Kayshild
Kayshild (Semaglutide)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Kayshild: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Kayshild
01.0 Denominazione del medicinale
Kayshild 0,25 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Kayshild 0,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Kayshild 1 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Kayshild 1,7 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Kayshild 2,4 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Kayshild 0,25 mg soluzione iniettabile
Ogni penna preriempita contiene 1 mg di semaglutide* in 1,5 mL di soluzione. Un mL di soluzione contiene 0,68 mg di semaglutide*. Una penna preriempita contiene 4 dosi da 0,25 mg.
Kayshild 0,5 mg soluzione iniettabile
Ogni penna preriempita contiene 2 mg di semaglutide* in 3 mL di soluzione. Un mL di soluzione contiene 0,68 mg di semaglutide*. Una penna preriempita contiene 4 dosi da 0,5 mg.
Kayshild 1 mg soluzione iniettabile
Ogni penna preriempita contiene 4 mg di semaglutide* in 3 mL di soluzione. Un mL di soluzione contiene 1,34 mg di semaglutide*. Una penna preriempita contiene 4 dosi da 1 mg.
Kayshild 1,7 mg soluzione iniettabile
Ogni penna preriempita contiene 6,8 mg di semaglutide* in 3 mL di soluzione. Un mL di soluzione contiene 2,27 mg di semaglutide*. Una penna preriempita contiene 4 dosi da 1,7 mg.
Kayshild 2,4 mg soluzione iniettabile
Ogni penna preriempita contiene 9,6 mg di semaglutide* in 3 mL di soluzione. Un mL di soluzione contiene 3,2 mg di semaglutide*. Una penna preriempita contiene 4 dosi da 2,4 mg.
*analogo del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1) umano prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante da cellule di Saccharomyces cerevisiae.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniezione) [FlexTouch] Soluzione isotonica, limpida e incolore; pH = 7,4.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Kayshild è indicato in combinazione con dieta ed esercizio fisico per il trattamento di adulti con steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASH) non cirrotica con fibrosi epatica da moderata ad avanzata (stadi di fibrosi F2-F3).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose di mantenimento di semaglutide 2,4 mg una volta alla settimana è raggiunta iniziando con una dose di 0,25 mg. Per ridurre la probabilità di insorgenza di sintomi gastrointestinali, è necessario aumentare la dose nell’arco di un periodo di 16 settimane fino a una dose di mantenimento di 2,4 mg una volta alla settimana (vedere Tabella 1). Qualora dovessero manifestarsi sintomi gastrointestinali significativi, occorre considerare di ritardare l’aumento della dose o di ritornare alla dose precedente fino al miglioramento dei sintomi. Quando i sintomi sono migliorati, tentare di aumentare nuovamente la dose.
Tabella 1 – Schema di aumento della dose
| Aumento della dose | Dose settimanale |
| Settimane 1-4 | 0,25 mg |
| Settimane 5-8 | 0,5 mg |
| Settimane 9-12 | 1 mg |
| Settimane 13-16 | 1,7 mg |
| Dose di mantenimento | 2,4 mg |
Non sono raccomandate dosi settimanali superiori a 2,4 mg alla settimana.
Pazienti con diabete di tipo 2 Quando si inizia il trattamento con semaglutide in pazienti con diabete di tipo 2, si deve considerare la riduzione della dose co-somministrata di insulina o di secretagoghi dell’insulina (come le sulfoniluree) al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, vedere paragrafo 4.4.
Dose dimenticata Se viene dimenticata una dose, bisogna somministrarla non appena possibile ed entro 5 giorni dalla dose dimenticata. Se sono trascorsi più di 5 giorni, la dose dimenticata deve essere ignorata e la dose successiva deve essere somministrata nel giorno regolarmente pianificato. In ogni caso, successivamente i pazienti possono riprendere lo schema di somministrazione abituale una volta alla settimana. Se vengono dimenticate più dosi, occorre considerare di ritornare alla dose iniziale per la ripresa della terapia.
Popolazioni speciali
Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età. L’esperienza terapeutica in pazienti di età ≥ 75 anni è limitata.
Pazienti con compromissione renale Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L’esperienza con l’uso di semaglutide in pazienti con compromissione renale severa è limitata. Semaglutide non è raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) inclusi i pazienti con nefropatia allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Pazienti con compromissione epatica Non è richiesta la correzione della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (ChildPugh A) o moderata (Child-Pugh B). L’esperienza con l’uso di semaglutide in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) è limitata. Semaglutide non è raccomandato per l’uso iniziale in pazienti con compromissione epatica severa e deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con MASH e funzione epatica preservata, il profilo di sicurezza è ben consolidato (vedere paragrafo 4.8). L’esperienza in pazienti con MASH e F4c (Child-Pugh A) è limitata, ma i risultati di sicurezza sono simili a quelli ottenuti negli studi condotti in pazienti con funzione epatica preservata. Non vi è esperienza in pazienti affetti da MASH e compromissione epatica moderata o severa.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Kayshild nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso sottocutaneo.
Kayshild si somministra una volta alla settimana a qualsiasi ora del giorno, indipendentemente dai pasti.
Deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Il sito di iniezione può essere variato. Non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.
Se necessario, il giorno della somministrazione settimanale può essere modificato purché l’intervallo di tempo trascorso tra due dosi sia almeno di 3 giorni (> 72 ore). Una volta scelto un nuovo giorno per la somministrazione, si deve continuare la somministrazione una volta alla settimana.
Ai pazienti deve essere consigliato di leggere attentamente le istruzioni per l’uso incluse nel foglio illustrativo prima della somministrazione del medicinale.
Per ulteriori informazioni prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda
Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore del GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato (vedere paragrafo 4.8). Effetti gastrointestinali e Disidratazione
L’uso di agonisti del recettore del GLP-1 può essere associato a reazioni avverse gastrointestinali. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nel trattamento di pazienti con funzionalità renale compromessa, poiché nausea, vomito e diarrea possono causare disidratazione, la quale in casi rari può portare a un deterioramento della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti trattati con semaglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in caso di reazioni avverse gastrointestinali e adottare precauzioni per evitare la deplezione di liquidi.
Pancreatite acuta
Sono stati osservati casi di pancreatite acuta durante l’uso di agonisti del recettore del GLP-1 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetta pancreatite, semaglutide deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, semaglutide non deve essere ripreso. Occorre prestare attenzione nei pazienti con una storia clinica di pancreatite. In assenza di altri segni e sintomi di pancreatite acuta, il solo innalzamento dei livelli degli enzimi pancreatici non è predittivo di pancreatite acuta.
Pazienti con diabete di tipo 2
Semaglutide non deve essere usato come un sostituto dell’insulina nei pazienti con diabete di tipo 2. Semaglutide non deve essere usato in associazione con un altro agonista del recettore del GLP-1, in quanto non è stato valutato ed è considerato probabile un aumento del rischio di reazioni avverse correlate al sovradosaggio.
Ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2
È noto che l’insulina e la sulfonilurea causano ipoglicemia. I pazienti trattati con semaglutide in associazione con una sulfanilurea o con insulina possono essere soggetti a un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto diminuendo la dose di sulfonilurea o insulina quando si inizia il trattamento con un agonista del recettore del GLP-1. L’aggiunta di Kayshild in pazienti trattati con insulina non è stata valutata.
Retinopatia diabetica in pazienti con diabete di tipo 2
Nei pazienti con retinopatia diabetica trattati con semaglutide, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppo di complicazioni della retinopatia diabetica (vedere paragrafo 4.8). Il miglioramento rapido del controllo glicemico è stato associato a un temporaneo peggioramento della retinopatia diabetica, ma non possono essere esclusi altri meccanismi. I pazienti con retinopatia diabetica che assumono semaglutide devono essere monitorati attentamente e trattati secondo le linee guida cliniche. Non vi è alcuna esperienza con Kayshild in pazienti con diabete di tipo 2 che presentano retinopatia diabetica non controllata o potenzialmente instabile. In questi pazienti, il trattamento con Kayshild non è raccomandato.
Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)
I dati degli studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) durante il trattamento con semaglutide. Non è stato identificato un intervallo di tempo per lo sviluppo della NAION dopo l’inizio del trattamento. Una perdita improvvisa della vista deve portare a un esame oftalmologico e il trattamento con semaglutide deve essere interrotto se si conferma la NAION (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con gastroparesi
I pazienti con gastroparesi trattati con semaglutide possono manifestare eventi avversi gastrointestinali più gravi o severi. Semaglutide deve essere usato con cautela in questi pazienti e non è raccomandato in caso di gastroparesi severa (vedere paragrafo 4.8).
Popolazioni non studiate
La sicurezza e l’efficacia di Kayshild non sono state studiate nei pazienti:
- con diabete tipo 1,
- con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2),
- con compromissione epatica moderata o severa e MASH (vedere paragrafo 4.2),
- con insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la New York Heart Association
(NYHA). L’uso in questi pazienti non è raccomandato.
Vi è esperienza limitata con Kayshild nei pazienti:
- di età pari o superiore a 75 anni (vedere paragrafo 4.2),
- con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2),
- con malattia infiammatoria intestinale,
- con MASH e IMC < 25 kg/m2 (o IMC < 23 kg/m2 per la popolazione asiatica).
Usare con cautela in questi pazienti.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Semaglutide ritarda lo svuotamento gastrico e potrebbe potenzialmente influire sull’assorbimento di medicinali orali somministrati in concomitanza. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla velocità di svuotamento gastrico con semaglutide 2,4 mg, probabilmente a causa di un effetto di tolleranza. Semaglutide deve essere usato con cautela nei pazienti trattati con medicinali orali che necessitano di un assorbimento gastrointestinale rapido.
Warfarin e altri derivati cumarinici
Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale o la C di R-warfarin e S-warfarin dopo una dose max singola di warfarin (25 mg) e gli effetti farmacodinamici di warfarin, misurati con il Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio – INR), non sono stati alterati in maniera clinicamente rilevante. Tuttavia, sono stati segnalati casi di riduzione dell’INR durante l’uso concomitante di acenocumarolo e semaglutide. All’inizio del trattamento con semaglutide in pazienti in cura con warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR.
Semaglutide ritarda la velocità di svuotamento gastrico, come valutato con la farmacocinetica del paracetamolo durante un test con pasto standard. L’AUC e la C del paracetamolo sono 0-60min max diminuite rispettivamente del 27% e del 23% dopo l’uso concomitante di semaglutide 1 mg. L’esposizione totale di paracetamolo (AUC ) non è stata alterata. Non è stato osservato nessun 0-5h effetto clinicamente rilevante sul paracetamolo con semaglutide. Non è necessario un aggiustamento della dose di paracetamolo quando somministrato con semaglutide. Contraccettivi orali
Non si prevede che semaglutide riduca l’effetto dei contraccettivi orali perché non ha cambiato l’esposizione totale di etinilestradiolo e levonorgestrel in maniera clinicamente rilevante quando un contraccettivo orale combinato (0,03 mg di etinilestradiolo/0,15 mg di levonorgestrel) è stato somministrato in concomitanza con semaglutide. L’esposizione di etinilestradiolo non è stata alterata; si è osservato un aumento del 20% dell’esposizione di levonorgestrel allo steady state. La C non è max stata alterata per nessuno dei composti.
Atorvastatina
Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina (40 mg). La C di atorvastatina è diminuita del 38%. Questa riduzione max non è stata giudicata clinicamente rilevante.
Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale o la C di digossina dopo la somministrazione di max una dose singola di digossina (0,5 mg).
Semaglutide non ha modificato l’esposizione totale o la C della metformina dopo la max somministrazione di 500 mg due volte al giorno nell’arco di 3,5 giorni.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci quando sono trattate con semaglutide (vedere paragrafo 4.5).
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso di semaglutide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Pertanto, semaglutide non deve essere usato durante la gravidanza. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, l’assunzione di semaglutide deve essere interrotta. In considerazione della sua lunga emivita, semaglutide deve essere interrotto almeno 2 mesi prima di pianificare una gravidanza (vedere paragrafo 5.2).
Allattamento
In femmine di ratto che allattavano, semaglutide è stato escreto nel latte materno. Poiché non è possibile escludere il rischio per un bambino allattato al seno, semaglutide non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
L’effetto di semaglutide sulla fertilità umana è sconosciuto. Semaglutide non ha alterato la fertilità maschile nei ratti. Nelle femmine di ratto, si sono osservati un aumento della durata dell’estro e una lieve riduzione del numero di ovulazioni a dosi associate a un calo ponderale della madre (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Semaglutide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, è possibile sperimentare capogiri soprattutto durante il periodo di aumento della dose (vedere paragrafo 4.8). In caso di capogiri, occorre prestare attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
Pazienti con diabete di tipo 2
Se semaglutide viene usato in associazione con una sulfonilurea o con insulina, occorre raccomandare ai pazienti di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.4).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento con semaglutide nella sperimentazione clinica di fase 3 in MASH (studio ESSENCE, vedere il paragrafo 5.1) riguardavano patologie gastrointestinali, tra cui nausea (36,1%), diarrea (26,8%), stipsi (22,1%), vomito (18,5%) e stanchezza (vedere il paragrafo ‘Descrizione delle reazioni avverse selezionate’).
Tabella delle reazioni avverse
Nella Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse individuate con semaglutide. Le frequenze presentate sono le più elevate nei casi in cui si è osservata una differenza nella segnalazione tra lo studio clinico di fase 3 in MASH (studio ESSENCE, vedere paragrafo 5.1), studi di fase 3a per la gestione del peso (STEP 1-4) e segnalazioni post-marketing.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2 Reazioni avverse
| Classificazio ne per organi e sistemi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattic a | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2a | |||||
| Patologie del sistema nervoso | Cefaleaa,b | Capogirob Disestesiaa,c Disgeusiab,c | ||||
| Patologie dell’occhio | Retinopatia diabetica in pazienti con | Neuropa tia ottica ischemi ca |
| Classificazio ne per organi e sistemi secondo MedDRA | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| diabete di tipo 2a | anterior e non arteritic a (NAIO N)a,d | |||||
| Patologie cardiache | Ipotensione | Ipotension e ortostatica Frequenza cardiaca aumentata a,c | ||||
| Patologie gastrointestina li | Vomitoa,b Diarreaa,b Stipsia,b Nauseaa,b Dolore addominaleb,c | Gastriteb,c Malattia da reflusso gastroesofageob Dispepsiab Eruttazioneb Flatulenzab Distensione addominaleb Svuotamento gastrico ritardato Gastroenterite Lipasi aumentatac | Pancreatit e acutaa Amilasi aumentata c | Ostruzion e intestinale c,d,e | ||
| Patologie epatobiliari | Colelitiasia | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Perdita di capellia | Angioede ma | ||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazi one | Stanchezzab,c | Reazioni in sede di iniezionec |
a) Vedere di seguito “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” b) Osservate principalmente nel periodo di aumento della dose c) Termini preferiti raggruppati d) Da segnalazioni post-marketing con altri prodotti a base di semaglutide immessi sul mercato e) Termine raggruppato che comprende i PT: ostruzione intestinale, ileo, ostruzione dell’intestino tenue Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse gastrointestinali Gli eventi sono stati segnalati più frequentemente durante l’aumento della dose. Nello studio ESSENCE si sono verificati: nausea nel 36,1% dei pazienti se trattati con semaglutide (12,4% per il placebo), diarrea nel 26,8% (12,2% per il placebo) e vomito nel 18,5% (5,6% per il placebo). La maggior parte degli eventi è stata di severità da lieve a moderata e di breve durata. Si è verificata stipsi nel 22,1% dei pazienti trattati con semaglutide (7,8% per il placebo) ed è stata di entità da lieve a moderata e di durata maggiore. Nello studio ESSENCE gli eventi gastrointestinali hanno portato all’interruzione permanente del trattamento nell’1,6% dei pazienti trattati con semaglutide. Negli studi di fase 3a sulla gestione del peso con semaglutide 2,4 mg, durante il periodo di sperimentazione di 68 settimane si sono verificati: nausea nel 43,9% dei pazienti se trattati con semaglutide (16,1% per il placebo), diarrea nel 29,7% (15,9% per il placebo) e vomito nel 24,5% (6,3% per il placebo). La maggior parte degli eventi è stata di severità da lieve a moderata e di breve durata. Si è verificata stipsi nel 24,2% dei pazienti trattati con semaglutide (11,1% per il placebo) ed è stata di entità da lieve a moderata e di durata maggiore. Nei pazienti trattati con semaglutide, la durata mediana della nausea è stata di 8 giorni, del vomito 2 giorni, della diarrea 3 giorni e della stipsi 47 giorni.
In base ai dati degli studi di fase 3a sulla gestione del peso con semaglutide 2,4 mg, i pazienti con compromissione renale moderata (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m2) possono manifestare più effetti gastrointestinali se trattati con semaglutide.
I pazienti affetti da gastroparesi possono manifestare effetti gastrointestinali più gravi o severi quando trattati con semaglutide.
Pancreatite acuta La frequenza di eventi di pancreatite acuta segnalata nello studio ESSENCE è stata dello 0,4% per semaglutide e dello 0,5% per il placebo. La frequenza di eventi di pancreatite acuta confermata segnalata negli studi clinici di fase 3a sulla gestione del peso con semaglutide 2,4 mg è stata rispettivamente dello 0,2% per semaglutide e < 0,1% per il placebo. Nel SELECT, lo studio clinico sugli esiti cardiovascolari, la frequenza di pancreatite acuta confermata è stata dello 0,2% per semaglutide e dello 0,3% per il placebo.
Calcolosi biliare acuta/Colelitiasi Nello studio ESSENCE, la colelitiasi è stata segnalata nell’1,4% dei pazienti trattati con semaglutide e nello 0,8% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi di fase 3a sulla gestione del peso con semaglutide 2,4 mg, la colelitiasi è stata segnalata nell’1,6% e ha portato a colecistite nello 0,6% dei pazienti trattati con semaglutide. La colelitiasi e la colecistite sono state segnalate, rispettivamente, nell’1,1% e nello 0,3% dei pazienti trattati con placebo.
Cefalea Nello studio ESSENCE, la cefalea è stata segnalata nell’8 % dei pazienti trattati con semaglutide e nel 6,3% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi di fase 3a sulla gestione del peso con semaglutide 2,4 mg, la cefalea è stata segnalata nel 12,8% dei pazienti trattati con semaglutide e nell’8,7% dei pazienti trattati con placebo.
Perdita di capelli Nello studio ESSENCE, la perdita di capelli è stata segnalata nell’1,6% dei pazienti trattati con semaglutide e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi di fase 3a sulla gestione del peso con semaglutide 2,4 mg, la perdita di capelli è stata segnalata nel 2,5% dei pazienti trattati con semaglutide e nell’1 % dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi sono stati prevalentemente di severità lieve e la maggior parte dei pazienti ha recuperato durante il trattamento continuato. La perdita di capelli è stata riportata più frequentemente nei pazienti con una maggiore perdita di peso (≥ 20%). Frequenza cardiaca aumentata Nello studio ESSENCE, alla settimana 72 è stato osservato un aumento medio di 2 battiti al minuto (bpm) da una media basale di 75 bpm nei pazienti trattati con semaglutide. Le percentuali di pazienti con un aumento massimo dal basale di ≥ 10 bpm in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento attivo sono state del 43,3% nel gruppo semaglutide 2,4 mg rispetto al 50,4% nel gruppo placebo. Negli studi di fase 3a sulla gestione del peso con semaglutide 2,4 mg, è stato osservato un aumento medio di 3 bpm da una media basale di 72 bpm nei pazienti trattati con semaglutide. Le percentuali di soggetti con un aumento delle pulsazioni dal basale di ≥ 10 bpm in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento attivo sono state del 67% nel gruppo semaglutide rispetto al 50,1% nel gruppo placebo.
Immunogenicità In linea con le potenziali proprietà immunogene dei medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi a seguito del trattamento con semaglutide. Nello studio ESSENCE, la percentuale di pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-semaglutide in qualsiasi momento dopo il basale è stata bassa (0,4%). Negli studi di fase 3a sulla gestione del peso con semaglutide 2,4 mg, la percentuale di pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-semaglutide in qualsiasi momento dopo il basale è stata bassa (2,9%) e in nessun paziente sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti anti-semaglutide o anticorpi anti-semaglutide con effetto neutralizzante del GLP-1 endogeno alla fine dello studio. Durante il trattamento, alte concentrazioni di semaglutide potrebbero aver diminuito la sensibilità dei saggi, pertanto non si può escludere il rischio di falsi negativi. Tuttavia, nei soggetti risultati positivi agli anticorpi durante e dopo il trattamento, la presenza di anticorpi è stata transitoria e senza un apparente impatto sull’efficacia e la sicurezza.
Disestesia Nello studio ESSENCE, eventi correlati a un quadro clinico di alterata sensibilità cutanea come parestesia, iperestesia, dolore cutaneo, pelle sensibile, disestesia e sensazione di bruciore cutaneo sono stati segnalati nel 2,9% dei pazienti trattati con semaglutide e nell’1,5% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi di fase 3a sulla gestione del peso con semaglutide 2,4 mg, eventi correlati a un quadro clinico di alterata sensibilità cutanea sono stati segnalati nel 2,1% dei pazienti trattati con semaglutide 2,4 mg e nell’1,2% dei pazienti trattati con placebo. In entrambi i programmi di sviluppo clinico, gli eventi sono stati di severità da lieve a moderata e la maggior parte dei pazienti si è ripresa durante il trattamento continuato.
Ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 Nello studio ESSENCE, è stata osservata ipoglicemia clinicamente significativa (< 3,0 mmol/L) nel 6,1% (0,068 eventi/paziente anno) dei pazienti trattati con semaglutide rispetto al 5% (0,12 eventi/paziente anno) dei pazienti trattati con placebo. Ipoglicemia severa (con necessità di assistenza esterna per la risoluzione) è stata segnalata con semaglutide nel 2,2% dei pazienti (0,015 eventi/paziente anno) e con placebo nello 0,5% dei pazienti (0,003 eventi/paziente all’anno). In uno studio di fase 3a su adulti con sovrappeso o obesità affetti da diabete di tipo 2 (STEP 2), è stata osservata ipoglicemia clinicamente significativa nel 6,2% (0,1 eventi/paziente anno) dei soggetti trattati con semaglutide rispetto al 2,5% (0,03 eventi/paziente anno) dei soggetti trattati con placebo. L’ipoglicemia con semaglutide è stata osservata sia con, sia senza, l’uso concomitante di sulfonilurea. Un episodio (0,2% dei soggetti, 0,002 eventi/paziente anno) è stato segnalato come severo in un soggetto non trattato contemporaneamente con una sulfonilurea. Il rischio di ipoglicemia è risultato aumentato quando semaglutide è stato utilizzato con una sulfonilurea.
Retinopatia diabetica in pazienti con diabete di tipo 2 Uno studio clinico della durata di 2 anni ha valutato il trattamento semaglutide 0,5 mg e 1 mg rispetto al placebo in 3 297 pazienti con diabete di tipo 2, ad alto rischio cardiovascolare, con diabete di lunga durata e glicemia scarsamente controllata. In questo studio, gli eventi convalidati come complicazioni della retinopatia diabetica si sono verificati in un numero maggiore di pazienti trattati con semaglutide (3%) rispetto al placebo (1,8%). Questo è stato osservato nei pazienti trattati con insulina, affetti da retinopatia diabetica accertata. La differenza nel trattamento compariva precocemente e persisteva durante tutto lo studio. Nello studio ESSENCE, i disturbi alla retina sono stati riportati dal 3,1% dei pazienti trattati con semaglutide e dal 4,1% dei pazienti trattati con placebo. Pochi pazienti hanno riferito retinopatia diabetica (rispettivamente 1,1% e 1,4%). In uno studio di fase 3a su adulti con sovrappeso o obesità affetti da diabete di tipo 2 (STEP 2), i disturbi alla retina sono stati riportati dal 6,9% dei pazienti trattati con semaglutide 2,4 mg, dal 6,2% dei pazienti trattati con semaglutide 1 mg e dal 4,2% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte degli eventi sono stati riportati come retinopatia diabetica (rispettivamente nel 4%, 2,7% e 2,7%) e retinopatia non proliferativa (rispettivamente nello 0,7%, 0% e 0%).
Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) I risultati di diversi grandi studi epidemiologici suggeriscono che l’esposizione a semaglutide in adulti con diabete di tipo 2 è associata a un aumento di circa due volte del rischio relativo di sviluppare NAION, corrispondente a circa un caso aggiuntivo ogni 10 000 pazienti per anno di trattamento.
Popolazione pediatrica
Semaglutide non è stato studiato in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con MASH.
In uno studio clinico condotto in adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni con obesità o sovrappeso con almeno una comorbilità correlata al peso, 133 pazienti sono stati esposti a semaglutide. La durata dello studio clinico è stata di 68 settimane. Nel complesso, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse negli adolescenti sono state paragonabili a quelle osservate nella popolazione adulta. La colelitiasi si è verificata nel 3,8% dei pazienti trattati con semaglutide e nello 0% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati riscontrati effetti sulla crescita o sullo sviluppo puberale dopo 68 settimane di trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio con semaglutide può essere associato a disturbi gastrointestinali che potrebbero portare alla disidratazione. In caso di sovradosaggio i parametri clinici del paziente devono essere monitorati e deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati per il diabete, analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1), codice ATC: A10BJ06
Meccanismo d’azione
Semaglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 94% rispetto al GLP-1 umano. Semaglutide agisce da agonista del recettore del GLP-1 e si lega selettivamente al recettore del GLP-1, il bersaglio del GLP-1 nativo, attivandolo. I recettori del GLP-1 sono ampiamente distribuiti in tutto l’organismo (ad es. pancreas, reni, cervello, cuore, sistema vascolare, sistema immunitario e polmoni); tuttavia, non sono stati rilevati sulle cellule epatiche.
Il meccanismo d’azione specifico per il fegato è multifattoriale e si ritiene che sia mediato dal miglioramento dei fattori metabolici, come calo ponderale, migliorato metabolismo del glucosio e dei lipidi e riduzione dell’infiammazione. Semaglutide influisce sui pathway genici sia dell’infiammazione che della fibrosi, modificando di conseguenza positivamente il pattern proteomico di un individuo con MASH. Inoltre, semaglutide riduce l’accumulo di grasso nel fegato.
Semaglutide riduce il peso corporeo grazie a una diminuzione dell’appetito, con un conseguente minore apporto calorico. Inoltre, semaglutide riduce la preferenza per gli alimenti ad alto contenuto di grassi.
Semaglutide riduce anche la glicemia in modo glucosio-dipendente, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando i livelli di glicemia sono elevati. Il meccanismo ipoglicemizzante è dovuto anche a un lieve ritardo nello svuotamento gastrico nella prima fase postprandiale. Durante l’ipoglicemia, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone.
Semaglutide ha un effetto benefico sui livelli lipidici nel sangue e determina un calo della pressione arteriosa sistolica e una riduzione dell’infiammazione. Inoltre, gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che semaglutide attenua lo sviluppo di aterosclerosi ed esercita un’azione antinfiammatoria sul sistema cardiovascolare.
Effetti farmacodinamici
Attività di malattia della MASH Semaglutide migliora le componenti dell’attività di malattia della MASH riducendo la steatosi, l’infiammazione ed il rigonfiamento degenerativo degli epatociti (“ballooning”) evidenziate all’esame istologico. Inoltre, semaglutide riduce la steatosi epatica valutata mediante elastografia transitoria (TE) con CAP (Controlled Attenuation Parameter) e Risonanza Magnetica basata sulla Frazione di Grasso Derivata dalla Densità Protonica (Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction – MRIPDFF). Sono stati osservati anche miglioramenti dei livelli di alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).
Fibrosi epatica Semaglutide riduce la rigidità epatica valutata mediante TE e abbassa il punteggio ELF (Enhanced Liver Fibrosis) e i livelli di un biomarcatore, il procollagene di tipo III propeptide (Pro-C3).
Lipidi a digiuno Rispetto al placebo, semaglutide ha ridotto la concentrazione di trigliceridi a digiuno del 17% e ha migliorato la concentrazione di HDL del 4,7%.
Sensibilità a glucosio e insulina Nei pazienti con MASH e diabete di tipo 2, semaglutide ha ridotto l’HbA1c del -1,1% rispetto al placebo (0%). Nei pazienti con MASH non affetti da diabete di tipo 2, la riduzione stimata nella valutazione del modello di omeostasi per la resistenza insulinica (homeostasis model assessment of insulin resistance
- HOMA-IR) è stata maggiore con semaglutide (-32,5%) rispetto al placebo (-0,5%).
Secrezione di insulina e di glucagone glucosio-dipendente Semaglutide ha ridotto i livelli elevati di glicemia stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente. Con semaglutide, il tasso di secrezione di insulina nei pazienti con diabete di tipo 2 è risultato sovrapponibile a quello dei soggetti sani. Durante l’ipoglicemia indotta, semaglutide non ha alterato le risposte contro-regolatorie di aumento di glucagone e non ha compromesso la riduzione del C-peptide nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto al placebo.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di semaglutide sono state valutate in uno studio di fase 3 (ESSENCE) in pazienti adulti con MASH e F2 o F3.
ESSENCE è uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli della durata di 240 settimane. I pazienti arruolati presentavano una biopsia epatica basale o recente con evidenza di malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) clinicamente significativa, definita come MASH con F2 o F3, e un NAS score (attività di steatosi epatica non alcolica) ≥ 4 con un punteggio di 1 o più per steatosi, infiammazione lobulare e rigonfiamento degli epatociti. La determinazione dell’efficacia si è basata sull’effetto di semaglutide sulla risoluzione della steatoepatite (definita come NAS score di 0-1 per infiammazione, 0 per rigonfiamento degli epatociti, e qualsiasi valore per steatosi [secondo NASH CRN]), senza peggioramento della fibrosi epatica (con fibrosi classificata da 0 a 4 sulla scala NASH CRN per la fibrosi) e sul miglioramento di almeno uno stadio della fibrosi epatica (definito come miglioramento ≥ 1 grado sulla scala NASH CRN per la fibrosi) senza peggioramento della steatoepatite (definita come assenza di aumento del NAS score per rigonfiamento degli epatociti, infiammazione o steatosi rispetto al basale), alle biopsie epatiche postbasali eseguite a 72 settimane. Nell’analisi ad interim alla settimana 72 è stato incluso un totale di 800 pazienti, randomizzati in rapporto 2:1 a semaglutide (534 pazienti) o placebo (266 pazienti). Di questi, il 31,3% presentava MASH e F2, mentre il 68,8% presentava MASH e F3, secondo la valutazione al basale. L’età media era di 56 anni e il 25,3% aveva un’età superiore a 65 anni; il 57,1% era di sesso femminile. L’IMC medio era di 34,6 kg/m2; il 6,6% aveva un IMC < 25 e il 72,8% un IMC ≥ 30, mentre il 55,9% era affetto da diabete di tipo 2. Il valore basale per la rigidità epatica valutata mediante TE (media geom.) era di 11,5 kPa, per il punteggio ELF (mediana) di 9,9, per FIB-4 (mediana) di 1,6, per ALT (media geom.) di 56,8 unità/L e per AST (media geom.) di 46,6 unità/L.
Alla settimana 72, semaglutide è risultato superiore al placebo nell’indurre la risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi epatica, nell’indurre un miglioramento della fibrosi epatica senza peggioramento della steatoepatite, nonché nella risoluzione della steatoepatite con miglioramento della fibrosi epatica (vedere Tabella 3). Il trattamento con semaglutide ha inoltre determinato una perdita di peso superiore e sostenuta rispetto al placebo e miglioramenti agli esami epatici non invasivi alla settimana 72 (vedere Tabella 3).
L’efficacia è stata osservata indipendentemente da età, sesso, popolazione ed etnia, nonché da stadio della fibrosi al basale, funzionalità epatica, IMC, presenza di diabete di tipo 2 e livello di funzionalità renale.
Tabella 3 ESSENCE. Risultati alla settimana 72
| semaglutide 2,4 mg | placebo | |
| Serie di analisi completa (N) | 534 | 266 |
| Risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi epatica1 | ||
| Percentuale (%) di responder2 | 62,9 | 34,3 |
| Differenza (punti %) rispetto al placebo3 [IC al 95%] | 28,6 [21,1; 36,2]* | – |
| Miglioramento della fibrosi epatica senza peggioramento della steatoepatite4 | ||
| Percentuale (%) di responder2 | 36,8 | 22,4 |
| Differenza (punti %) rispetto al placebo3 [IC al 95%] | 14,4 [7,5; 21,3]* | – |
| Risoluzione della steatoepatite e miglioramento della fibrosi epatica5 | ||
| Percentuale (%) di responder2 | 32,7 | 16,1 |
| semaglutide 2,4 mg | placebo | |
| Differenza (punti %) rispetto al placebo3 [IC al 95%] | 16,5 [10,2; 22,8]* | – |
| Peso corporeo | ||
| Basale (kg) | 95,4 | 97,6 |
| Variazione (%) rispetto al basale6 | -10,5 | -2,0 |
| Differenza (punti %) rispetto al placebo6 [IC al 95%] | -8,5 [-9,5; -7,4]* | – |
| Rigidità epatica valutata mediante TE | ||
| Numero di pazienti al basale7 | 417 | 216 |
| Basale (kPa)8 | 11,5 | 11,6 |
| Variazione (%) rispetto al basale6 | -31,1 | -13,5 |
| Differenza relativa (%) rispetto al placebo6 [IC al 95%] | -20,4 [-25,9; -14,4] | – |
| Punteggio ELF | ||
| Basale | 10,0 | 10,0 |
| Variazione rispetto al basale6 | -0,57 | 0,01 |
| Differenza rispetto al placebo6 [IC al 95%] | -0,57 [-0,68; -0,47] | – |
| ALT | ||
| Basale (unità/L)8 | 57,1 | 56,4 |
| Variazione (%) rispetto al basale6 | -52,1 | -22,2 |
| Differenza relativa (%) rispetto al placebo6 [IC al 95%] | -38,5 [-43,4, -33,1] | – |
| AST | ||
| Basale (unità/L)8 | 46,9 | 45,9 |
| Variazione (%) rispetto al basale6 | -44,9 | -17,1 |
| Differenza relativa (%) rispetto al placebo6 [IC al 95%] | -33,5 [-37,9; -28,9] | – |
ALT: alanina transaminasi, AST: aspartato aminotransferasi, ELF: enhanced liver fibrosis; TE: elastografia transiente * p < 0,0001 (bilaterale, non corretto) per la superiorità. 1 La risoluzione della steatoepatite è definita come un punteggio di attività della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) pari a 0-1 per infiammazione, 0 per rigonfiamento degli epatociti e qualsiasi valore per steatosi (secondo la Clinical Research Network sulla steatoepatite non alcolica [NASH CRN]). La fibrosi è classificata sulla scala NASH CRN per la fibrosi da 0 a 4. 2 Le osservazioni mancanti sono state ottenute mediante imputazione multipla (MI) basata su un riferimento incondizionato. 3 Stima effettuata mediante test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per stato di diabete al basale e stato di fibrosi al basale. 4 Il miglioramento della fibrosi è definito come un miglioramento di grado ≥ 1 sulla scala NASH CRN per la fibrosi. L’assenza di peggioramento della steatoepatite è definita come nessun aumento del NAS score per rigonfiamento degli epatociti, infiammazione o steatosi rispetto al basale. 5 La risoluzione della steatoepatite è definita come NAS di 0-1 per infiammazione, 0 per rigonfiamento degli epatociti e qualsiasi valore per steatosi (secondo NASH CRN). Il miglioramento della fibrosi è definito come un miglioramento di grado ≥ 1 sulla scala NASH CRN per la fibrosi. 6 Stima effettuata utilizzando un modello ANCOVA con imputazione multipla basata su un riferimento incondizionato. 7 Pazienti provenienti da centri con apparecchiature disponibili. 8 Media geometrica.
Sicurezza cardiovascolare Sulla base dei risultati dello studio SELECT, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, guidato dagli eventi, che ha coinvolto 17.604 pazienti con malattia cardiovascolare accertata e IMC≥ 27 kg/m2, non vi è alcun segno di problemi di sicurezza cardiovascolare con un hazard ratio (HR) di 0,80 [0,72; 0,90] [95% CI]), per eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE), definiti come endpoint composito costituito da morte cardiovascolare (compresa la causa di morte indeterminata), infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Ciascuna componente ha contribuito alla riduzione dei MACE.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kayshild in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della MASH (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Autorizzazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Rispetto al GLP-1 nativo, semaglutide ha un’emivita prolungata di circa 1 settimana, il che lo rende idoneo alla somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana. Il meccanismo principale di protrazione è il legame all’albumina, che determina una riduzione della clearance renale e la protezione dalla degradazione metabolica. Inoltre, semaglutide è stabilizzato contro la degradazione dovuta all’enzima DPP-4.
Assorbimento
La concentrazione media di semaglutide allo steady state dopo la somministrazione sottocutanea della dose di mantenimento di semaglutide era di circa 80 nmol/L nei pazienti con MASH e F2 o F3 sulla base dei dati di uno studio di fase 3a, dove il 90% dei pazienti presentava concentrazioni medie tra 52 nmol/L e 122 nmol/L. L’esposizione allo steady state di semaglutide è aumentata proporzionalmente con dosi da 0,25 mg fino a 2,4 mg una volta alla settimana. L’esposizione allo steady state è risultata stabile nel tempo, come valutato fino alla settimana 72. Un’esposizione simile è stata ottenuta con la somministrazione sottocutanea di semaglutide nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. La biodisponibilità assoluta di semaglutide è stata dell’89%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio di semaglutide dopo la somministrazione sottocutanea in pazienti con MASH e F2 o F3 è stato di circa 13,7 L. Semaglutide si è legato ampiamente all’albumina plasmatica (> 99%).
Biotrasformazione
Prima dell’escrezione, semaglutide viene ampiamente metabolizzato mediante la scissione proteolitica della base peptidica e la successiva beta-ossidazione della catena laterale degli acidi grassi. L’enzima endopeptidasi neutra (NEP) è stato identificato come uno degli enzimi metabolici attivi.
Eliminazione
Le principali vie di escrezione del materiale correlato a semaglutide sono le urine e le feci. Circa il 3% della dose assorbita è stato escreto nelle urine come semaglutide intatto. La clearance di semaglutide in pazienti con MASH e F2 o F3 è stata di circa 0,05 L/h. Con un’emivita di eliminazione di circa 1 settimana, semaglutide sarà presente nella circolazione per circa 7 settimane dopo l’ultima dose di 2,4 mg. Popolazioni speciali
Anziani L’età non ha mostrato di avere effetti sulla farmacocinetica di semaglutide sulla base di dati provenienti dagli studi di fase 2 e fase 3 condotti su pazienti di 18-80 anni di età.
Sesso, popolazione e origine etnica Il sesso (494 femmine, 326 maschi), la popolazione (bianca e altro: 641 pazienti; asiatica:
179 pazienti) e l’origine etnica (ispanici o latini: 137 pazienti; non ispanici o non latini: 683 pazienti) non hanno avuto effetti sulla farmacocinetica di semaglutide sulla base di dati provenienti dagli studi di fase 2 e fase 3.
Peso corporeo Il peso corporeo ha influito sull’esposizione di semaglutide. Un peso corporeo maggiore è stato associato a un’esposizione minore; una differenza del 20% nel peso corporeo tra gli individui determinerà una differenza del 19% circa nell’esposizione. La dose settimanale di 2,4 mg di semaglutide ha fornito un’adeguata esposizione sistemica nella fascia di peso corporeo di 42,7-206 kg.
Compromissione renale La compromissione renale non ha influito sulla farmacocinetica di semaglutide in modo clinicamente rilevante. Questo è stato mostrato con una dose singola di 0,5 mg di semaglutide per pazienti con gradi diversi di compromissione renale (lieve, moderata, severa o pazienti dializzati) rispetto a soggetti con una funzionalità renale normale. Questo è stato dimostrato anche per i pazienti con MASH e compromissione renale da lieve a moderata in base ai dati provenienti dagli studi di fase 2 e fase 3.
Compromissione epatica La compromissione epatica non ha influito sull’esposizione di semaglutide. La farmacocinetica di semaglutide è stata valutata in pazienti con gradi diversi di compromissione epatica (lieve [ChildPugh A], moderata [Child-Pugh B], severa [Child-Pugh C]) e confrontata con pazienti con funzionalità epatica normale in uno studio con una dose singola di 0,5 mg di semaglutide.
Fibrosi epatica Lo stadio della fibrosi epatica (da F1 a F4c) non ha avuto alcun effetto sull’esposizione di semaglutide in base ai dati provenienti dagli studi di fase 2 e fase 3.
Diabete Il diabete di tipo 2 non ha influito sull’esposizione di semaglutide in base ai dati provenienti dagli studi di fase 2 e fase 3.
Immunogenicità Lo sviluppo di anticorpi anti-semaglutide durante il trattamento con semaglutide si è verificato raramente (vedere paragrafo 4.8) e la risposta non sembrava influenzare la farmacocinetica di semaglutide.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di semaglutide nei bambini e negli adolescenti con MASH di età inferiore ai 18 anni non sono state studiate. Le proprietà farmacocinetiche per semaglutide sono state valutate in uno studio clinico per pazienti adolescenti con obesità o sovrappeso e con almeno una comorbilità correlata al peso di età compresa tra 12 e < 18 anni (124 pazienti, peso corporeo 61,6-211,9 kg). L’esposizione a semaglutide negli adolescenti era simile a quella degli adulti con obesità o sovrappeso.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.
I tumori benigni delle cellule C tiroidee osservati nei roditori sono un effetto di classe degli agonisti del recettore del GLP-1. Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi, semaglutide ha causato tumori benigni delle cellule C tiroidee a esposizioni clinicamente rilevanti. Non sono stati osservati altri tumori correlati al trattamento. I tumori delle cellule C dei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è considerata bassa, ma non può essere completamente esclusa.
Negli studi di fertilità condotti sui ratti, semaglutide non ha alterato le prestazioni di accoppiamento o la fertilità maschile. Nelle femmine di ratto, sono stati osservati un aumento della durata dell’estro e una lieve riduzione dei corpi lutei (ovulazioni) a dosi associate a un calo ponderale della madre.
Negli studi di sviluppo embrio-fetale condotti sui ratti, semaglutide ha causato embriotossicità al di sotto di esposizioni clinicamente rilevanti. Semaglutide ha causato riduzioni marcate del peso corporeo della madre e riduzioni della sopravvivenza e della crescita embrionali. Nei feti sono state osservate importanti malformazioni scheletriche e viscerali, compresi effetti sulle ossa lunghe, le coste, le vertebre, la coda, i vasi sanguigni e i ventricoli cerebrali. Le valutazioni meccanicistiche hanno indicato che l’embriotossicità comportava una compromissione, mediata dal recettore del GLP1, dell’apporto di nutrienti all’embrione attraverso il sacco vitellino dei ratti. In considerazione delle differenze di specie nell’anatomia e nella funzione del sacco vitellino e in considerazione della mancanza di espressione del recettore del GLP-1 nel sacco vitellino di primati non umani, questo meccanismo è considerato di rilevanza improbabile per gli esseri umani. Tuttavia, un effetto diretto di semaglutide sul feto non può essere escluso.
Negli studi di tossicità dello sviluppo condotti in conigli e scimmie cynomolgus, sono state osservate una maggiore perdita di gravidanza e un’incidenza lievemente aumentata di anomalie fetali a esposizioni clinicamente rilevanti. I risultati sono compatibili con il calo ponderale marcato della madre, fino al 16%. Non è noto se questi effetti siano correlati a un minore consumo di cibo della madre come conseguenza diretta del GLP-1.
La crescita e lo sviluppo postnatali sono stati valutati in scimmie cynomolgus. I neonati erano lievemente più piccoli al momento del parto ma si sono ripresi durante il periodo di allattamento.
Nei ratti giovani, semaglutide ha causato un ritardo della maturazione sessuale sia nei maschi sia nelle femmine. Questi ritardi non hanno alterato la fertilità o la capacità riproduttiva dei due sessi o la capacità delle femmine di mantenere la gravidanza.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Fosfato disodico diidrato Glicole propilenico Fenolo Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Prima dell’utilizzo: 3 anni. Dopo il primo utilizzo: 6 settimane. Conservare a temperatura inferiore a 30°C o in frigorifero (2°C – 8°C).
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Conservare lontano dagli elementi refrigeranti. Non congelare.
Tenere il cappuccio della penna inserito quando non è in uso per proteggerla dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo il primo utilizzo del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Cartuccia di vetro (vetro di tipo I) da 1,5 mL o 3 mL chiusa a un’estremità con uno stantuffo di gomma (clorobutile) e all’altra estremità con un cappuccio in alluminio con inserito uno strato di gomma laminata (bromobutile/polisoprene). La cartuccia è assemblata in una penna preriempita monouso realizzata in polipropilene, poliossimetilene, policarbonato e acrilonitrile butadiene stirene.
Confezione da 1 penna preriempita e 4 aghi monouso NovoFine Plus.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Kayshild non deve essere utilizzato se la soluzione non appare limpida e incolore. La penna non deve essere usata se è stata congelata.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
La penna è multiuso. Contiene quattro (4) dosi. Dopo aver iniettato le 4 dosi, nella penna potrebbe rimanere ancora della soluzione, anche se la somministrazione è avvenuta in modo corretto. Qualsiasi soluzione rimasta non è sufficiente per una dose e la penna deve essere smaltita.
I pazienti devono essere avvertiti di smaltire l’ago per iniezione dopo ogni iniezione in conformità con i requisiti locali e di conservare la penna Kayshild senza un ago di iniezione inserito. Questo può prevenire l’ostruzione degli aghi, la contaminazione, l’infezione, la perdita di soluzione e un dosaggio errato.
La penna deve essere usata da una sola persona.
Kayshild può essere somministrato con aghi monouso 30G, 31G e 32G, di lunghezza fino a 8 mm.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsvaerd Danimarca
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/26/2019/001 EU/1/26/2019/002 EU/1/26/2019/003 EU/1/26/2019/004 EU/1/26/2019/005
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
