Itvisma: Scheda tecnica e prescrivibilità

Itvisma - Onasemnogene Abeparvovec - Itvisma è indicato per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) 5q con una mutazione biallelica nel gene SMN1 ...

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Itvisma

Itvisma (Onasemnogene Abeparvovec)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Itvisma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Itvisma

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Itvisma 1,2 × 1014 genomi vettoriali soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

2.1 Descrizione generale

Onasemnogene abeparvovec è un medicinale per terapia genica che esprime la proteina umana di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN). È un vettore basato su un virus adeno-associato di sierotipo 9 (AAV9) ricombinante, non replicante, contenente il cDNA per il gene umano SMN posto sotto il controllo dell’enhancer del citomegalovirus/promotore ibrido della β -actina di pollo.

Onasemnogene abeparvovec è prodotto in cellule di rene embrionale umano mediante tecnologia del DNA ricombinante.

2.2 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino monodose contiene 1,2 × 1014 genomi vettoriali (vg) di onasemnogene abeparvovec in 3 mL di soluzione. Onasemnogene abeparvovec iniezione intratecale ha una concentrazione nominale di 4 × 1013 vg/mL, e ogni flaconcino contiene un volume estraibile non inferiore a 3 mL.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile. Una soluzione da trasparente a leggermente opaca, da incolore a bianco pallido con un pH compreso tra 7,7 e 8,3 e un’osmolalità compresa tra 390 e 430 mOsm/kg.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Itvisma è indicato per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) 5q con una mutazione biallelica nel gene SMN1 in pazienti di età pari o superiore a 2 anni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere avviato e somministrato in centri clinici e supervisionato da un medico esperto nella gestione di pazienti con SMA. Prima di somministrare Itvisma, occorre effettuare esami di laboratorio al basale che comprendono, ma non si limitano a:

  • test degli anticorpi AAV9 mediante un test appropriatamente validato (vedere paragrafo 4.4),
  • funzionalità epatica: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e

bilirubina totale (vedere paragrafo 4.4),

  • creatinina, e
  • emocromo completo (inclusi emoglobina e conta piastrinica) (vedere paragrafo 4.4).

Si raccomanda che i pazienti siano clinicamente stabili nel loro stato di salute generale prima dell’iniezione (vedere paragrafo 4.4). Il profilo beneficio-rischio di Itvisma nei pazienti con insufficienza respiratoria, sottoposti a ventilazione permanente e/o incapaci di deglutire non è stato stabilito. Poiché il trattamento persiste nelle cellule non in divisione, i pazienti precedentemente trattati con onasemnogene abeparvovec (qualsiasi via di somministrazione) non devono essere trattati con Itvisma (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

Itvisma viene somministrato in una dose singola da 1,2 × 1014 vg.

Regime immunomodulante Per attenuare una risposta immunitaria, si raccomanda l’immunomodulazione con corticosteroidi. Dopo il trattamento possono verificarsi aumenti delle aminotransferasi epatiche o una diminuzione della conta piastrinica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Laddove possibile, la schedula vaccinale del paziente deve essere aggiustata in funzione della somministrazione concomitante di corticosteroidi prima e dopo l’iniezione di Itvisma (vedere paragrafo 4.5).

La tabella 1 mostra il regime immunomodulante raccomandato prima e dopo l’iniezione. Tabella 1 Regime immunomodulante raccomandato pre- e post-iniezione

Pre-iniezione 24 ore prima dell’inizione di Itvisma Prednisolone per via orale 1 mg/kg/die (o equivalente)
Post-iniezione 30 giorni (incluso il giorno di somministrazione di Itvisma) Prednisolone per via orale 1 mg/kg/die (o equivalente)
Seguito da 28 giorni: Per pazienti con risultati nella norma (esame clinico e bilirubina totale nella norma e con valori di ALT e AST entrambi inferiori a 2 × il limite superiore della norma (ULN)) al termine del periodo di 30 giorni: oppure Per pazienti con anomalie della funzionalità epatica al termine del periodo di 30 giorni: continuare fino a portare i valori di AST e ALT al di sotto di 2 × ULN e tutte le altre valutazioni (ad es. bilirubina totale) nel range della norma, con successiva riduzione a scalare nell’arco di 28 giorni o più se necessario. I corticosteroidi per via sistemica devono essere ridotti gradualmente a scalare. Ridurre gradualmente il prednisolone (o equivalente se si usa un altro corticosteroide), ad esempio con decrementi di 0,20 mg/kg/die a settimana per almeno 4 settimane per il prednisolone orale Corticosteroidi per via sistemica (equivalenti a 1 mg/kg/die di prednisolone orale) I corticosteroidi per via sistemica devono essere ridotti gradualmente a scalare.

Se in qualsiasi momento i pazienti non rispondono adeguatamente all’equivalente di 1 mg/kg/die di prednisolone per via orale, in base al decorso clinico del paziente, si possono prendere in considerazione il consulto tempestivo con un gastroenterologo o un epatologo e l’adeguamento del regime immunomodulante raccomandato, compreso un aumento della dose, durata maggiore o il prolungamento della riduzione graduale dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Se la terapia con corticosteroidi per via orale non è tollerata o non efficace, può essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi per via endovenosa secondo indicazione clinica.

Se il medico usa un corticosteroide diverso da prednisolone, vanno adottate considerazioni ed un approccio simili per ridurre correttamente la dose del corticosteroide dopo 30 giorni.

Popolazioni speciali Compromissione renale La sicurezza e l’efficacia di Itvisma in pazienti con compromissione renale non sono state stabilite. Non vanno presi in considerazione aggiustamenti della dose.

Compromissione epatica La terapia con Itvisma deve essere valutata attentamente nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). Non vanno presi in considerazione aggiustamenti della dose.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Itvisma nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione sulla posologia per i bambini di età compresa tra 6 mesi e ˂ 2 anni. Non ci sono dati disponibili per i bambini di età ˂ 6 mesi. Popolazione adulta Non sono disponibili dati di studi clinici su pazienti di età pari o superiore a 18 anni.

Modo di somministrazione

Per uso intratecale. Il trattamento deve essere somministrato per via intratecale mediante puntura lombare da parte di operatori sanitari esperti nell’esecuzione di punture lombari.

  • Immediatamente prima della somministrazione, aspirare il contenuto del flaconcino nella

siringa, eliminare l’aria dalla siringa, confermare il volume della dose di 3 mL nella siringa, tappare la siringa e iniettare nel sito di iniezione del paziente.

  • Se indicato dalle condizioni cliniche del paziente, si deve prendere in considerazione la

sedazione.

  • Si può prendere in considerazione l’utilizzo di tecniche di imaging per guidare l’iniezione

intratecale.

  • Il paziente deve essere valutato prima e dopo l’iniezione intratecale per la presenza di potenziali

condizioni correlate alla puntura lombare, al fine di evitare gravi complicazioni procedurali.

  • Prima della somministrazione, prelevare 3 mL di liquido cerebrospinale (CSF) utilizzando un

ago per puntura lombare.

  • Itvisma viene somministrato come iniezione intratecale in bolo monodose della durata di circa

1-2 minuti.

  • Dopo l’iniezione intratecale, a seconda dello stato clinico del paziente, si raccomanda il

posizionamento in posizione di Trendelenburg.

Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, manipolazione, esposizione accidentale e smaltimento del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Motivo per rimandare il trattamento

A causa del rischio di grave risposta immunitaria, si raccomanda che i pazienti siano clinicamente stabili nel loro stato di salute generale (ad es. stato di idratazione e nutrizione, assenza di infezione, stato respiratorio) prima dell’iniezione. La somministrazione di Itvisma deve essere posticipata nei pazienti con infezione, acuta (ad es. respiratoria) o cronica non controllata, fino alla risoluzione dell’infezione e alla stabilizzazione clinica del paziente. Al momento dell’iniezione non devono essere evidenti segni o sintomi clinici di infezione.

Immunità preesistente contro AAV9

Negli studi clinici su Itvisma, i pazienti dovevano avere titoli anticorpali anti-AAV9 sierici basali ≤ 1:50. La sicurezza e l’efficacia di Itvisma nei pazienti con titoli anticorpali anti-AAV9 elevati non sono state valutate nell’uomo. Epatotossicità

Con l’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec si è verificata epatotossicità, che generalmente si è manifestata con livelli elevati di ALT e/o AST (vedere paragrafo 4.8). Per mitigare i potenziali aumenti delle aminotransferasi, a tutti i pazienti deve essere somministrato un corticosteroide sistemico prima e dopo l’iniezione intratecale. L’epatotossicità immuno-mediata può richiedere un aggiustamento del regime immunomodulatore, inclusa una durata più lunga, un aumento della dose o un prolungamento della riduzione graduale del corticosteroide (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con compromissione epatica preesistente o infezione virale epatica acuta possono essere a maggior rischio di danno epatico. I pazienti con test di funzionalità epatica elevati non sono stati studiati negli studi clinici con iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec.

Prima dell’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec, occorre valutare la funzionalità epatica di tutti i pazienti tramite un esame clinico e test di laboratorio. La funzionalità epatica deve essere monitorata per almeno 3 mesi dopo l’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec e in altri momenti secondo indicazione clinica. I valori di AST, ALT e bilirubina totale devono essere valutati settimanalmente per il primo mese dopo l’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec e durante il periodo di riduzione graduale del corticosteroide. Se il paziente è clinicamente stabile con risultati irrilevanti alla fine del periodo di riduzione graduale del corticosteroide, la funzionalità epatica deve continuare ad essere monitorata ogni due settimane per un altro mese. La riduzione graduale del corticosteroide sistemico non deve essere presa in considerazione fino a quando i livelli di AST/ALT non sono inferiori a 2 × ULN (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con peggioramento dei risultati dei test di funzionalità epatica e/o segni o sintomi di malattia acuta devono essere prontamente valutati clinicamente e monitorati attentamente. Nel caso in cui si sospetti un danno epatico, si raccomandano ulteriori test (ad es. albumina, tempo di protrombina, PTT e INR). Se necessario, si raccomanda un consulto tempestivo con un gastroenterologo o un epatologo.

Trombocitopenia

Riduzioni transitorie della conta piastrinica sono state in genere osservate entro la prima settimana dopo la somministrazione dell’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec. Nella maggior parte dei casi, la conta piastrinica era ˃ 75 × 109/L e tornava ai valori basali due settimane dopo l’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec.

La conta piastrinica deve essere determinata prima dell’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec e a seguire deve essere monitorata su base regolare, almeno ogni settimana per il primo mese e secondo indicazione clinica fino a quando la conta piastrinica ritorna al valore basale.

Microangiopatia trombotica

Può verificarsi microangiopatia trombotica (TMA). La TMA è caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto. L’attivazione concomitante del sistema immunitario (ad esempio infezioni, vaccinazioni) può essere un fattore contribuente.

Si consiglia di prestare attenzione tempestiva ai segni e ai sintomi della TMA, poiché la TMA può avere esiti potenzialmente fatali o fatali. La trombocitopenia è una caratteristica chiave della TMA, pertanto la conta piastrinica deve essere monitorata regolarmente dopo l’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec, così come i segni e i sintomi della TMA, come ipertensione, facilità alla formazione di lividi, convulsioni o riduzione della diuresi. Nel caso in cui questi segni e sintomi si manifestino in presenza di trombocitopenia, deve essere immediatamente intrapresa un’ulteriore valutazione diagnostica per anemia emolitica e disfunzione renale. Se si verificano segni clinici, sintomi e/o risultati di laboratorio compatibili con la TMA, è necessario consultare immediatamente un ematologo e/o un nefrologo per gestire la TMA secondo indicazione clinica. I pazienti e coloro che si prendono cura di essi devono essere informati sui segni e sintomi della TMA e devono essere istruiti a chiedere assistenza medica urgente se si verificano tali sintomi.

Neuropatia sensitiva periferica

Si è verificata neuropatia sensitiva periferica con l’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec. La somministrazione di onasemnogene abeparvovec per via intratecale può causare sintomi sensitivi (ad es. intorpidimento, formicolio, pizzicore o dolore a braccia, mani, gambe e/o piedi), con insorgenza osservata negli studi clinici circa tre settimane dopo l’iniezione. I sintomi che richiedono la gestione con terapie aggiuntive possono persistere, ma possono anche migliorare gradualmente nel tempo (vedere paragrafo 4.8). Sintomi sensitivi suggestivi di neuropatia sensitiva periferica possono anche verificarsi come parte del decorso naturale della SMA.

Si deve prendere in considerazione una valutazione neurologica completa e altri esami e/o la gestione dei sintomi in base alla presentazione clinica del paziente. I pazienti e coloro che si prendono cura di essi devono essere informati sui segni e sintomi della neuropatia sensitiva periferica e devono essere invitati a informare tempestivamente il proprio medico se tali sintomi si verificano.

Rischio di tumorigenicità a seguito dell’integrazione del vettore

Esiste un rischio teorico di tumorigenicità dovuto alla potenziale integrazione del DNA del vettore AAV di onasemnogene abeparvovec nel genoma dell’ospite.

L’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec è composta da un vettore AAV9 non replicante il cui DNA persiste in gran parte in forma episomiale. È stata segnalata l’integrazione casuale del DNA del vettore AAV ricombinante nel DNA umano con le terapie geniche AAV. La rilevanza clinica dei singoli eventi di integrazione non è nota, ma è riconosciuto che i singoli eventi di integrazione potrebbero potenzialmente contribuire a un rischio di tumorigenicità.

Ad oggi non sono stati segnalati casi di tumori maligni associati al trattamento con l’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec. In caso di tumore, si deve contattare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio per ricevere indicazioni sulla raccolta dei campioni del paziente per i test.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con l’iniezione intravitreale di onasemnogene non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 3 mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Vaccinazioni

Laddove possibile, la schedula vaccinale del paziente deve essere aggiustata in funzione della concomitante somministrazione di corticosteroidi prima e dopo l’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec. Si raccomanda la profilassi stagionale per il virus respiratorio sinciziale stagionale (RSV). I vaccini vivi, come quelli contro morbillo, parotite e rosolia (MMR) e il vaccino della varicella, non devono essere somministrati a pazienti in terapia con steroidi a dosi immunosoppressive (ovvero 20 mg o 2 mg/kg di peso corporeo di prednisolone o equivalente su base giornaliera per ≥ 2 settimane).

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di onasemnogene abeparvovec in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se onasemnogene abeparvovec possa essere trasferito al feto nell’uomo. Pertanto, le donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza devono essere trattate con Itvisma solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di onasemnogene abeparvovec nel latte materno, sugli effetti sul neonato allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati sull’effetto di onasemnogene abeparvovec sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità animale, onasemnogene abeparvovec non ha avuto alcun impatto sulla fertilità nei topi maschi o femmine a dosi fino a 1,1 × 1014 vg/kg somministrate per via endovenosa (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Onasemnogene abeparvovec iniezione intratecale può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che manifestano vertigini (vedere paragrafo 4.8) devono evitare di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza descritti in questa sezione provengono da 127 pazienti degli studi COAV101B12301, COAV101B12302 e COAV101A12102 durante un periodo di follow-up di 52 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate dopo la somministrazione di Itvisma sono state infezione delle vie respiratorie superiori (41,7%), piressia (36,2%), vomito (28,3%), cefalea (13,4%) e aumento degli enzimi epatici (9,4%). Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate sono state vomito (2,4%), aumento degli enzimi epatici (1,6%), cefalea (1,6%) e piressia (1,6%). Le reazioni avverse segnalate sono state simili nei diversi studi.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse individuate con Itvisma in pazienti trattati con iniezione intratecale alla dose raccomandata sono presentate nella Tabella 2. Le reazioni avverse sono state raggruppate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza. Le categorie di frequenza si basano sulle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto rara (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2 Tabella delle reazioni avverse a Itvisma

Reazioni avverse per SOC/PT MedDRA e frequenza
Infezioni ed infestazioni
Molto comune Infezione delle vie respiratorie superioria)
Patologie del Sistema emolinfopoietico
Comune Trombocitopeniab)
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Cefaleac)
Comune Capogiric)
Comune Neuropatia sensitiva perifericad)
Comune Ipoestesia
Comune Parestesia
Patologie gastrointestinali
Molto comune Vomito
Patologie epatobiliari
Comune Enzimi epatici aumentatie)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Piressia
a) Infezione delle vie respiratorie superiori include infezione delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori, rinite, e dolore orofaringeo. b) Trombocitopenia include trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita. c) Reazioni averse considerate correlate alla procedura di puntura lombare. d) Neuropatia sensitiva periferica include neuropatia sensitiva periferica e neuropatia periferica. e) Enzimi epatici aumentati include enzimi epatici aumentati, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, epatite, ipertransaminasemia e funzione epatica anormale.

Descrizione di reazioni averse selezionate

Neuropatia sensitiva periferica Negli studi clinici, sono stati osservati casi di neuropatia sensitiva periferica (1,6%) entro circa tre settimane dalla somministrazione di Itvisma. I pazienti presentavano ipoestesia e parestesia. Questi casi hanno richiesto una gestione prolungata dei sintomi e alcuni sintomi non si erano completamente risolti alla fine dello studio (vedere paragrafo 4.4). Anomalie epatiche di laboratorio Negli studi clinici, tutti i pazienti hanno ricevuto una profilassi con corticosteroidi. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il regime immunomodulante raccomandato con una durata media di circa 60 giorni (vedere paragrafo 4.2). Aumenti di AST o ALT > 3 × ULN sono stati osservati nel 4,7% dei pazienti dopo la somministrazione di Itvisma. Gli aumenti delle transaminasi sieriche si sono risolti con il trattamento con prednisolone e i pazienti si sono ripresi senza sequele cliniche.

Immunogenicità Negli studi clinici COAV101B12301 e COAV101B12302, dopo una singola iniezione di Itvisma, si sono verificati aumenti rispetto al basale dei titoli anticorpali sierici anti-AAV9 in tutti i pazienti. I titoli anticorpali sierici AAV9 mediani a 12 mesi dall’iniezione di Itvisma erano > 1:800 000 in entrambi gli studi. Non è stata osservata alcuna chiara associazione tra il livello di anticorpi antiAAV9 post-somministrazione e i risultati relativi alla sicurezza o alla perdita di efficacia nella popolazione studiata durante il periodo di follow-up di 12 mesi dalla somministrazione.

Durante il periodo di 12 mesi successivo all’iniezione di Itvisma negli studi COAV101B12301 e COAV101B12302, sono stati osservati anticorpi anti-SMN positivi rispettivamente in 5/75 (6,7%) e 2/27 (7,4%) pazienti trattati con Itvisma. Non è possibile stabilire una chiara associazione tra una risposta anticorpale anti-SMN positiva e la sicurezza o l’efficacia di Itvisma nel periodo di follow-up di 12 mesi dopo la somministrazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati di studi clinici sul sovradosaggio di Itvisma. La dose di Itvisma è una dose singola, fissa e viene somministrata una sola volta, pertanto il sovradosaggio è considerato improbabile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per patologie del sistema muscoloscheletrico, codice ATC:

M09AX09

Meccanismo d’azione

Onasemnogene abeparvovec è una terapia genica progettata per introdurre una copia funzionale del gene di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN1) nelle cellule trasdotte al fine di intervenire sulla causa monogenica all’origine dell’atrofia muscolare spinale (SMA). Fornendo una fonte alternativa di espressione della proteina SMN nei motoneuroni, si prevede che promuova la sopravvivenza e la funzionalità dei motoneuroni trasdotti. Onasemnogene abeparvovec è un vettore AAV ricombinante, non-replicante che usa un capside AAV9 per veicolare un transgene SMN umano stabile, pienamente funzionante. Il gene SMN1 presente in onasemnogene abeparvovec è progettato per risiedere, sotto forma di DNA episomiale, nel nucleo delle cellule trasdotte ed è espresso stabilmente nelle cellule post-mitotiche. Il transgene viene introdotto nelle cellule bersaglio come molecola a doppio filamento, autocomplementare. L’espressione del transgene è indotta da un promotore costitutivo (ibrido β-actina di pollo potenziata da citomegalovirus), che determina l’espressione continua e sostenuta delle proteine SMN. Il meccanismo d’azione è stato dimostrato principalmente in studi non clinici.

Efficacia e sicurezza clinica

Studio di fase III COAV101B12301 (STEER) in pazienti con SMA Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 52 settimane.

L’efficacia è stata valutata in 126 pazienti affetti da SMA di età compresa tra 2 e < 18 anni, naïve al trattamento e in grado di sedersi, ma mai in grado di camminare autonomamente. I pazienti sono stati randomizzati 3:2 e hanno ricevuto Itvisma (1,2 × 1014 vg) tramite iniezione intratecale lombare (n=75) o placebo (n=51). La randomizzazione è stata stratificata in base all’età e al punteggio pre-trattamento della Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE) allo screening. I pazienti con titolo anticorpale sierico anti-AAV9 basale elevato (riferimento a ˃ 1:50) sono stati esclusi.

L’endpoint primario era la variazione rispetto al basale del punteggio totale HFMSE al termine del follow-up, definito come la media delle valutazioni della settimana 48 e della settimana 52 nella popolazione complessiva dello studio (fascia di età compresa tra 2 e < 18 anni) con Itvisma rispetto al trattamento con placebo. Un endpoint secondario era la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno 3 punti rispetto al basale del punteggio totale HFMSE al termine del follow-up. L’HFMSE valuta la funzionalità motoria nei pazienti con SMA che presentano una deambulazione limitata, comprendendo 33 item graduati che valutano movimenti che vanno dalla posizione seduta all’uso delle scale. Ogni item ha un punteggio da 0 a 2, con un punteggio totale massimo di 66. Punteggi più elevati indicano una migliore funzionalità motoria. Un altro endpoint secondario era la variazione rispetto al basale del Revised Upper Limb Module (RULM) al termine del follow-up. La RULM è una valutazione specifica per la SMA utilizzata per valutare la funzionalità motoria degli arti superiori (prossimale e distale). La RULM contiene 19 item graduati (18 con punteggio da 0 a 2 e 1 con punteggio da 0 a 1) e il punteggio massimo raggiungibile è 37, dove punteggi più alti indicano una maggiore funzionalità motoria.

L’età media allo screening era di 4,54 anni (intervallo: da 2,0 a 16,5 anni) e l’età media di insorgenza dei segni e sintomi clinici di SMA riportata era di 11 mesi (intervallo: da 6 a 33 mesi). Le tappe motorie più elevate mai raggiunte dai pazienti includevano la capacità di stare seduti, in piedi con o senza supporto, o di camminare con supporto. Al basale, il punteggio HFMSE medio era rispettivamente di 17,97 e 18,17 nel gruppo trattato con Itvisma e nel gruppo di controllo con placebo. Il punteggio RULM medio al basale era di 16,52 nel gruppo trattato con Itvisma e di 17,42 nel gruppo di controllo con placebo. Le caratteristiche demografiche al basale erano bilanciate tra i gruppi Itvisma e placebo.

L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante nei punteggi HFMSE rispetto al basale alla fine del follow-up nel gruppo trattato con Itvisma rispetto al gruppo di controllo con placebo (Tabella 3 e Figura 1). Tabella 3 Endpoint Primario nello studio COAV101B12301

Endpoint Pazienti trattati con Itvisma (N=75) Pazienti nel gruppo di controllo con placebo (N=51)
Punteggio HFMSE totale medio al basale (SD) 17,97 (10,110) 18,17 (9,756)
Punteggio HFMSE totale medio alla fine del follow-up1 (SD) 20,49 (11,356) 19,05 (10,132)
Variazione rispetto al basale nel punteggio totale HFMSE2 alla fine del follow-up nella popolazione complessiva dello studio (fascia di età compresa tra 2 e < 18 anni)1, 2, 3, 4 2,39 (0,439) 0,51 (0,532)
Differenza dal placebo Stima (95% CI) 1,88 (0,51 – 3,25)
SD = deviazione standard 1 La fine del periodo di follow-up è stata definita come la media delle valutazioni effettuate alla settimana 48 e alla settimana 52. 2 Valutato utilizzando la popolazione Full Analysis Set (FAS), che includeva tutti i partecipanti a cui era stato somministrato Itvisma o che erano stati sottoposti a procedura con placebo. 3 Media dei minimi quadrati – Least squares (LS) mean (errore standard della media [SEM]). 4 L’analisi MMRM (Mixed Model Repeated Measure) con effetti fissi includeva il trattamento, la visita programmata, l’interazione trattamento-visita, gli strati e il punteggio totale HFMSE basale come covariata.

Figura 1 Variazione rispetto al basale nell’HFMSE per i pazienti di età compresa tra 2 e ˂ 18 anni nello studio COAV101B12301

E

acebo
Pl acebo

eS nM Itvisma o F iz H a ira o ig v g e tn a l re 2,39 u p p ) M le n E e S le ± s ( a 0,51 b S L la a id o tte e Mp s ir Basale Settimana 12 Settimana 24 Settimana 36 Fine del follow-up

NS.a amzpielen tsi iaz ec iaats ecaucnha vviissiitt a

Placebo

Itvisma

Nota: I dati rappresentano la media LS ± SEM; I punti temporali intermedi sono solo descrittivi e non controllati per molteplicità.

La variazione rispetto al basale del punteggio RULM alla fine del follow-up è stata valutata nei gruppi trattati con Itvisma e di controllo con placebo. L’aumento medio dei minimi quadrati (LS) del punteggio totale RULM dal basale alla fine del follow-up è stato di 2,44 punti nel gruppo trattato con Itvisma e di 0,92 punti nel gruppo di controllo con placebo. La differenza di trattamento di 1,52 punti a favore del gruppo trattato con Itvisma non ha raggiunto la significatività statistica (IC al 95%: 0,34, 2,71) con un livello alfa di 0,0025, secondo la strategia pre-pianificata di test multipli. La percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno 3 punti nel punteggio totale HFMSE dal basale alla fine del follow-up è stata numericamente più alta nel gruppo trattato con Itvisma (39,2%) rispetto al gruppo di controllo simulato (26,0%), sebbene la differenza non abbia raggiunto la significatività statistica (odds ratio (OR): 2,03; IC 95%: 0,9, 4,57).

Dei 75 pazienti dello studio COAV101B12301 trattati con Itvisma, 67 sono stati seguiti per ulteriori 3 mesi dopo la fine del periodo di follow-up. Durante il periodo di follow-up complessivo, fino a 15 mesi dopo la somministrazione di Itvisma, i punteggi medi dell’HFMSE hanno continuato ad aumentare, dimostrando un miglioramento e un mantenimento della funzione motoria.

Studio di fase III COAV101B12302 (STRENGTH) in pazienti affetti da SMA precedentemente trattati con altre terapie modificanti la SMA Si tratta di uno studio di fase III, in aperto, a braccio singolo, multicentrico, sulla somministrazione intratecale di Itvisma (1,2 × 1014 vg) in 27 pazienti con SMA di età compresa tra 2 e < 18 anni (età media allo screening: 7,0 anni; intervallo: da 2,3 a 17,6 anni) che avevano interrotto il precedente trattamento per la SMA (nusinersen n=21, risdiplam n=4, nusinersen e risdiplam [non concomitanti] n=2). Prima del trattamento con Itvisma, i pazienti avevano precedentemente ricevuto nusinersen per una durata media di 4,3 anni (intervallo: da 1,86 a 6,18 anni) e risdiplam per una durata media di 3,0 anni (intervallo: da 0,39 a 6,28 anni). Tutti i pazienti erano in grado di sedersi, ma non erano mai stati in grado di camminare autonomamente. La funzione motoria basale dei pazienti includeva la posizione seduta, eretta con o senza supporto e/o deambulazione con supporto. Sono stati esclusi i pazienti con titolo anticorpale sierico anti-AAV9 basale elevato (riferimento a ˃ 1:50).

Alla settimana 52, i pazienti hanno mostrato una stabilizzazione complessiva della funzione motoria, misurata tramite HFMSE (n=21), con una variazione media (DS) rispetto al basale di 0,17 (2,88), e RULM (n=21), con una variazione media (DS) rispetto al basale di 0,29 (2,85). Dopo aggiustamento per fascia d’età al basale, la variazione media aggiustata (media LS) dal basale alla settimana 52 nel punteggio totale HFMSE e RULM è stata rispettivamente di 1,05 e 0,59. La maggior parte dei pazienti ha dimostrato il mantenimento delle tappe motorie al basale o il raggiungimento di tappe motorie più elevate alla settimana 52.

Studio di fase I/II COAV101A12102 (STRONG) in pazienti affetti da SMA Si tratta di uno studio di fase I/II, in aperto, in cui Itvisma (1,2 × 1014 vg) è stato somministrato come singola iniezione intratecale a 25 pazienti di età compresa tra 6 mesi e < 5 anni al momento della somministrazione. Tutti i pazienti erano naive al trattamento e in grado di sedersi, ma non erano mai stati in grado di stare in piedi o camminare autonomamente al basale. I pazienti con titolo anticorpale sierico anti-AAV9 elevato (riferimento a ˃ 1:50) al basale sono stati esclusi. I pazienti sono stati stratificati in due gruppi in base all’età al momento della somministrazione (da 6 mesi a < 2 anni di età (N=13); da 2 a < 5 anni di età (N=12)). L’età media al momento della somministrazione era di 17,7 mesi (intervallo: da 7 a 23 mesi) nella fascia di età da 6 mesi a < 2 anni e di 33,7 mesi (intervallo:

da 26 a 55 mesi) nella fascia di età da 2 a < 5 anni. L’età media di insorgenza dei segni e sintomi clinici dell’SMA era rispettivamente di 8,0 mesi e 8,5 mesi nel gruppo da 6 mesi a < 2 anni e nel gruppo da 2 a < 5 anni.

L’endpoint primario di efficacia per i pazienti di età compresa tra 2 e < 5 anni è stata la variazione rispetto al basale dell’HFMSE a 12 mesi dall’iniezione di Itvisma. Il punteggio HFMSE medio (SD) era 14,8 (9,98) al basale e 21,3 (11,94) al mese 12. L’analisi primaria in questa fascia d’età ha mostrato una variazione media LS (95% CI) dell’HFMSE dal basale al mese 12 di 6,0 (3,7, 8,3) punti.

L’endpoint primario di efficacia per i pazienti di età compresa tra 6 mesi e < 2 anni era la capacità di stare in piedi da soli per almeno 3 secondi (Bayley Scales of Infant e Toddler Development (BayleyIII) – Gross Motor (GM) Subtest Item #40), in qualsiasi visita post-basale fino a 12 mesi dopo l’iniezione di Itvisma. L’endpoint primario non è stato raggiunto; 1 dei 13 pazienti ha raggiunto questo traguardo al mese 12. Analisi esplorative in pazienti di età compresa tra 6 mesi e < 2 anni mostrano miglioramenti rispetto al basale nelle capacità motorie grossolane e fini, misurate dai subtest di Bayley-III Gross and Fine Motor. Tutti i 13 pazienti hanno mostrato miglioramenti rispetto al basale fino al mese 12 nei punteggi totali dei subtest di motricità grossolana e/o fine, con una variazione media (DS) rispetto al basale rispettivamente di 6,7 (6,46) e 12,7 (3,71). Inoltre, in un sottogruppo di pazienti che hanno raggiunto i 2 anni di età durante lo studio e che avevano dati HFMSE almeno sette mesi dopo il basale (n=6), tutti i pazienti hanno mostrato aumenti nel punteggio HFMSE compresi tra 1 e 14 punti (variazione media ± DS: 6,7 ± 4,72) dalla valutazione iniziale dell’HFMSE alla fine del mese 7. L’efficacia non è stata stabilita nella fascia di età compresa tra 6 mesi e < 2 anni.

Dodici dei 25 pazienti dello studio COAV101A12102 sono stati arruolati in uno studio a lungo termine della durata massima di 7,2 anni. Al 30 giugno 2025, la maggior parte dei pazienti ha mantenuto o ulteriormente migliorato la propria funzione motoria. Nove dei 12 pazienti hanno ricevuto un trattamento concomitante con nusinersen o risdiplam in qualche momento durante lo studio a lungo termine. Il motivo della somministrazione concomitante di nusinersen o risdiplam non è noto e non è possibile trarre conclusioni sull’effetto del trattamento in questi pazienti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Sono stati effettuati studi di eliminazione del vettore onasemnogene abeparvovec che valutano la quantità di DNA vettoriale eliminate dall’organismo attraverso saliva, urine, feci e secrezioni nasali, dopo la somministrazione intratecale.

Il DNA vettoriale è risultato rilevabile nei campioni eliminati dopo l’iniezione intratecale di onasemnogene abeparvovec. L’eliminazione (escrezione) di onasemnogene abeparvovec avviene principalmente attraverso le feci. La maggior parte del DNA vettoriale (˃ 90%) viene escreta entro 2 settimane dalla somministrazione della dose. Il picco di eliminazione nelle feci è stato stimato tra lo 0,005% e lo 0,03% della dose totale. La concentrazione massima di eliminazione nelle feci è risultata ~70 volte inferiore in seguito alla somministrazione intratecale di 1,2 × 10¹⁴ vg nello studio COAV101B12301 rispetto alla somministrazione endovenosa di 1,1 × 10¹⁴ vg/kg (studi AVXS-101CL-302 e AVXS-101-CL-303).

Nei soggetti di età compresa tra 6 mesi e ˂ 2 anni, il volume del CSF aumenta da 1,0 a 1,6 volte. Sulla base di ciò, l’esposizione a onasemnogene abeparvovec nel CSF nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e ˂ 2 anni può essere fino a 1,6 volte superiore rispetto ai pazienti di età ≥ 2.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Biodistribuzione

Dopo somministrazione intratecale in primati non umani, il vettore si è ampiamente distribuito con successiva espressione dell’mRNA del transgene. La più alta concentrazione di DNA vettoriale è stata rilevata nel fegato, seguita dai gangli delle radici dorsali (DRG) e dal midollo spinale, con la concentrazione più bassa nelle gonadi. La più alta concentrazione di mRNA del transgene tendeva a verificarsi nel cuore, nel fegato e nei muscoli.

Nei topi trattati con onasemnogene abeparvovec per via endovenosa o intracerebroventricolare al PND1 (giorno postnatale 1), il vettore virale non è stato rilevato nelle cellule germinali di maschi e femmine alla settimana 3, 8 o 24 dopo la somministrazione. Nei primati non umani giovani trattati con un vettore virale scAAV9, che è utilizzato in onasemnogene abeparvovec ma che in questo caso trasportava la proteina fluorescente verde (GFP) o mCherry come transgene, è stato dimostrato che questo trasduceva gli ovociti di femmine in ciclo di età compresa tra 13 e 17 mesi, ma non i tubuli seminiferi o le cellule germinali nei maschi sessualmente maturi, dopo somministrazione intratecale, intracisterna magna ed endovenosa. Nei primati non umani, non è stato dimostrato che titoli elevati preesistenti di anticorpi anti-AAV9 nel siero (corrispondenti a valori di titolo umani fino a circa 1:25 000) influenzino la distribuzione del DNA del vettore scAAV9 (utilizzato in onasemnogene abeparvovec) nel midollo spinale dopo somministrazione intratecale.

Tossicità generale

In uno studio di tossicità di 12 mesi condotto su primati non umani giovani, la somministrazione intratecale di una singola dose di onasemnogene abeparvovec a dosi di 1,20 × 1013, 3,0 × 1013 o 6,0 × 1013 vg/animale, ha determinato, a 6 settimane dalla somministrazione, un’infiammazione acuta, da minima a moderata, delle cellule mononucleate e una degenerazione neuronale nei gangli della radice dorsale (DRG) e nei gangli del trigemino (TG), nonché degenerazione assonale e/o gliosi nel midollo spinale. A 12 mesi, questi riscontri non progressivi sono risultati in una risoluzione parziale o completa. Questi riscontri nei primati non umani non avevano un correlato clinico, pertanto la rilevanza clinica nell’uomo non è nota. I riscontri epatici nei primati non umani giovani, inclusi livelli elevati di transaminasi e necrosi monocellulare degli epatociti, hanno dimostrato una completa reversibilità a 12 mesi. Non è stato possibile identificare un NOAEL (livello senza effetti avversi osservati) a causa dell’infiammazione e della degenerazione del SNC/DRG/TG già alla dose più bassa.

Genotossicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di genotossicità e cancerogenicità con onasemnogene abeparvovec.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Negli studi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce (FEED) condotti sui topi, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile con onasemnogene abeparvovec a dosi di 1,1 × 1013 o 1,1 × 1014 vg/kg somministrato per via endovenosa.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale (EFD) nei topi, le femmine gravide hanno ricevuto una dose endovenosa di 1,1 × 1013 vg/kg o 1,1 × 1014 vg/kg di onasemnogene abeparvovec al GD6 (giorno di gestazione 6). Non sono state riscontrate evidenze di tossicità materna, tossicità embriofetale, teratogenicità o riduzione della vitalità. Non è stato rilevato DNA di onasemnogene abeparvovec in alcun tessuto fetale al GD18, nonostante la presenza di DNA del vettore nella placenta, nelle ovaie e nell’utero.

Il NOAEL per per lo studio EFD e gli studi FEED è di 1,1 × 1014 vg/kg, corrispondente ad almeno 7 volte la dose intratecale clinica raccomandata in base al peso corporeo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Trometamina Cloruro di magnesio Cloruro di sodio Poloxamer 188 Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

È necessario evitare il contatto del medicinale con dispositivi medici realizzati in polivinilcloruro (PVC), bisfenolo-A (BPA), bis(2-etilesil) ftalato (DEHP) o lattice.

06.3 Periodo di validità

2 anni

Dopo lo scongelamento

Una volta scongelato, il medicinale non deve essere ri-congelato. Può essere conservato in frigorifero alla temperatura di 2 °C – 8 °C nella scatola originale per 14 giorni. La data del ricevimento deve essere annotata sulla scatola originale prima di conservare il prodotto in frigorifero.

Una volta aspirata la dose nella siringa, questa può essere conservata a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore, con un tempo massimo di conservazione fuori dal frigorifero di 5 ore nell’arco delle 24 ore. La siringa contenente il vettore deve essere gettata via se non utilizzata entro questo periodo di tempo.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare e trasportare in congelatore (≤ -60 °C). Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C) immediatamente al ricevimento. Conservare nella scatola originale. Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Itvisma è fornito in un flaconcino trasparente monodose (5 mL di polimero di olefine cicliche) con tappo (gomma clorobutilica da 20 mm) e sigillo (alluminio, flip-off) con capsula di chiusura colorata (plastica). Ogni flaconcino ha un volume di riempimento di 3 mL.

Ogni scatola contiene 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Scongelamento

  • Scongelare Itvisma in frigorifero (da 2 °C a 8 °C) per circa 4 ore, o a temperatura ambiente (da

20 °C a 25 °C) per circa 1 ora.

  • Prima dell’iniezione intratecale, Itvisma deve essere portato a temperature ambiente.
  • Itvisma è una soluzione da trasparente a leggermente opaca, da incolore a bianco pallido. Non

usare questo medicinale se si nota la presenza di particelle, torbidità, o alterazioni di colore dopo lo scongelamento e prima della somministrazione.

  • Non agitare.
  • Una volta scongelato, il medicinale non deve essere ricongelato.
  • Dopo lo scongelamento, Itvisma deve essere somministrato quanto prima. Dopo aver aspirato

nella siringa il volume della dose, questa può essere conservata nel frigorifero (da 2 °C a 8 °C) per un massimo di 24 ore, con un tempo massimo di conservazione fuori dal frigorifero di 5 ore nell’arco delle 24 ore. Gettare la siringa contenente il vettore se non utilizzata entro questo periodo di tempo. Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

  • Itvisma deve essere manipolato in asepsi in condizioni sterili.
  • Questo medicinale contiene organismi geneticamente modificati (OGM).
  • Si devono indossare dispositivi di protezione individuale (inclusi guanti, occhiali di sicurezza,

camice da laboratorio con maniche) durante la manipolazione o la somministrazione di Itvisma.

  • Il flaconcino deve essere scongelato prima dell’uso. Non utilizzare Itvisma se non è scongelato.
  • Immediatamente prima della somministrazione, aspirare il contenuto del flaconcino nella

siringa, eliminare l’aria dalla siringa, confermare il volume della dose di 3 mL nella siringa, tappare la siringa e iniettare nel sito di iniezione del paziente.

  • Durante la preparazione dell’iniezione, è necessario assicurarsi che la superficie dei componenti

a contatto con la soluzione di Itvisma sia costituita dai materiali compatibili elencati nella Tabella 4. I componenti devono essere indicati per l’uso intratecale o neuroassiale.

Tabella 4 Materiali dei componenti compatibili con Itvisma

Componente Materiale di costruzione
Ago da 18 a 19 G per prelievo, lunghezza massima 40 mm Acciaio inossidabile
Siringa da 5 a 10 mLa Polipropilene
Tappo della siringaa Polipropilene, polietilene o metacrilato- acrilonitrile-butadiene-stirene
Ago spinale da 22 a 27 G, lunghezza massima 156 mm Acciaio inossidabile
a Non deve essere prodotto con polivinilcloruro (PVC), bisfenolo-A (BPA), bis(2-etilesil) ftalato (DEHP) o lattice

Precauzioni da adottare per lo smaltimento ed esposizione accidentale al medicinale

  • Pulire tutti gli sversamenti di Itvisma con garza assorbente e disinfettare l’area con una

soluzione a base di candeggina, seguita da salviette imbevute d’alcol. Tutti i materiali utilizzati per ripulire devono essere riposti in doppia busta e smaltiti in conformità con le linee guida locali per la gestione dei rifiuti biologici.

  • Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in

conformità alle linee guida locali sulla gestione dei rifiuti biologici.

  • Tutti i materiali entrati potenzialmente a contatto con Itvisma (ad esempio, flaconcino, tutti i

materiali utilizzati per l’iniezione, inclusi telini sterili e aghi) devono essere smaltiti in conformità con le linee guida per la gestione dei rifiuti biologici.

  • Evitare l’esposizione accidentale a Itvisma. In caso di esposizione accidentale cutanea, l’area

interessata deve essere pulita accuratamente con acqua e sapone per almeno 15 minuti. In caso di esposizione accidentale oculare, l’area interessata deve essere sciacquata accuratamente con acqua per almeno 15 minuti.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/26/2038/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

10.0 Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.