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Kaletra Capsule Molli

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kaletra Capsule Molli: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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KALETRA 133,3 mg/33,3 mg CAPSULE MOLLI

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula molle di Kaletra contiene 133,3 mg di lopinavir co-formulato con 33,3 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Denominazione Quantità per capsula
principio attivo
Lopinavir 133,3 mg
Ritonavir 33,3 mg
eccipienti della soluzione
Glicole propilenico 64,1 mg
Olio di ricino poliossile 35 21,4 mg
eccipienti dell’involucro della capsula
Sorbitolo liquido anidrizzato- miscela di glicerolo 132,2 mg
Giallo tramonto 0,8 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula molle.

Le capsule sono di colore arancione con impresso in nero il [logo Abbott] e PK.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Kaletra è indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, per il trattamento di adulti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione HIV-1.

La maggior parte dell’esperienza con Kaletra deriva dall’uso del prodotto in pazienti mai sottoposti precedentemente a terapia antiretrovirale.

La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Uso negli adulti e negli adolescenti

Il dosaggio consigliato di Kaletra è di tre capsule due volte al giomo per via orale preferibilmente con i pasti. È disponibile la soluzione orale per pazienti che hanno difficoltà di deglutizione.

Uso pediatrico (2 anni di età o superiore)

L’utilizzo della soluzione orale è raccomandata nei bambini, poiché consente di adeguare la dose alla estensione della superficie corporea* (la preghiamo di fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di Kaletra soluzione orale). Comunque, qualora venisse ritenuto opportuno, nei bambini, ricorrere all’utilizzo delle capsule molli, queste devono essere somministrate con particolare cautela, poiché è più difficile calcolare con esattezza la dose terapeutica.Inoltre, i bambini che assumono le capsule molli, potrebbero andare incontro ad un incremento della concentrazione del farmaco (con relativo aumento del rischio di tossicità), o ad una concentrazione subottimale dello stesso(con il rischio di scarsa efficacia terapeutica). Pertanto, quando nei bambini, la terapia viene effettuata con le capsule molli, può essere opportuno ricorrere al therapeutic drug monitoring, per assicurare al paziente una concentrazione di farmaco adeguata.

Dosaggio Terapeutico Pediatrico con Capsule Molli come da Linee Guida
Area della Superficie Corporea* (m²) Dose Due Volte al Giomo (Dose in mg)
0,40 – 0,75 1 capsula molle (133,3/33,3 mg)
0,80 – 1,3 2 capsuli molli (266,6/66,6 mg)
1,4 – 1,75 3 capsuli molli (400/100 mg)

* la Superficie Corporea (SC) può essere calcolata con la seguente equazione: SC (m²) = √ (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)

Bambini di età inferiore ai 2 anni

L’uso di Kaletra nei bambini di età inferiore ai 2 anni è sconsigliato poichè non esistono dati sufficienti sulla sicurezza e sull’efficacia del farmaco (vedere paragrafo 5.1).

Insufficienza epatica

Nei pazienti HIV positivi che presentano una insufficienza epatica di grado medio o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da insufficienza epatica grave. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

 

04.3 Controindicazioni

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Kaletra è controindicato in pazienti con accertata ipersensibilità a lopinavir, ritonavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con grave insufficienza epatica.

Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A. Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a gravi effetti indesiderati e/o rischio per la vita. Questi farmaci comprendono: astemizolo, terfenadina, midazolam orale (per avvertenza su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alcaloidi della segale cornuta (es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), lovastatina, simvastatina, sildenafil utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (per l’utilizzo del sildenafil in pazienti con disfunzione erettile, vedere paragrafo 4.5) e vardenafil.

Preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforaturm) non devono essere usate durante l’assunzione di lopinavir e ritonavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dei loro effetti clinici (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Pazienti con condizioni coesistenti

Insufficienza epatica

La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significativi e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con danno epatico di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di associazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di farmaci.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se si evidenzia un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve considerare la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Insufficienza renale

Dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Emofilia

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitá di un aumento di tali episodi emorragici.

Aumento dei livelli lipidici

Il trattamento con Kaletra ha prodotto aumenti, a volte marcati, nella concentrazione del colesterolo totale e dei trigliceridi. Prima dell’inizio della terapia con Kaletra deve essere eseguito un esame di laboratorio che verifichi i livelli di colesterolo e trigliceridi e in seguito ad intervalli periodici durante la terapia. Particolare cautela deve essere usata in pazienti con elevati valori basali e con storia di alterazioni lipidiche. Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in maniera clinicamente adeguata (per informazioni supplementari sulle potenziali interazioni con inibitori della HMG-CoA reduttasi, vedere paragrafo 4.5).

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.

Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri farmaci associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Iperglicemia

Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente in pazienti che assumevano inibitori della proteasi. In alcuni di questi l’iperglicemia è stata grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano quadri clinici di difficile diagnosi differenziale, alcuni dei quali hanno richiesto terapia con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Ridistribuzione dei grassi e alterazioni metaboliche

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La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia).

Le conseguenze a lungo termine di questi eventi al momento sono sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta.

È stata ipotizzata una connessione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs), lipoatrofia e inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs).

Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali come l’età avanzata, e a fattori farmaco-correlati come un prolungato trattamento con antiretrovirali associato a disturbi metabolici.

L’esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici per la ridistribuzione del grasso.

Si deve prestare attenzione alla misurazione della riduzione dei lipidi sierici e della glicemia.

I disturbi lipidici devono essere clinicamente trattati nel modo più appropriato (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da immunoricostituzione

Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia.

In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia. Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse o localizzate, la polmonite da Pneumocystis Jiroveci. Ogni sintomo di tipo infiammatorio deve essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR . Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° e 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano farmaci noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri farmaci

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A.

Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio sulla sicurezza. Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5: si deve usare particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la cosomministrazione di Kaletra con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo4.3).

Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Kaletra con farmaci noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento degli eventi avversi cardiaci a loro associati. Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, questo è associato però ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).

Altro

Non si raccomanda l’uso di Kaletra in bambini di età inferiore ai 2 anni per i dati limitati di sicurezza ed efficacia.

Kaletra non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. Non riduce il rischio di transmissione dell’HIV attraverso i rapporti sessuali o la contaminazione sanguigna. Devono essere prese appropriate precauzioni.

Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

Kaletra capsule molli contiene giallo tramonto (E110) come eccipiente, che può causare reazioni allergiche. L’allergia è più frequente in coloro che sono allergici all’aspirina.

L’utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soprressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A in vitro. La somministrazione concomitante di Kaletra con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro farmaco che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei farmaci co-somministrati.

I farmaci che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Le interazioni conosciute e teoriche con i farmaci antiretrovirali e non-antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella interazioni

Le interazioni tra Kaletra e farmaci co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con ↑, la diminuzione con ↓, nessuna variazione con ↔, una volta al giomo con QD, due volte al giomo con BID e tre volte al giomo con “TID”).

Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè. 400/100 mg due volte al giomo).

Farmaco co-somministrato per Area Terapeutica Effetti sui livelli di farmaco Raccomandazioni cliniche circa la co-somministrazione con Kaletra
Variazione della media geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin
Meccanismo di Interazione
Agenti Antiretrovirali
Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina, lamivudina Lopinavir: ↔ Nessun aggiustamento della dose necessario.
Abacavir, zidovudina Abacavir, zidovudina: Il significato clinico della riduzione di abacavir e zidovudina non è noto.
Le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di Kaletra.
Tenofovir, 300 mg QD Tenofovir: Nessun aggiustamento della dose necessario. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
Lopinavir: ↔
Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con efavirenz.
AUC: ↓ 20%
Cmax: ↓ 13%
Cmin: ↓ 42%
Efavirenz, 600 mg QD (lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID) Lopinavir: ↔
(Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)
Nevirapina, 200 mg BID Lopinavir: Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con nevirapina.
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 19%
Cmin: ↓ 51%
Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs)
In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.
Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg BID) (lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) Fosamprenavir: le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte. La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) nei pazienti pre-trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con amprenavir.
Fosamprenavir (1400 mg BID) (lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)
Indinavir, 600 mg BID Indinavir: Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
AUC: ↔
Cmin: ↑ 3.5- volte
Cmax: ↓
(relativa ad indinavir 800 mg TID da solo)
Lopinavir: ↔
(relativa al confronto storico)
Nelfinavir Lopinavir: Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con nelfinavir.
Concentrazioni ↓
Saquinavir 1000 mg BID Saquinavir: ↔ Nessun aggiustamento della dose necessario.
Tripanavir/ritonavir (500/100 mg BID) Lopinavir: La somministrazione contemporanea di questi medicinali non è raccomandata
AUC: ↓ 55%
Cmin: ↓ 47%
Cmax: ↓ 70%
Antiacidi
Omeprazolo (40 mg QD) Omeprazolo: ↔ Nessun aggiustamento della dose necessario.
Lopinavir: ↔
Ranitidina (150 mg dose singola) Ranitidina: ↔ Nessun aggiustamento della dose necessario.
Analgesici
Fentanyl Fentanyl: Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanyl è somministrato in concomitanza con Kaletra.
Aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentraizoni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Kaletra.
Antiaritmici
Digossina Digossina: In caso di somministrazione concomitante di Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto ci si attende che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. Ci si attende che l’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra determini un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.
Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della Glicoproteina-P da parte di Kaletra. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della Pgp
Bepridil, lidocaina sistemica, e chinidina&n bsp; Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina: Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del farmaco.
Le concentrazioni possono essere aumentate quando co-somministrati con Kaletra.
Antibiotici
Claritromicina Claritromicina: Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL <30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Si dovrebbe prestare attenzione alla somministrazione di claritromicina con Kaletra in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.
Moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Agenti antitumorali
La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib,vincristina, vimblastina La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vimblastina: Rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Kaletra. Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.
Anticoagulanti
Warfarin Warfarin: Si raccomanda monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Le concentrationi possono essere influenzate quando è co-somministrato con Kaletra a causa dell’induzione del CYP2C9
Antiepilettici
Fenitoina Fenitoina: Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Kaletra. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento del dosaggio di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con fenitoina.
Le concentrazioni allo steady-state sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di Kaletra.
Lopinavir:
Le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.
Carbamazepina e fenobarbitale carbamazepina: Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Kaletra. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento del dosaggio di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con carbamazepina fenobarbitale.
Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Lopinavir:
Le concentrazioni possono essere diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.
Antidepressivi e Ansiolitici
Trazodone dose singola (ritonavir, 200 mg BID) Trazodone: Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e si dovrebbe considerare la dose più bassa di trazodone.
AUC: ↑ 2.4-volte
Eventi avversi quail nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir.
Antifungini
Ketoconazolo e itraconazolo Le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra. Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.
Voriconazolo Voriconazolo: La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Kaletra deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio sul paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo.
Le concentrazioni possono essere diminuite.
Antimicobatterici
Rifabutina 150 mg QD Rifabutina (farmaco precursore e metabolita attivo 25-0-desacetil): Sulla base di questi dati, una riduzione del 75% della dose di rifabutina (cioè 150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana) è raccomandata quando somministrata con Kaletra. Può essere necessaria un’ulteriore diminuzione.
AUC: ↑ 5.7-volte
Cmax: ↑ 3.5-volte
Rifampicina Lopinavir: La co-somministrazione di Kaletra con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Kaletra a 400 mg/400 mg (cioè Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Kaletra aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Kaletra deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4)
Si possono osservare grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina.
Benzodiazepine
Mmidazolam Midazolam per via orale: Kaletra non deve essere somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Kaletra e midazolam per via parenterale. Se Kaletra è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio del midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam
AUC: ↑ 13-volte
Midazolam per via parenterale:
AUC: ↑ 4-volte
a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra
Calcio antagonisti
Felodipina, nifedipina, e nicardipina Felodipina, nifedipina, nicardipina: Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi farmaci vengono contemporaneamente somministrati con Kaletra
Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Corticosteroidi
Desametasone lopinavir: Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con Kaletra.
Le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone.
Fluticasone propionato, 50 mcg intranasale 4 volte al giorno (100 mg ritonavir BID) Fluticasone propionato: Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide. Conseguentemente, la somministrazione concomitante di Kaletra e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione di dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
Concentrazioni nel plasma ↑
Livelli di cortisolo ↓ 86%
Disfunzione erettile, Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
Tadalafil Tadalafil: Si deve usare particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Kaletra incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista, erezione prolungata. Quando co-somministrato con Kaletra, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore. La co-somministrazione di Kaletra con sildenafil usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
AUC: ↑ 2 volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Sildenafil Sildenafil:
AUC: ↑ 11 volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Vardenafil Vardenafil: L’uso di vardenafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
AUC: ↑ 49 volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Lopinavir: Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Kaletra. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra può essere assunto nuovamente in totale sicurezza 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
Le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), e tacrolimus Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Agenti ipolipidemizzanti
Lovastatina e simvastatina Lovastatina, simvastatina: Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi agenti con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Aumentate notevolmente le concentrazioni nel plasma a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Atorvastatina Atorvastatina: La combinazione di Kaletra con atorvastina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, la dose più bassa possibile di atorvastatina deve essere somministrata con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↑ 5,9 volte
Cmax: ↑ 4,7 volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Rosuvastatina, 20 mg QD Rosuvastatina: Si deve prestare attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Kaletra è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↑ 2 volte
Cmax: ↑ 5 volte
Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, si è osservato un incremento della sua concentrazione nel plasma. Il meccanismo di questa interazione può risultare da un’inibizione delle proteine di trasporto.
Fluvastatina o pravastatina Fluvastatina, pravastatina: Se è indicato un trattamento con un inibitore HMG-CoA reduttasi, fluvastatina o pravastatina sono raccomandate.
Non si è manifestata alcuna rilevante interazione clinica.
Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450.
Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.
Oppioidi
Buprenorfina, 16 mg QD Buprenorfina: ↔ Nessuna correzione di dose è necessaria.
Metadone Metadone: ↓ È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo Etinilestradiolo: ↓ In caso di co-somministrazione di Kaletra con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Farmaci per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
Bupropione Buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione: Se la co-somministrazione di lopinavir/ritonavir con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.
AUC e Cmax ↓ ~50%
Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione.
Altri prodotti medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Non ci sono dati sull’uso di Kaletra in donne in stato di gravidanza. Studi in animali hanno dimostrato tossicità nella riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo. Kaletra non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario.

Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati condotti studi sugli effetti che il farmaco può avere sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

a) Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kaletra è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II-IV, dei quali più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giomo. Insieme agli inibitori della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.

Le più comuni reazioni avverse associate a Kaletra durante gli studi clinici sono state, diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia . Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all’inizio del trattamento mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla premature interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II-IV.

È importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4: sezioni Pancreatite ed Aumento dei livelli lipidici).

b) Lista tabulata delle reazioni avverse

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing in pazienti adulti e pediatrici

La sicurezza di Kaletra è stata valutata in studi clinici di Fase II-IV in oltre 2600 pazienti, dei quali più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giomo.

Insieme agli inibitori della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi, Kaletra è stato usato in combinazione con efavirenz o nevirapina.

I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale.

Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in base ad un ordine decrescente di gravità: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10) e non comuni (≥1/1000, < 1/100).

Gli eventi a frequenza Non nota sono stati registrati attraverso la sorveglianza post-marketing.

Effetti indesiderati verificatisi in pazienti adulti durante studi clinici e post-marketing
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione del tratto respiratorio superiore
Comune Infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione della pelle comprendente, cellulite, follicolite e foruncolosi,
Disturbi del sangue e del sistema linfatico Comune Anemia, leucopenia, linfoadenopatia, neutropenia
Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilità inclusa orticaria e angioedema
Non comune sindrome da immunoricostituzione
Disturbi endocrini Non comune Ipogonadismo
Disturbi metabolici e nutrizionali Non comune Disturbi dell’omeostasi del glucosio nel sangue incluso dibete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, diminuzione del peso, diminuzione dell’appetito
Non comune Aumento di peso, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici Comune Ansia,
Non comune Sogni anormali, diminuzione della libido
Disturbi del sistema nervoso Comune Cefalea(inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), vertigini, insonni
Non comune Ictus cerebrovascolare, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore
Disturbi oculari Non comune Indebolimento visivo
Disturbi dell’orecchio e disturbi labirintici Non comune Tinnito, vertigine
Disturbi cardiaci Non comune Aterosclerosi come infarto del miocardio, blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide
Disturbi vascolari Comune Ipertensione
Raro Trombosi venosa profonda,
Disturbi gastrointestinali Molto comune Diarrea, nausea
Comune Pancreatite, vomito, reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (superiore e inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi,, flatulenza
Non comune Emorragia gastrointestinale inclusa ulcera gastrointestinale, duodenite, gastrite ed emorragia rettale, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale, costipazione, secchezza delle fauci,
Disturbi epatobiliari Comune Epatite incluso incremento delle AST, ALT e GGT
Non comune Steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia
Non nota Ittero
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo Comune Lipodistrofia acquisita incluso deperimento del viso, rash incluso rash maculopapulare, dermatite/rash incluso eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito
Non comune Alopecia, capillarite, vasculite
Non noto Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
Disturbi muscolo scheletrici e del tessuto connettivo Comune Mialgia, dolore muscoloscheletrico inclusi artralgia e dolore alla schiena, disturbi muscolari come debolezza e spasmi
Non comune Rabdomiolisi, osteonecrosi
Disturbi renali ed urinari Non comune Diminuzione della clearance della creatinina, nefriti, ematuria
Disturbi del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria Comune Disfunzione erettile, disturbi mestruali, amenorrea, menorragia
Disturbi generali e condizioni della sede di somministrazione Comune Affaticamento inclusa astenia

c) Descrizione di reazioni averse selezionate

È stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che che assumevano ritonavir e fluticasone propinato somministrato per via inalatoria o intranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Aumento della CPK, mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

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La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con HIV inclusi la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia del seno e accumulo del grasso dorsocervicale (gibbo di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4)

Nei pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4)

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

d) Popolazioni pediatriche

Nei bambini dai 2 anni di età in poi, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella di cui al punto b).

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

A tutt’oggi, l’esperienza di sovradosaggio acuto di Kaletra nell’uomo è limitata.

Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l’emesi e la diarrea/evacuazione anormale.

I segni di tossicità osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, pallore, disidratazione e tremori.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento consisterà in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se necessario, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi, lavanda gastrica o con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Gruppo farmaco-terapeutico:inibitore della proteasi. Codice ATC: J05AE06

Meccanismo d’azione

Il lopinavir determina l’azione antivirale del Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’HIV-1 e HIV-2. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.

Effetti sull’elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giomo) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco di 12 ore al Giomo 3. Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1(15,8) per il dosaggiodi LPV/r 400/100 mg due volte al giomo e quello sovraterapeutico di 800/200 mg due volte al giomo, rispettivamente.

L’induzione del prolungamento dell’intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavi/ritonavir (800/200 mg due volte al giomo) contribuisce al prolungamento QT. Al Giomo 3 i due regimi hanno determinato una esposizione rispetto a quella osservata con la dose raccomandata, una volta al giomo o due volte al giomo, allo steady-state più elevata di circa 1,5 e 3 volte. Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di ≥ 60 msec rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF la cui misurazione superava la soglia potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 msec.

Nello stesso studio nei soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir si è altresi osservato al Giomo 3 un modesto prolungamento dell’intervallo PR. Le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo PR variavano - nell’intervalo di 12 h post-dose – da 11,6 ms a 24,4 ms. La misurazione più elevata dell’intervallo PR è stata di 286 msec e non si è accompagnata all’osservazione di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.

In assenza di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro l’HIV- 1IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, la IC50 media del lopinavir è di 6,5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.

Resistenza

Selezione di resistenze in vitro

Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Il virus è stato posto in vitro con il lopinavir e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra. L’analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazione in vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con farmaci antiretrovirali

In studi clinici con un limitato numero di campioni analizzati, la selezione di resistenza al lopinavir non è stata osservata in pazienti naïve senza resistenza significativa all’inibitore della proteasi al basale. Vedere inoltre la descrizione dettagliata degli studi clinici.

Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con Inibitori della Proteasi

La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precendente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in due studi di Fase II e di Fase III che avevano presentato una soppressione virologica incompleta o un rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno dimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale e il rebound (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir). La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti il cui isolati al basale presentavano numerosi mutazioni associate agli inibitori della proteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto allo basale. Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente. Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/A. I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell’IC50 pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild- type).

Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi. È stata valutata l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell’HIV che seguono, sono state associate con la sensibilità ridotta al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La IC50 media del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 e 8 – 10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0.8, 2.7, 13.5 e 44.0 volte più alta rispetto alla IC50 contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento di > 20 volte nella sensibilità al farmaco contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90. In aggiunta alle mutazioni sopra descritte, sono state osservate le mutazioni V32I e I47A in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con Kaletra e le mutazioni I47A e L76V nei casi isolati di ripresa con riduzione della suscettibilità di lopinavir dai pazienti che ricevono la terapia con Kaletra.

Le conclusioni in merito alla rilevanza delle mutazioni particolari o patterns mutazionali sono oggetto di cambiamento con dati aggiuntivi, e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.

Attività antivirale del Kaletra in pazienti in fallimento alla terapia con inibitori della proteasi

La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La IC50 del lopinavir attiva su 56 ceppi di base isolati variava da 0,6 a 96 volte in più rispetto all’IC50 attivo contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, l’RNA virale osservato è stato rispettivamente di ≤ 400 copie/ml nel 93% (25/27), 73% (11/15) e 25% (2/8) dei pazienti con < 10 volte, 10 a 20 volte, e > 40 volte di sensibilità ridotta al lopinavir ai livelli di base.

Inoltre, la risposta virologica osservata è stata del 91% (21/23), 71% (15/21) e 33% (2/6) nei pazienti con mutazioni 0 – 5, 6 – 7 e 8 – 10 fra le mutazioni sopra descritte nella proteasi dell’HIV associata alla sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti sia a Kaletra che a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’attività antiretrovirale di efavirenz, particolarmente in pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir.Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.

Resistenza incrociata

Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con Kaletra in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi: La presenza di resistenza incrociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati rebound che hanno dimostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III con Kaletra eseguita su pazienti già trattati precedentemente con inibitori della proteasi. Il valore mediano della IC50 di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebound è stato, rispettivamente, di 6,9- e 63 volte, rispetto al virus wild- type. In generale, gli isolati di rebound hanno mantenuto (se già cross-resistenti al basale) o hanno sviluppato una resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. Una modesta riduzione dell’attività di amprenavir è stata evidenziata con un incremento mediano della IC50 da 3,7- a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della IC50 negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente, di 1,9 e 1,8 volte rispetto al virus wild-type. Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull’utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell’infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.

Risultati clinici

Gli effetti del Kaletra (in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui marker biologici di patologia, quali la conta dei linfociti T CD4+ e i livelli di HIV nell’RNA, sono stati valutati in studi controllati della durata da 48 a 360 settimane, tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra.

Uso negli adulti

Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale

Lo studio M98-863 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giomo) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giomo) più stavudina e lamivudina. La conta media di linfociti T CD4+ basale era 259 cellule/mm³ (range: da 2 a 949 cellule/mm³) e la media basale di RNA HIV-1 nel plasma era 4.9 log10 copie/ml (range: da 2.6 a 6.8 log10 copie/ml)

Tabella 1

Risultati alla Settimana 48: Studio M98-863
Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327)
HIV RNA < 400 copie/ml* 75% 63%
HIV RNA < 50 copie/ml*† 67% 52%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ dal basale (cellule/mm³) 207 195

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerarti insuccessi virologici

† p<0.001

Centotredici pazienti trattati con nelfinavir e 74 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir avevano un RNA HIV superiore a 400 copie/ml in corso di trattamento tra la settimana 24 fino alla settimana 96. Di questi, i campioni provenienti da 96 pazienti trattati con nelfinavir e da 51 pazientii trattati con lopinavir/ritonavir sono stati amplificati per l’esecuzione del test di resistenza La resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata osservata in 41/96 pazienti (43%).

Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0/51 pazienti (0%). L’assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall’analisi fenotipica.

Prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con gli inibitori nuclesidici/nucleotidici della transcrittasi inversa ) è stata osservata in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane. Inizialmente, nello studio cento pazienti sono stati trattati con Kaletra (compresi 51 pazienti sottoposti a terapia con un dosaggio pari a 400/100 mg due volte al giomo e 49 pazienti trattati con un dosaggio pari a 200/100 mg due volte al giomo o a 400/200 mg due volte al giomo). Tra la 48ª e la 72ª settimana, tutti i pazienti sono passati a Kaletra somministrato in aperto al dosaggio giornaliero di 400/100 mg due volte al giomo. Trentanove pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, incluse 16 (16%) interruzioni dovute ad eventi avversi, una delle quali è stata associata ad un decesso. 61 pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti hanno assunto il dosaggio giornaliero raccomandato di 400/100 mg due volte al giomo per tutta la durata dello studio).

Tabella 2

Risultati alla settimana 360: Studio M97-720
Kaletra (N=100)
HIV RNA < 400 copie/ml 61%
HIV RNA < 50 copie/ml 59%
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ dal basale (cellule/mm³) 501

Alla settimana 360 di trattamento, l’analisi genotipica eseguita con successo in 19 su 28 pazienti con valore confermato di HIV-RNA superiore a 400 copie/ml non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90) o resistenza fenotipica all’inibitore della proteasi.

Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale

M97-765 è uno studio randomizzato, in doppio cieco per valutare Kaletra in due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 400/200 mg, entrambi due volte al giomo), più nevirapina (200 mg due volte al giomo) e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, su 70 pazienti con singola esperienza di inibitori della proteasi e pazienti mai precedentemente trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

La conta mediana di CD4 basale è stata di 349 cellule/mm³ (range: da 72 a 807 cellule/mm³) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4,0 log10 copie/ml (range: da 2,9 a 5,8 log10 copie/ml).

Tabella 3

Risultati alla settimana 360: Studio M97-720
Kaletra 400/100 mg (N=36)
HIV RNA < 400 copie/ml (ITT)* 75%
HIV RNA < 50 copie/ml (ITT)* 58%
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ dal basale (cellule/mm³) 174

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerarti insuccessi virologici

Lo studio M98-957 è uno studio aperto randomizzato, per valutare il trattamento di Kaletra a due gruppi di dosaggio (400/100 mg e 533/133 mg, entrambi tre volte al giomo), più efavirenz (600 mg una volta al giomo) e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa su 57 pazienti pluri-trattati precedentemente con inibitori della proteasi e pazienti mai trattati precedentemente con inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa. Fra la 24^ e la 48^ settimana, i pazienti randomizzati che ricevevano una dose di 400/100 mg hanno modificato la dose a 533/133 mg.

La conta mediana di CD4 basale è stata di 220 cellule/mm³ (range: da 13 a 1030 cellule/mm³).

Tabella 4

Risultati alla settimana 48: Studio M98-957
Kaletra 400/100 mg (N=57)
HIV RNA < 400 copie/ml* 65%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ dal basale (cellule/mm³) 94

* analisi intent to treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerarti insuccessi virologici

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Uso pediatrico

Lo studio M98-940 è stato uno studio aperto pediatrico che ha valutato la somministrazione di Kaletra, in una formulazione liquida, su 100 soggetti naive (44%) e già trattati (56%). Tutti i bambini non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.

I pazienti sono stati randomizzati a dosaggi di 230 mg di lopinavir associato a 57,5 mg di ritonavir per m², o a dosaggi di 300 mg di lopinavir associato a 75 mg di ritonavir per m².

I pazienti sottoposti a trattamento per la prima volta sono stati trattati anche con inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme a inibitori nucleosidici della trascriptasi inversa fino a un massimo di due.

La sicurezza, l’efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente.

Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato con uno schema terapeutico di 300/75 mg per dose a m². I pazienti reclutati avevano un’età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età inferiore a 1 anno.

La conta media di linfociti T CD4+ basale è stata di 838 cellule/mm³ e la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4,7 log10 copie/ml (range: da 2,9 a 5,8 log10 copie/ml).

Tabella 5

Risultati alla settimana 48: Studio M98-940
Naïve Antiretrovirale (N=44) Con esperienza Antiretrovirale (N=56)
HIV RNA < 400 copie/ml 84% 75%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD4+ dal basale (cellule/mm³) 404 284

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici dello stesso.

Nei vari studi, la somministrazione di dosi pari a 400/100 mg di Kaletra due volte al giomo produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte più elevate rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7% di quelli ottenuti dopo una doppia dose giornaliera di 600 mg di ritonavir.

L’IC50 antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore a quella del ritonavir. Di conseguenza, l’attività antivirale del Kaletra è da attribuire al lopinavir.

Assorbimento

Dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giomo per 2 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni al picco (Cmax) di lopinavir ± DS pari a 12,3 ± 5,4 mcg/ml, concentrazioni verificatesi circa 4 ore dopo la somministrazione. Lo stato stazionario medio alle concentrazioni più basse prima della dose del mattino è stato di 8,1 ± 5,7 mcg/ml. L’AUC del lopinavir a dosaggi di 12 ore è stata in media di 113,2 ± 60,5 mcg.h/ml. Non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir, negli esseri umani, in co-formulazione con il ritonavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

Le capsule molli e la soluzione di Kaletra hanno dimostrato essere bioequivalenti non a digiuno (pasto con moderato consumo di grassi). La somministrazione di una dose singola (400/100 mg) di Kaletra capsule molli con un pasto moderato (500-682 kcal, 22,7- 25,1% dai grassi) è stata associata a un aumento medio del 48% e del 23% rispettivamente nell’AUC e nella Cmax del lopinavir, in relazione al digiuno.

Nella soluzione orale, gli aumenti corrispondenti nella AUC e nella Cmax del lopinavir sono stati rispettivamente dell’80 % e del 54%. La somministrazione del Kaletra durante un pasto ad elevato contenuto di grassi (872 kcal, 55,8% di grasso) ha determinato un incremento nell’AUC e nella Cmax del lopinavir rispettivamente del 96% e 43% per quanto riguarda le capsule molli e del 130% e 56% per la soluzione orale.

Al fine di potenziare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, il Kaletra deve essere assunto durante i pasti.

Distribuzione

Allo stato stazionario, il lopinavir si lega per circa il 98 -99% alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega contemporaneamente alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) ed all’albumina, comunque ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame proteico del lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giomo ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi.

Metabolismo

Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo. è stato osservato che il lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall’isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A che inibisce i metabolismi del lopinavir ed aumenta quindi i livelli plasmatici del lopinavir stesso. Uno studio su esseri umani con lopinavir marcato C14 ha dimostrato che l’89% della radioattività plasmatica dopo una dose singola di Kaletra da 400/100 mg è dovuta alla sostanza attiva progenitore. Nell’uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi. I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minute quantità di radioattività plasmatica. Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, risultando nell’induzione del proprio metabolismo, così come probabilmente l’induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni di lopinavir pre-dose diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir marcato 14C, circa il 10.4 ± 2,3% e il 82,6 ± 2,5% della dose somministrata di lopinavir marcato 14C può essere rinvenuta rispettivamente nelle urine e nelle feci. Il lopinavir immodificato risulta per circa il 2,2% e il 19,8% della dose somministrata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3% viene escreto immodificato nelle urine.

L’emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) del lopinavir nel dosaggio ad intervalli di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) del lopinavir è di 6/7 l/h.

Categorie particolari

Pediatrica

Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni.

La farmacocinetica del Kaletra somministrato in dosi da 300/75 mg/m² due volte al giomo e 230/57.5 mg/m² due volte al giomo è stata osservata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un’età compresa fra i 6 mesi e i 12 anni. L’AUC media del lopinavir allo stato stazionario, la Cmax, e la Cmin sono state rispettivamente 72,6 ± 31,1 mcg•h/ml, 8,2 ± 2,9 mcg/ml e 3,4 ± 2,1 mcg/ml, dopo la somministrazione di 230/57,5 mg/m² di Kaletra due volte al giomo senza la nevirapina (n=12), e rispettivamente 85,8 ± 36,9 mcg•h/ml, 10,0 ± 3,3 mcg/ml e 3,6 ± 3,5 mcg/ml, dopo la somministrazione di 300/75 mg/m² due volte al giomo unitamente alla nevirapina (n=12).

Lo schema terapeutico da 230/57,5 mg/m² due volte al giomo senza nevirapina e 300/75 mg/m² due volte al giomo con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti sottoposti a dosi di 400/100 mg due volte al giomo senza nevirapina. Le capsule molli e la soluzione orale di Kaletra sono bioequivalenti in condizioni di digiuno.

Genere, razza, età

La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non vi sono state differenze farmacocinetiche dovute all’età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state individuate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Insufficienza renale

La farmacocinetica del Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica

I parametri farmacocinetici e lo steady state di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giomo, nei pazienti HIV positivi affetti da insufficienza epatica di grado medio o moderato, e nei pazienti con funzionalità epatica normale.

È stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le emazie. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l’esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’esposizione clinica nell’uomo, i dosaggi negli animali sono stati maggiori di 6 volte della dose clinica consigliata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia dell’esposizione umana consigliata; il rene non è stato interessato negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all’aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare e follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti. Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs si sono osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico si è innalzato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi si è innalzato solo nei topi.

Durante studi in vitro, i canali di potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle più alte concentrazioni di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondendo ad una esposizione a lopinavir pari a 7 volte e 15 volte, rispettivamente, il picco totale e il picco libero dei livelli plasmatici raggiunti nell’uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente a ciò, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo di ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje. Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti su ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione cardiaca del principio attivo; l’AUC cardiaca a 72 ore è stata approssimativamente il 50% dell’AUC plasmatica rilevata. Pertanto, è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici.

In cani sono state osservate onde U prominenti nell’elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici. La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere esclusi i potenziali effetti cardiaci di questo prodotto nell’uomo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

A dosaggi tossici per la gravidanza, sono stati osservati nei ratti, embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza e delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-fetale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli).

L’esposizione sistemica a dosaggi di lopinavir/ritonavir tossici per la gravidanza e per lo sviluppo è stata inferiore all’esposizione considerata terapeutica per l’uomo.

Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l’uomo.

Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all’insorgenza di tumori.

Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

La capsula contiene

Acido oleico

Glicole propilenico

Olio di ricino poliossile 35

Acqua depurata

Involucro della capsula

Gelatina

Sorbitolo liquido anidrizzato (composto da sorbitolo, sorbitol-anidride e mannitolo),

Glicerolo,

Titanio biossido (E171)

Pubblicità

Giallo tramonto (E110)

Trigliceridi a catena media

Lecitina

Inchiostro nero contenente

Glicole propilenico

Ossido di ferro nero (E172)

Polivinilacetato ftalato,

Polietilenglicole 400

Ammoniaca

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Conservazione durante l’uso: se tenuto fuori dal frigorifero, non conservare ad una temperatura superiore ai 25°C e gettare eventuali rimanenze dopo 42 giorni (6 settimane).

È consigliabile scrivere sulla confezione la data in cui il prodotto viene posto fuori dal frigorifero.

Evitare l’esposizione al calore eccessivo.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un tappo in polipropilene

Ogni flacone contiene 90 capsule.

Ogni confezione contiene 2 flaconi (180 capsule).

Blister di PVC/fluoro polimero

Pubblicità

Ogni scatola contiene 6 blister con 6 capsule (36 capsule).

Ogni confezione contiene 5 scatole (180 capsule).

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/01/172/001 – AIC n. 035187018

EU/1/01/172/002 – AIC n. 035187020

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data di prima autorizzazione: 20 Marzo 2001

Data ultimo rinnovo: 20 Marzo 2006

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

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