperienza post-marketing per tutte le formulazioni di itraconazolo.

Nel corso di studi clinici che hanno coinvolto 2104 pazienti in terapia con itraconazolo per il trattamento della dermatomicosi o dell’onicomicosi, le esperienze avverse riportate con maggiore frequenza sono state di origine gastrointestinale, dermatologica ed epatica.

La seguente tabella presenta le reazioni avverse suddivise per classificazione sistemica degli organi. Nell’ambito di ciascuna classe sistemica le reazioni avverse sono presentate in funzione dell’incidenza, con la seguente convenzione:

• molto comune (≥1/10)

• comune (da ≥1/100 a <1/10)

• non comune (da ≥1/1000 a <1/100)

• rara (da ≥1/10.000 a <1/1000)

• molto rara (<1/10.000)

• non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per sistemi e organi Comune da ≥1/100 a <1/10 Non comune da ≥1/1000 a <1/100 Rara da ≥1/10.000 a <1/1000 Frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoieticoLeucopeniaNeutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità*Reazione anafilattica, reazione anafilattoide, edema angioneurotico, malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneIpopotassiemia, ipertrigliceridemia
Patologie del sistema nervosoCefalea, capogiri, parestesiaIpoestesiaNeuropatia periferica*
Patologie dell’occhioDisturbi della vistaOffuscamento della vista e diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirintoTinnitoPerdita transitoria o permanente dell’udito*
Patologie cardiacheInsufficienza cardiaca congestizia*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheEdema polmonare
Patologie gastrointestinaliDolore addominale, nauseaVomito, diarrea, costipazione, dispepsia, disgeusia, flatulenzaPancreatite
Patologie epatobiliariIperbilirubinemia, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasiAumento degli enzimi epaticiInsufficienza epatica acuta*, epatite, epatotossicità*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoRash cutaneoOrticaria, alopecia, pruritoNecrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMialgia, artralgia
Patologie renali e urinariePollachiuriaIncontinenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaDisturbi mestrualiDisfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneEdemaPiressia

* (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di itraconazolo è stata valutata in 250 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 mesi e i 14 anni che hanno partecipato a 5 studi clinici in aperto. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di itraconazolo soluzione orale per la profilassi delle infezioni micotiche o per il trattamento della candidosi orale o di infezioni micotiche sistemiche e fornivano dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza complessivi di questi studi clinici, le reazioni avverse al farmaco (ADR) molto comunemente riportate nei pazienti pediatrici sono state vomito (36,0%), piressia (30,8%), diarrea (28,4%), infiammazione delle mucose (23.2%), rash (22,8%), dolore addominale (17,2%), nausea (15,6%), ipertensione (14,0%) e tosse (11,2%). La natura delle reazioni avverse (ADR) nei pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei soggetti adulti, ma l’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici.

04.9 Sovradosaggio

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Segni e sintomi

In generale, le reazioni avverse riportate con sovradosaggio sono state coerenti con quelle riportate con l’uso itraconazolo (vedere paragrafo 4.8).

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere istituite opportune misure di supporto. Se lo si ritiene appropriato, si può somministrare del carbone attivo.

Itraconazolo non può essere rimosso mediante emodialisi. Non è disponibile alcun antidoto specifico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antimicotico per uso sistemico, derivato triazolico.

Codice ATC: J02AC02

Meccanismo d’azione

Itraconazolo inibisce la 14α-demetilasi fungina, con conseguente deplezione di ergosterolo e rottura della sintesi della membrana da parte dei funghi.

Rapporto PK/PD

Il rapporto PK/PD per itraconazolo, e per i triazoli in generale, è scarsamente compreso ed è complicato dalla limitata comprensione della farmacocinetica degli antimicotici.

Meccanismo(i) di resistenza

La resistenza dei funghi agli azoli sembra svilupparsi lentamente e spesso è il risultato di diverse mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono:

• sovra-espressione di ERG11, il gene che codifica la 14α-demetilasi (l’enzima bersaglio)

• mutazioni puntiformi nell’ERG11, che provocano una diminuzione dell’affinità della 14α-demetilasi per itraconazolo

• sovra-espressione dei sistemi di trasporto, con conseguente aumento dell’efflusso di itraconazolo dalle cellule fungine (cioè rimozione di itraconazolo dal suo bersaglio)

• resistenza crociata. All’interno delle specie di Candida è stata osservata resistenza crociata tra i membri della classe degli azoli, anche se la resistenza a un membro della classe non conferisce necessariamente resistenza ad altri azoli.

Breakpoint

Per itraconazolo non sono ancora stati stabiliti breakpoint utilizzando metodi EUCAST.

Usando i metodi CLSI, per itraconazolo sono stati stabiliti breakpoint per le specie di Candida solo da infezioni micotiche superficiali. I breakpoint CLSI sono: sensibile ≤0,125 mg/l e resistente >1 mg/l.

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate ed è auspicabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente è dubbia, in almeno alcuni tipi di infezione.

La sensibilità in vitro dei funghi a itraconazolo dipende dalle dimensioni dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi e dal terreno di coltura utilizzato. Per queste ragioni, la minima concentrazione inibitoria di itraconazolo può variare notevolmente. Nella tabella che segue la sensibilità si basa su una MIC90 <1 mg itraconazolo/l. Non vi è alcuna correlazione tra la sensibilità in vitro e l’efficacia clinica.

Specie comunemente sensibili
Aspergillus spp. ²
Blastomyces dermatitidis ¹
Candida albicans
Candida parapsilosis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis ¹
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Fonsecaea spp. ¹
Geotrichum spp.
Histoplasma spp.
Malassezia (ex Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis ¹
Penicilliummarneffei ¹
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema
Candida glabrata ³
Candidakrusei
Candidatropicalis ³
Organismi intrinsecamente resistenti
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
Scopulariopsis spp.

¹ Questi microrganismi possono essere identificati in pazienti che sono tornati da un viaggio fuori dall’Europa.

² Sono stati segnalati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti a itraconazolo.

³ sensibilità intermedia naturale.

Popolazione pediatrica

La tollerabilità e la sicurezza di itraconazolo è stata studiata nella profilassi delle infezioni micotiche in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 0 e 14 anni (età media 5 anni) in uno studio clinico di fase III in aperto non controllato. La maggior parte dei pazienti (78%) venivano sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico per tumori ematologici maligni. Tutti i pazienti ricevevano 5mg/kg/die di itraconazolo soluzione orale in dose singola o suddivisa. A causa del disegno dello studio, non si possono trarre conclusioni formali con riferimento all’efficacia. I più comuni eventi avversi considerati definitivamente o probabilmente correlati a itraconazolo sono stati vomito, anormale funzionalità del fegato, e dolore addominale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Caratteristiche farmacocinetiche generali

Gli studi sulla farmacocinetica di itraconazolo dopo somministrazione singola o ripetuta sono stati condotti su volontari sani, su alcuni gruppi di popolazione e sui pazienti. In generale, itraconazolo viene ben assorbito. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti entro 2-5 ore dall’assunzione orale.

Itraconazolo è soggetto a un esteso metabolismo epatico, in seguito al quale sviluppa numerosi metaboliti. Il metabolita principale è idrossi-itraconazolo, le cui concentrazioni plasmatiche sono 2 volte quelle del principio attivo immodificato. L’emivita terminale di itraconazolo è di 17 ore dopo somministrazione singola e aumenta a 34-42 ore in seguito a somministrazione ripetuta. La farmacocinetica di itraconazolo è caratterizzata dalla non-linearità. Di conseguenza, in seguito a somministrazione multipla il principio attivo si accumula nel plasma. Le concentrazioni allo steady state vengono raggiunte entro 15 giorni, con

valori di Cmax che raggiungono 0,5 microgrammi/ml dopo la somministrazione di 100 mg di itraconazolo una volta al giorno, 1,1 microgrammi/ml dopo la somministrazione di 200 mg una volta al giorno e 2,0 microgrammi/ml dopo la somministrazione di 200 mg due volte al giorno. Se il trattamento viene interrotto, entro 7 giorni le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono quasi sotto il limite di rilevabilità. A causa di un meccanismo di saturazione che avviene durante la metabolismo nel fegato, la clearance di itraconazolo diminuisce a un dosaggio più elevato. Itraconazolo viene escreto nelle urine (circa il 35%) e nelle feci (circa il 54%), in forma di metaboliti inattivi.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale, itraconazolo viene rapidamente assorbito dall’organismo. I livelli plasmatici massimi di principio attivo immodificato vengono raggiunti entro 2-5 ore dall’assunzione. La biodisponibilità orale assoluta di itraconazolo è del 55%. La biodisponibilità orale massima viene raggiunta se l’itraconazolo viene assunto subito dopo un pasto.

Distribuzione

Itraconazolo si lega alle proteine plasmatiche per il 99,8%, soprattutto all’albumina plasmatica (99,6% del metabolita idrossilico). Itraconazolo ha anche una distinta affinità per i lipidi. Solo lo 0,2% del principio attivo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo ha un volume apparente di distribuzione pari a

>700 l nel corpo, il che indica un’ampia distribuzione nei tessuti: le concentrazioni individuate nei polmoni, nei reni, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nei muscoli sono state da due a tre volte superiori alle corrispondenti concentrazioni plasmatiche.

Il quoziente cervello-plasma è stato pari a circa 1.

I livelli di itraconazolo nella cute sono fino a 4 volte superiori a quelli nel plasma. L’eliminazione dalla cute dipende dalla rigenerazione epidermica.

I livelli terapeutici nel tessuto vaginale persistono per altri 3 giorni dopo la sospensione di una terapia di 1 giorno con itraconazolo 200 mg due volte al giorno. Pertanto è sufficiente una terapia di 1 giorno.

Biotrasformazione

Itraconazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato con un’ampia varietà di metaboliti. Il metabolita principale è idrossi-itraconazolo, che in vitro ha un’attività antimicotica comparabile a quella di itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita idrossilato sono circa il doppio delle concentrazioni plasmatiche di itraconazolo.

Come si è osservato negli studi in vitro, il CYP3A4 è un enzima importante coinvolto nella metabolismo di itraconazolo.

Eliminazione

Itraconazolo viene escreto nelle urine sotto forma di metabolita inattivo; entro una settimana il 35% circa viene eliminato attraverso le urine e il 54% circa attraverso le feci. L’escrezione renale della sostanza immodificata è inferiore allo 0,03% di una dose, mentre l’escrezione attraverso le feci varia tra il 3 e il 18% di una dose.

Poiché la quantità di itraconazolo che passa dai tessuti cheratinizzati nell’organismo sembra trascurabile, si può presumere che itraconazolo venga eliminato da questi tessuti mediante rigenerazione cutanea.

Considerando che non è più possibile rilevare itraconazolo nel plasma entro 7 giorni dopo l’interruzione della terapia, dopo una terapia di 4 settimane i livelli terapeutici nella pelle si mantengono per 2-4 settimane. Nelle unghie possono essere identificati livelli di itraconazolo già entro una settimana dopo l’inizio della terapia. Dopo l’interruzione di una terapia di 3 mesi, sono ancora rilevabili livelli terapeutici per almeno 6 mesi.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica:

Insufficienza epatica: su 6 soggetti sani e 12 soggetti cirrotici è stato condotto uno studio di farmacocinetica che ha usato una singola dose di 100 mg di itraconazolo (una capsula da 100 mg). Non sono state osservate differenze statisticamente significative di AUCtra questi due gruppi. Nei soggetti cirrotici, rispetto ai soggetti sani, sono stati osservati una riduzione statisticamente significativa della Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione (37 ± 17 vs 16 ± 5 ore) di itraconazolo.

Non sono disponibili dati sui pazienti cirrotici durante l’uso a lungo termine di itraconazolo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Insufficienza renale:

sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Quando il farmaco viene somministrato in questa popolazione di pazienti deve essere usata cautela.

Popolazione pediatrica

Due studi di farmacocinetica sono stati condotti in bambini neutropenici di età compresa tra 6 mesi e 14 anni nei quali itraconazolo soluzione orale è stato somministrato alla dose di 5 mg/kg una o due volte al giorno. L’esposizione a itraconazolo è stata in qualche modo maggiore nei bambini più grandi (da 6 a 14 anni) rispetto ai bambini più piccoli. In tutti i bambini, le effettive concentrazioni plasmatiche di itraconazolo sono state raggiunte entro 3 – 5 giorni dopo l’inizio del trattamento e mantenute per tutto il trattamento.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non clinici su itraconazolo non rivelano alcuna indicazione di tossicità genetica, carcinogenesi primaria o compromissione della fertilità. A dosi elevate sono stati osservati effetti sulla corteccia surrenale, sul fegato e sul sistema dei fagociti mononucleati, che tuttavia sembrano avere scarsa rilevanza per l’uso clinico proposto. A dosi elevate nei ratti e nei topi itraconazolo causa un aumento dose-correlato di tossicità materna, embriotossicità e teratogenicità. In seguito alla somministrazione cronica di itraconazolo, nei cani giovani è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea globale e nei ratti sono stati osservati una ridotta attività della piastra ossea, un assottigliamento della zona compatta delle ossa di grandi dimensioni e una maggiore fragilità delle ossa.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Eccipienti saccarosio amido di mais ipromellosa macrogol

Capsula

titanio diossido (E171) gelatina

Cappuccio

titanio diossido (E171) gelatina

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare il blister nella confezione esterna, per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Le capsule sono confezionate in blister. I blister sono contenuti in una scatola di cartone Blister in PVC/alluminio o PVC/PVDC/alluminio

4, 6, 8, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 60, 84, 90 e 100 capsule rigide

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle vigenti normative locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz GmbH – Biochemiestrasse 10 – 6250 Kundl (Austria)

Rappresentante per l’Italia: Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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041107018 “100 mg capsule rigide” 4 capsule in blister PVC/AL 041107020 “100 mg capsule rigide” 6 capsule in blister PVC/AL 041107032 “100 mg capsule rigide” 8 capsule in blister PVC/AL 041107044 “100 mg capsule rigide” 14 capsule in blister PVC/AL 041107057 “100 mg capsule rigide” 15 capsule in blister PVC/AL 041107069 “100 mg capsule rigide” 18 capsule in blister PVC/AL 041107071 “100 mg capsule rigide” 20 capsule in blister PVC/AL 041107083 “100 mg capsule rigide” 28 capsule in blister PVC/AL 041107095 “100 mg capsule rigide” 30 capsule in blister PVC/AL 041107107 “100 mg capsule rigide”60 capsule in blister PVC/AL 041107119 “100 mg capsule rigide” 84 capsule in blister PVC/AL 041107121 “100 mg capsule rigide” 90 capsule in blister PVC/AL 041107133 “100 mg capsule rigide” 100 capsule in blister PVC/AL 041107145 “100 mg capsule rigide” 4 capsule in blister PVC/PVDC/AL

041107158 “100 mg capsule rigide” 6 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107160 “100 mg capsule rigide” 8 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107172 “100 mg capsule rigide” 14 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107184 “100 mg capsule rigide” 15 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107196 “100 mg capsule rigide” 18 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107208 “100 mg capsule rigide” 20 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107210 “100 mg capsule rigide” 28 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107222 “100 mg capsule rigide” 30 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107234 “100 mg capsule rigide”60 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107246 “100 mg capsule rigide” 84 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107259 “100 mg capsule rigide” 90 capsule in blister PVC/ PVDC/AL 041107261 “100 mg capsule rigide” 100 capsule in blister PVC/ PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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AGOSTO 2011

10.0 Data di revisione del testo

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30/07/2014

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983