Lynkuet
Lynkuet (Elinzanetant)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lynkuet: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Lynkuet
01.0 Denominazione del medicinale
Lynkuet 60 mg capsule molli
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula molle contiene 60 mg di elinzanetant.
Eccipiente con effetti noti
Ogni capsula molle contiene 71 mg di sorbitolo (E 420).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula molle (capsula)
Oblunga, di colore rosso opaco, di circa 24 mm di lunghezza e 11 mm di diametro, con impressa la scritta “EZN60” in inchiostro bianco.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Lynkuet è indicato per il trattamento dei sintomi vasomotori (vasomotor symptoms, VMS) da moderati a severi:
- associati alla menopausa (vedere paragrafo 5.1);
- causati dalla terapia endocrina adiuvante (adjuvant endocrine therapy, AET) correlata al cancro
della mammella (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose giornaliera raccomandata è di 120 mg di elinzanetant (due capsule da 60 mg), da assumere al momento di coricarsi.
I benefici del trattamento sintomatico devono essere valutati periodicamente (ad es. durante il follow-up oncologico o di routine) poiché la necessità del trattamento può variare su base individuale o nel corso del tempo.
Somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 La dose giornaliera raccomandata in caso di uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 è di 60 mg di elinzanetant (una capsula da 60 mg), da assumere al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.5). Interrotta l’assunzione dell’inibitore moderato (dopo 3-5 emivite dell’inibitore), elinzanetant deve essere assunto alla dose abituale di 120 mg una volta al giorno. Dose dimenticata Se viene dimenticata una dose, la dose successiva deve essere assunta come previsto il giorno seguente. I pazienti non devono assumere 2 dosi nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.
Anziani La sicurezza e l’efficacia di elinzanetant nelle donne di età superiore a 65 anni non sono state determinate. Per questa popolazione non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose.
Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica cronica lieve (Child‑Pugh A) non è necessaria alcuna modifica della dose.
Elinzanetant non è raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione epatica cronica moderata (Child‑Pugh B) o severa (Child‑Pugh C) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Per pazienti con compromissione renale da moderata a severa (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) la dose giornaliera raccomandata è di 60 mg (una capsula da 60 mg) di elinzanetant al momento di coricarsi (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (eGFR 60‑89 mL/min/1,73 m2) non è necessaria alcuna modifica della dose.
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di elinzanetant nella popolazione pediatrica per l’indicazione di VMS da moderati a severi associati alla menopausa o causati dall’AET.
Modo di somministrazione
Lynkuet è per uso orale.
Le capsule devono essere assunte per via orale una volta al giorno al momento di coricarsi. Le capsule devono essere deglutite intere con dell’acqua e non devono essere tagliate, masticate o frantumate, poiché contengono una soluzione oleosa.
Le capsule possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2), ma non devono essere assunte con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Gravidanza nota o sospetta (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Uso concomitante con altri medicinali
Gli inibitori dell’isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) possono ridurre la clearance di elinzanetant, determinando così un aumento dell’esposizione. L’uso concomitante di elinzanetant e inibitori forti del CYP3A4 non è raccomandato. Per l’uso concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 ridurre la dose di elinzanetant (vedere paragrafo 4.5). Elinzanetant in associazione ad altri trattamenti per il cancro della mammella
L’uso di elinzanetant è stato valutato in associazione a un’AET a base di inibitori dell’aromatasi o tamoxifene, con o senza agonisti del GnRH. La decisione di somministrare elinzanetant a donne in trattamento con medicinali diversi da quelli valutati nel corso degli studi clinici deve basarsi su una considerazione individuale del rapporto beneficio/rischio.
Uso concomitante della terapia ormonale sostitutiva (TOS) a base di estrogeni per il trattamento dei VMS associati alla menopausa
L’uso concomitante di elinzanetant e della TOS a base di estrogeni non è stato studiato, pertanto l’uso concomitante non è raccomandato. Le preparazioni vaginali topiche possono essere usate.
Eccipiente con effetti noti
Sorbitolo L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere preso in considerazione. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co‑somministrati.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali su elinzanetant
Elinzanetant è metabolizzato dal CYP3A4 ed è un substrato per la proteina trasportatrice Pglicoproteina (P-gp).
Inibitori del CYP3A4 (sostanze che aumentano l’esposizione a elinzanetant) La co-somministrazione di dosi giornaliere multiple (200 mg) di itraconazolo, un inibitore forte del CYP3A4 e del P-gp, e di elinzanetant 120 mg ha determinato un aumento della C di circa 3,3 volte max ed un aumento tra 4,6 e 6,3 volte dell’area sotto la curva (AUC) di elinzanetant. Le simulazioni che usano modelli di farmacocinetica su base fisiologica (PBPK) dopo co‑somministrazione di 120 mg di elinzanetant con eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, indicano un aumento di 3 volte dell’AUC e di 2 volte della C di elinzanetant. Le simulazioni PBPK max dopo co‑somministrazione di 60 mg di elinzanetant con eritromicina, un inibitore moderato del CYP3A4, indicano un aumento di 1,4 volte dell’AUC e nessun aumento della C di elinzanetant max rispetto a 120 mg di elinzanetant in monoterapia. Le simulazioni PBPK dopo co‑somministrazione di 120 mg di elinzanetant con cimetidina, un inibitore debole del CYP3A4, indicano un aumento di 1,5 volte dell’AUC e di 1,3 volte della C di elinzanetant. max
Elinzanetant non deve essere usato insieme a inibitori forti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, claritromicina, ritonavir, cobicistat o ribociclib) (vedere paragrafo 4.4).
L’uso concomitante di elinzanetant e (succo di) pompelmo non è raccomandato.
In caso di uso concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, verapamil), la dose giornaliera di elinzanetant è di 60 mg (vedere paragrafo 4.2).
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli inibitori deboli del CYP3A4.
Effetto di elinzanetant su altri medicinali
Elinzanetant è un inibitore debole del CYP3A4. La co‑somministrazione di midazolam, un substrato sensibile al CYP3A4, e di dosi giornaliere multiple di elinzanetant 120 mg ha determinato un aumento di 1,5 volte della C e di 1,8 volte dell’AUC di midazolam. max È necessaria cautela quando elinzanetant è co‑somministrato con substrati sensibili al CYP3A4 aventi una finestra terapeutica ristretta (ad es. ciclosporina, fentanil o tacrolimus). È necessario seguire le raccomandazioni riportate nelle informazioni sul prodotto di detti substrati del CYP3A4.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Lynkuet è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Lynkuet, il trattamento deve essere interrotto. Non esistono, o sono limitati, i dati relativi all’uso di elinzanetant in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Per questa popolazione sono raccomandati contraccettivi non ormonali.
Allattamento
Non è noto se elinzanetant/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di elinzanetant/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Lynkuet tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non vi sono dati nell’essere umano relativi all’effetto di elinzanetant sulla fertilità. Nello studio sulla fertilità in femmine di ratto, elinzanetant non ha influito sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Elinzanetant altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sonnolenza e stanchezza sono potenziali reazioni avverse a elinzanetant. Per questo motivo, alle pazienti deve essere raccomandata prudenza durante la guida o l’uso di macchinari se avvertono queste reazioni nel corso del trattamento con elinzanetant (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni (≥5%) con elinzanetant sono:
- per i VMS associati alla menopausa: cefalea (7,8%) e stanchezza (5,0%);
- per i VMS causati dall’AET: stanchezza (14,2%), sonnolenza (9,5%), diarrea (7,1%),
depressione (6,2%) e spasmi muscolari (5,2%).
Tabella delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza di elinzanetant è basato sui dati ricavati da donne che hanno ricevuto almeno 1 dose da 120 mg di elinzanetant:
- 1 113 donne trattate con VMS associati alla menopausa in 3 studi di fase III (OASIS 1, OASIS
2 e OASIS 3) e 1 studio di fase II (SWITCH-1) e
- 465 donne trattate con VMS causati dall’AET in uno studio clinico separato di fase III (OASIS
4).
Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le reazioni avverse sono raggruppate per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alla convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | VMS associati alla menopausa | VMS causati dall’AET |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Depressione Umore depresso | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Capogiro Cefalea Sonnolenza | Capogiro Sonnolenza Vertigini |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Dolore addominale Diarrea | Diarrea |
| Patologie epatobiliari | Comune | Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata* | |
| Non comune | Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata* Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata* | Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata* | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea | Alopecia |
| Non comune | Reazioni di fotosensibilità* | Reazioni di fotosensibilità* | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Spasmi muscolari | Spasmi muscolari |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza | |
| Comune | Stanchezza |
* vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate”
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni di fotosensibilità Nei dati di sicurezza aggregati fino a 52 settimane, sono state segnalate reazioni di fotosensibilità nello 0,4% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,1% delle pazienti trattate con placebo. Nello studio OASIS 4 fino a 52 settimane, sono state segnalate reazioni di fotosensibilità nello 0,9% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,6% delle pazienti trattate con placebo.
ALT e AST aumentate Nei dati di sicurezza aggregati fino a 52 settimane, l’aumento delle ALT è stato segnalato nello 0,6% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,5% delle pazienti trattate con placebo. L’aumento delle AST è stato segnalato nello 0,4% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,5% delle pazienti trattate con placebo.
Nello studio OASIS 4 fino a 52 settimane, l’aumento delle ALT è stato segnalato nell’1,1% delle pazienti trattate con elinzanetant e nello 0,6% delle pazienti trattate con placebo. L’aumento delle AST è stato segnalato nello 0,6% delle pazienti trattate con elinzanetant e in nessuna delle pazienti trattate con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In studi clinici su volontarie sane, sono state testate dosi singole di elinzanetant fino a 600 mg.
Le reazioni avverse a dosi superiori erano simili a quelle osservate alla dose terapeutica, ma si sono verificate con una frequenza lievemente maggiore e con un’intensità moderatamente più elevata. La sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple somministrate una volta al giorno fino a 240 mg per 5 giorni sono risultate simili a quelle osservate alla dose giornaliera raccomandata di 120 mg di elinzanetant.
In caso di sovradosaggio, la paziente deve essere attentamente monitorata e, sulla base di segni e sintomi, deve essere preso in considerazione un trattamento di supporto.
Non esiste un antidoto specifico per Lynkuet.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri ginecologici, altri preparati ginecologici, codice ATC: G02CX07
Meccanismo d’azione
Elinzanetant è un antagonista selettivo non ormonale dei recettori della neurochinina 1 (NK-1) e 3 (NK-3), che blocca il segnale dei recettori NK-1 e NK-3 sui neuroni kisspeptina/neurochinina B/dinorfina (KNDy). Si ipotizza che ciò ripristini la normale attività neuronale implicata nella termoregolazione e nella regolazione del sonno.
Effetti farmacodinamici
Dopo somministrazione orale singola di elinzanetant a dosi fino a 5 volte la dose massima raccomandata, il tratto QTc non è risultato prolungato in misura clinicamente rilevante.
I risultati in donne sane in premenopausa trattate con elinzanetant per 21 giorni hanno evidenziato variazioni delle concentrazioni plasmatiche degli ormoni sessuali (ossia riduzioni dei livelli di LH, estradiolo e progesterone correlate alla dose) e un prolungamento del ciclo mestruale. Le variazioni osservate dei livelli di ormoni sessuali femminili sono in linea con gli effetti farmacologici di elinzanetant previsti sui neuroni kisspeptina, neurochinina B e dinorfina dell’ipotalamo.
Nelle donne in postmenopausa in trattamento con elinzanetant, è stata osservata una riduzione transitoria dei livelli di ormone luteinizzante (LH). In questa popolazione non sono state osservate variazioni significative dei livelli di estrogeni, ormone follicolo‑stimolante (FSH) e testosterone. Questi effetti non sono clinicamente rilevanti.
Efficacia e sicurezza clinica
Trattamento dei VMS da moderati a severi associati alla menopausa (OASIS 1‑3) L’efficacia e la sicurezza di elinzanetant nel trattamento dei VMS da moderati a severi associati alla menopausa sono state valutate nel corso di 3 studi multicentrici di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (OASIS 1, 2 e 3). Negli studi OASIS 1 e 2, complessivamente 796 donne in postmenopausa sono state randomizzate in un rapporto di 1:1 a ricevere 120 mg di elinzanetant oppure placebo una volta al giorno per 12 settimane al momento di coricarsi, e successivamente elinzanetant per 14 settimane, per una durata totale massima del trattamento pari a 26 settimane. Negli studi OASIS 1 e 2 sono state arruolate donne che manifestavano almeno 50 VMS da moderati a severi a settimana, inclusi VMS notturni. Nello studio OASIS 3, complessivamente 628 donne in postmenopausa sono state randomizzate in un rapporto di 1:1 a ricevere 120 mg di elinzanetant oppure placebo per 52 settimane una volta al giorno al momento di coricarsi. Non era necessario un numero minimo di VMS per l’inclusione nello studio.
Negli studi OASIS 1 e 2, i dati demografici delle pazienti riportati di seguito erano bilanciati tra i gruppi di trattamento. L’età media era di 54,6 anni (intervallo: 40-65 anni). Le donne erano per la maggior parte bianche (80,4%), 17,1% nere o afro‑americane, 0,5% asiatiche e 8,5% ispaniche/latine. La popolazione dello studio comprendeva donne in postmenopausa con amenorrea spontanea da ≥ 12 mesi consecutivi (62,1%), amenorrea spontanea/isterectomia da ≥ 6 mesi con FSH > 40 UI/L (29,4%) oppure ovariectomia mono/bilaterale (20,6%). Il 31,4% aveva fatto uso in precedenza di terapia ormonale sostitutiva (TOS).
Negli studi OASIS 1 e 2, gli endpoint primari di efficacia erano la variazione media dal basale, alle settimane 4 e 12, della frequenza dei VMS da moderati a severi, inclusi i VMS diurni e notturni, misurati tramite un diario giornaliero delle vampate di calore (hot flash daily diary, HFDD).
Negli studi OASIS 1 e 2, le donne trattate con elinzanetant hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa rispetto al placebo della frequenza dei VMS da moderati a severi dal basale alle settimane 4 e 12. La Tabella 2 riporta i risultati degli studi OASIS 1 e 2 in termini di variazione della frequenza media dei VMS da moderati a severi nell’arco di 24 ore. Tabella 2: Variazione media della frequenza dei VMS da moderati a severi dal basale alle settimane 4 e 12 (OASIS 1 e 2)
| OASIS 1 | OASIS 2 | Studi aggregati (OASIS 1 e 2) | ||||
| Parametro | Elinzanetant 120 mg (N = 199) | Placebo (N = 197) | Elinzanetant 120 mg (N = 200) | Placebo (N = 200) | Elinzanetant 120 mg (N = 399) | Placebo (N = 397) |
| Nelle 24 ore | ||||||
| Basale | ||||||
| Media (DS) | 13,38 (6,57) | 14,26 (13,94) | 14,66 (11,08) | 16,16 (11,15) | 14,02 (9,12) | 15,22 (12,63) |
| Variazione dal basale alla settimana 4 | ||||||
| Media MQ (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -7,60 (0,43) -3,29 (0,61) -4,47; -2,10 < 0,0001 | -4,31 (0,43) | -8,58 (0,49) -3,04 (0,69) -4,40; -1,68 < 0,0001 | -5,54 (0,49) | -8,05 (0,34) -3,11 (0,48) -4,06; -2,16 < 0,0001b | -4,94 (0,34) |
| Variazione dal basale alla settimana 12 | ||||||
| Media MQ (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -8,66 (0,58) -3,22 (0,81) -4,81; -1,63 < 0,0001 | -5,44 (0,59) | -9,72 (0,50) -3,24 (0,69) -4,60; -1,88 < 0,0001 | -6,48 (0,49) | -9,16 (0,39) -3,19 (0,54) -4,26; -2,13 < 0,0001b | -5,97 (0,39) |
a valore p a una coda (α = 0,025) b valore p nominale DS: deviazione standard; ES: errore standard; IC: intervallo di confidenza; Media MQ: media dei minimi quadrati stimata da un modello misto per l’analisi di misure ripetute della covarianza
Negli studi OASIS 1 e 2, le donne trattate con elinzanetant hanno ottenuto risultati statisticamente significativi rispetto al placebo per quanto riguarda i principali endpoint secondari:
- riduzione della frequenza dei VMS da moderati a severi dal basale alla settimana 1;
- riduzione della gravità dei VMS da moderati a severi dal basale alle settimane 4 e 12;
- miglioramento del punteggio T totale al questionario PROMIS SD SF 8b sui disturbi del sonno
dal basale alla settimana 12;
- miglioramento del punteggio totale al questionario MENQOL sulla qualità della vita correlata
alla menopausa dal basale alla settimana 12. La Tabella 3 riporta i risultati degli studi OASIS 1 e 2.
Tabella 3: Principali endpoint secondari (OASIS 1 e 2)
| OASIS 1 | OASIS 2 | Studi aggregati (OASIS 1 e 2) | ||||
| Parametro | Elinzanetant 120 mg (N = 199) | Placebo (N = 197) | Elinzanetant 120 mg (N = 200) | Placebo (N = 200) | Elinzanetant 120 mg (N = 399) | Placebo (N = 397) |
| Nelle 24 ore | ||||||
| Frequenza dei VMS – Basale | ||||||
| Media (DS) | 13,38 (6,57) | 14,26 (13,94) | 14,66 (11,08) | 16,16 (11,15) | 14,02 (9,12) | 15,22 (12,63) |
| Frequenza dei VMS – Variazione dal basale alla settimana 1 |
Media MQ -5,13 (0,33) -2,68 -4,93 (0,39) -3,28 -5,01 (0,26) -2,98
| (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -2,45 (0,46) -3,36; -1,55 < 0,0001 | (0,33) | -1,66 (0,55) -2,73; -0,58 0,0013 | (0,39) | -2,03 (0,37) -2,75; -1,31 < 0,0001b | (0,26) |
| Gravità dei VMS – Basale | ||||||
| Media (DS)c | 2,56 (0,22) | 2,53 (0,23) | 2,53 (0,24) | 2,54 (0,24) | 2,54 (0,23) | 2,53 (0,24) |
| Gravità dei VMS – Variazione dal basale alla settimana 4 | ||||||
| Media MQ (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -0,55 (0,04) -0,38 (0,06) -0,51; -0,26 < 0,0001 | -0,17 (0,05) | -0,56 (0,05) -0,25 (0,07) -0,39; -0,11 0,0002 | -0,30 (0,05) | -0,55 (0,03) -0,32 (0,05) -0,41; -0,22 < 0,0001b | -0,24 (0,03) |
| Gravità dei VMS – Variazione dal basale alla settimana 12 | ||||||
| Media MQ (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -0,80 (0,06) -0,47 (0,08) -0,65; -0,31 < 0,0001 | -0,33 (0,06) | -0,79 (0,07) -0,38 (0,09) -0,56; -0,20 < 0,0001 | -0,41 (0,06) | -0,80 (0,04) -0,42 (0,06) -0,55; -0,30 < 0,0001b | -0,37 (0,05) |
| Nei 7 giorni | ||||||
| Punteggio T totale PROMIS SD SF 8b – Basale | ||||||
| Media (DS) | 61,0 (7,7) | 60,2 (7,2) | 61,7 (6,2) | 60,7 (7,2) | 61,4 (7,0) | 60,5 (7,2) |
| Punteggio T totale PROMIS SD SF 8b – Variazione dal basale alla settimana 12 | ||||||
| Media MQ (ES) Differenza media MQvs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -10,41 (0,60) -5,58 (0,82) -7,18; -3,98 < 0,0001 | -4,83 (0,62) | -10,28 (0,54) -4,32 (0,74) -5,77; -2,86 < 0,0001 | -5,97 (0,53) | -10,33 (0,40) -4,94 (0,55) -6,02; -3,85 < 0,0001b | -5,39 (0,41) |
| Punteggio totale MENQOL – Basale | ||||||
| Media (DS) | 4,56 (1,27) | 4,49 (1,31) | 4,48 (1,14) | 4,49 (1,17) | 4,52 (1,20) | 4,49 (1,24) |
| Punteggio totale MENQOL – Variazione dal basale alla settimana 12 | ||||||
| Media MQ (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -1,36 (0,08) -0,42 (0,11) -0,64; -0,20 < 0,0001 | -0,94 (0,08) | -1,29 (0,09) -0,30 (0,12) -0,53; -0,07 0,0059 | -1,00 (0,08) | -1,32 (0,06) -0,36 (0,08) -0,52; -0,20 < 0,0001b | -0,96 (0,06) |
a valore p a una coda (α=0.025) b valore p nominale c riferita secondo una scala da 1 (lieve) a 3 (severa); dati provenienti da una analisi post-hoc utilizzando VMS da moderati a severi
DS: deviazione standard; ES: errore standard; IC: intervallo di confidenza; MENQOL: qualità della vita correlata alla menopausa; Media MQ: media minimi quadrati stimata da un modello misto per l’analisi di misure ripetute della covarianza; PROMIS SD SF 8b: sistema informativo di misurazione degli esiti riferiti dal paziente, questionario breve 8b sui disturbi del sonno
Trattamento dei VMS da moderati a severi causati dalla terapia endocrina adiuvante (OASIS 4) L’efficacia e la sicurezza di elinzanetant nel trattamento dei VMS da moderati a severi causati dalla terapia endocrina adiuvante sono state valutate nel corso di uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (OASIS 4) in donne con cancro della mammella positivo ai recettori ormonali o ad alto rischio di sviluppare tale cancro. Complessivamente 474 donne sono state randomizzate in un rapporto di 2:1 a ricevere 120 mg di elinzanetant oppure placebo una volta al giorno per 12 settimane al momento di coricarsi, e successivamente elinzanetant per 40 settimane, per una durata totale massima del trattamento pari a 52 settimane. Di queste, 473 donne avevano un’anamnesi positiva per cancro della mammella e 1 donna era considerata ad alto rischio di sviluppare cancro della mammella. Nello studio OASIS 4 sono state arruolate donne che manifestavano almeno 35 VMS da moderati a severi a settimana, inclusi VMS notturni. Tutte le donne erano trattate in concomitanza con una terapia endocrina adiuvante a base di tamoxifene (55,4%) o inibitori dell’aromatasi (44,6% ad es. anastrozolo), con e senza l’uso di analoghi del GnRH.
I dati demografici delle pazienti erano generalmente bilanciati tra i gruppi di trattamento. L’età media era di 51 anni (intervallo: 28-70 anni), e 18 donne (3,8%) avevano un’età ≥ 65 anni. Le donne erano bianche (per la maggior parte, 88,2%), nere o afro‑americane (1,5%), asiatiche (0,4%) e ispaniche/latine (2,5%). La popolazione dello studio comprendeva donne con precedente isterectomia (12,4%) o precedente ovariectomia mono/bilaterale (12,2%).
Delle 474 pazienti, 321 (67,7%) sono state classificate come donne non in età fertile, mentre 153 (32,3%) sono state classificate come donne in età fertile. Alle pazienti classificate come donne in età fertile era richiesto l’uso di metodi contraccettivi altamente efficaci.
Gli endpoint primari di efficacia erano la variazione media dal basale alle settimane 4 e 12 della frequenza dei VMS da moderati a severi, inclusi i VMS diurni e notturni, misurati tramite il diario HFDD.
Nello studio OASIS 4, le donne trattate con elinzanetant hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa rispetto al placebo della frequenza dei VMS da moderati a severi dal basale alle settimane 4 e 12, con un effetto stabile fino alla settimana 50. La Tabella 4 riporta i risultati dello studio OASIS 4 in termini di variazione della frequenza media dei VMS da moderati a severi nell’arco di 24 ore. Tabella 4: Variazione media della frequenza dei VMS da moderati a severi dal basale alle settimane 4 e 12(OASIS 4)
| OASIS 4 | ||
| Parametro | Elinzanetant 120 mg (N = 316) | Placebo (N = 158) |
| Nelle 24 ore | ||
| Basale | ||
| Media (DS) | 11,41 (6,89) | 11,52 (6,43) |
| Variazione dal basale alla settimana 4 | ||
| Media MQ (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -6,47 (0,26) -3,48 (0,44) -4,35; -2,61 < 0,0001 | -2,99 (0,36) |
| Variazione dal basale alla settimana 12 | ||
| Media MQ (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -7,53 (0,25) -3,38 (0,43) -4,21; -2,54 < 0,0001 | -4,16 (0,35) |
a valore p a una coda (α = 0,025) DS: deviazione standard; ES: errore standard; IC: intervallo di confidenza; Media MQ: media dei minimi quadrati stimata da un modello misto per l’analisi di misure ripetute della covarianza
Nello studio OASIS 4, le donne trattate con elinzanetant hanno ottenuto risultati statisticamente significativi rispetto al placebo per quanto riguarda i principali endpoint secondari:
- miglioramento del punteggio T totale al questionario PROMIS SD SF 8b sui disturbi del sonno
dal basale alla settimana 12;
- miglioramento del punteggio totale al questionario MENQOL sulla qualità della vita correlata
alla menopausa dal basale alla settimana 12.
I risultati dello studio OASIS 4 si sono dimostrati coerenti con quelli ottenuti in pazienti con VMS da moderati a severi associati alla menopausa (OASIS 1 e 2). La Tabella 5 riporta i risultati dei principali endpoint secondari dello studio OASIS 4. Tabella 5: Principali endpoint secondari (OASIS 4)
| OASIS 4 | ||
| Parametro | Elinzanetant 120 mg (N = 316) | Placebo (N = 158) |
| Nei 7 giorni | ||
| Punteggio T totale PROMIS SD SF 8b – Basale | ||
| Media (DS) | 60,60 (6,33) | 60,74 (6,80) |
| Punteggio T totale PROMIS SD SF 8b – variazione dal basale alla settimana 12 | ||
| Media MQ (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -10,06 (0,41) -6,12 (0,70) -7,49; -4,75 < 0,0001 | -3,94 (0,57) |
| Punteggio totale MENQOL – Basale | ||
| Media (DS) | 4,82 (1,17) | 4,77 (1,25) |
| Variazione dal basale alla settimana 12 | ||
| Media MQ (ES) Differenza media MQ vs placebo (ES) IC al 95% Valore pa | -1,23 (0,06) -0,68 (0,10) -0,88; -0,48 < 0,0001 | -0,55 (0,08) |
a valore p a una coda (α=0.025 DS: deviazione standard; ES: errore standard; IC: intervallo di confidenza; Media MQ: media dei minimi quadrati stimata da un modello misto per l’analisi di misure ripetute della covarianza MENQOL: qualità della vita correlata alla menopausa; PROMIS SD SF 8b: sistema informativo di misurazione degli esiti riferiti dal paziente, questionario breve 8b sui disturbi del sonno
Sicurezza endometriale
La sicurezza endometriale di elinzanetant è stata valutata principalmente nel corso dello studio clinico OASIS 3 mediante esame ecografico transvaginale e 142 biopsie dell’endometrio raccolte a 52 settimane di trattamento con elinzanetant. L’esame ecografico transvaginale non ha evidenziato un aumento dello spessore endometriale. Non sono stati identificati casi di iperplasia o neoplasia maligna dell’endometrio sulla base delle biopsie dell’endometrio.
Sicurezza della mammella
Nello studio clinico OASIS 4, fino alla settimana 52, il tasso di recidiva riportato del cancro alla mammella era dello 0,4% in pazienti che avevano fatto uso di tamoxifene e dell’1,9% in pazienti che avevano fatto uso degli inibitori dell’aromatasi rispetto al 3,4% e al 2,1% rispettivamente, riportato nella letteratura pubblicata.
Sicurezza ossea
La sicurezza ossea di elinzanetant è stata valutata nel corso dello studio clinico OASIS 3 in 343 donne su 628 mediante misurazioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD). Dopo 52 settimane di trattamento, la variazione percentuale media della BMD rispetto al basale osservata con elinzanetant è risultata paragonabile a quella ottenuta con il placebo, e in linea con le variazioni annuali attese in base all’età. Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lynkuet in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei VMS da moderati a severi associati alla menopausa o causati dalla terapia endocrina adiuvante correlata al cancro della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le capsule molli di elinzanetant hanno mostrato un incremento proporzionale alla dose nella C max nell’intervallo di dosaggio compreso tra 25 e 600 mg. L’AUC ha mostrato un aumento proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio da 25 a 120 mg e un aumento maggiore dell’aumento proporzionale nell’intervallo di dosaggio da 160 a 600 mg. Le concentrazioni plasmatiche di elinzanetant allo stato stazionario sono state raggiunte 5-7 giorni dopo la somministrazione giornaliera, con un accumulo < 2 volte.
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di elinzanetant è del 52%. La somministrazione di 120 mg di elinzanetant con il cibo riduce la C del 60,70% e l’AUC del max (0-24) 20-40%, ma non è stato osservato alcun effetto sull’AUC. Il t è passato da 1-1,5 ore a digiuno a 3-4 max ore a stomaco pieno. Non si prevede che l’effetto del cibo abbia rilevanza clinica ai fini dell’efficacia. Lynkuet può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Il legame di elinzanetant alle proteine plasmatiche è elevato (> 99%) ed è influenzato dal ritmo circadiano. Il rapporto sangue‑plasma è compreso tra 0,6 e 0,7. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (V ) di elinzanetant dopo somministrazione endovenosa è pari a 137 L, il che indica ss una vasta distribuzione extravascolare. L’esposizione a elinzanetant nell’encefalo umano è stata dimostrata in studi clinici svolti mediante tomografia a emissione di positroni (PET).
Biotrasformazione
Elinzanetant è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 per produrre 3 metaboliti attivi (M30/34 [13,7%], M27 [7,6%], M18/21 [4,9%]). Elinzanetant è metabolizzato in misura inferiore anche da CYP3A5 e UGT. Questi metaboliti attivi hanno una potenza analoga a quella di elinzanetant sui recettori NK-1 e NK-3 umani, e contribuiscono in misura < 50% all’effetto farmacologico. Il rapporto metabolita‑composto originario nel plasma è pari a circa 0,39.
Eliminazione
Elinzanetant viene eliminato principalmente tramite il metabolismo. La clearance di elinzanetant dopo una singola dose endovenosa è di 8,77 L/h. In seguito a somministrazione orale di elinzanetant, circa il 90% della dose viene escreto nelle feci (principalmente sotto forma di metaboliti) e meno dell’1% nelle urine. Nelle donne con VMS, l’emivita di elinzanetant è di circa 45 ore dopo dosaggi multipli e tra 11,2 e 33,8 ore nei volontari sani dopo singola dose.
Trasportatori
In vitro, elinzanetant è un substrato della proteina di trasporto glicoproteina P (P‑gp). Non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con inibitori e induttori della P‑gp in virtù dell’elevata permeabilità di elinzanetant attraverso le membrane e della sua eliminazione principalmente tramite il metabolismo. Compromissione epatica
In uno studio di farmacocinetica clinica, a seguito della somministrazione di dosi multiple da 120 mg di elinzanetant a pazienti con compromissione epatica cronica di classe Child‑Pugh A (lieve), la C max media di elinzanetant è aumentata di 1,2 volte e l’AUC media è aumentata di 1,5 volte rispetto a (0‑24) volontari sani con funzionalità epatica conservata. In pazienti con compromissione epatica cronica di classe Child‑Pugh B (moderata), la C e l’AUC medie di elinzanetant sono aumentate di max (0‑24) 2,3 volte. Elinzanetant non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica cronica di classe Child‑Pugh C (severa).
Compromissione renale
In uno studio di farmacocinetica clinica, a seguito della somministrazione di dosi singole da 120 mg di elinzanetant a pazienti con compromissione renale moderata (eGFR 30‑59 mL/min/1,73 m2), la C media di elinzanetant è aumentata di 2,3 volte e l’AUC media è aumentata di max, non legata non legata 2,2 volte. In pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2), la C max, non legata e l’AUC medie di elinzanetant sono aumentate di 1,9 volte. non legata
Elinzanetant non è stato studiato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2).
Effetti dell’età, della razza e del peso corporeo
Non ci sono effetti clinicamente rilevanti sull’età (da 22 a 75 anni), sulla etnia (bianchi, neri o afroamericani, asiatici) e sul peso corporeo (da 45 a 129 kg) sulla farmacocinetica di elinzanetant.
Potenziale di inibizione e induzione verso enzimi e trasportatori
Studi in vitro hanno indicato che a concentrazioni intestinali massime, elinzanetant è un inibitore del CYP3A4 e dei trasportatori P-glicoproteina (P-gp) e BCRP. A concentrazioni massime della vena porta, elinzanetant è un inibitore di OATP1B1 e 1B3. A concentrazioni sistemiche massime, elinzanetant è un inibitore diretto e tempo-dipendente del CYP3A4 e un inibitore dei trasportatori Pgp, BCRP, OATP1B3 e MATE1. Elinzanetant non è un induttore tramite AhR, CAR o PXR a concentrazioni clinicamente rilevanti. Sono stati condotti studi clinici per valutare il potenziale di inibizione di elinzanetant verso il CYP3A4 (somministrazione singola e ripetuta di elinzanetant) e i trasportatori P-gp (dabigatran etexilato) e BCRP, OATP1B1 e 1B3 (rosuvastatina). Elinzanetant è un debole inibitore del CYP3A4 che utilizza midazolam come substrato indice (C aumentata da 1,1 a 1,5 volte e AUC aumentata da 1,4 a 1,8 max volte). Elinzanetant non ha influenzato la farmacocinetica di dabigatran etexilato, utilizzato come substrato di riferimento della P-gp. Elinzanetant ha aumentato la farmacocinetica di rosuvastatina (substrato di BCRP, OATP1B1 e 1B3) da 1,2 a 1,3 volte. Non è stato condotto alcun studio clinico dedicato DDI attraverso MATE1. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto sulla clearance della creatinina in uno studio clinico a dosaggi sovraterapeutici di 600 mg. Nel complesso, ciò indica che il potenziale di interazione osservato in vitro non è clinicamente rilevante. Nello studio OASIS 4, sono stati raccolti campioni di sangue sparsi e sono state studiate le concentrazioni di tamoxifene e dei suoi metaboliti (N-desmetiltamoxifene, 4-idrossitamoxifene ed endoxifene). Non è stato osservato alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario del tamoxifene e dei suoi metaboliti quando somministrato in concomitanza con elinzanetant.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, fototossicità, genotossicità e potenziale di abuso. Tossicità sistemica
Studi di tossicità a dosi ripetute sono stati condotti nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. In femmine di ratto, a seguito della somministrazione giornaliera di elinzanetant per 4 settimane a dosi corrispondenti a 40 volte l’AUC alla dose terapeutica umana sono state osservate mucificazione (0‑24) dell’epitelio vaginale, atrofia uterina e persistenza dei corpi lutei.
In un singolo studio della durata di 13 settimane condotto nei ratti trattati con il dosaggio somministrato due volte al giorno, la somministrazione giornaliera di elinzanetant a dosi corrispondenti a 4 volte (maschi) o 7 volte (femmine) l’AUC alla dose terapeutica umana ha (0‑24) determinato contrazioni muscolari involontarie a partire dal 24° giorno in 10 animali su 88, che successivamente hanno manifestato anche convulsioni a partire dal 34° giorno. Nello stesso studio, a seguito della somministrazione giornaliera di elinzanetant a dosi corrispondenti o superiori a 16 volte l’AUC alla dose terapeutica umana sono state osservate degenerazione e necrosi della muscolatura (0‑24) scheletrica. In uno studio della durata di 2 anni condotto nei ratti sono state osservate anche convulsioni a dosi corrispondenti o superiori a 20 volte l’AUC alla dose terapeutica umana. (0‑24)
Nelle scimmie cynomolgus, a seguito della somministrazione giornaliera di elinzanetant due volte al giorno per 39 settimane a dosi pari o superiori a 60 mg/kg/die è stata osservata una riduzione dell’attività ovarica ciclica. Nello stesso studio, è stata osservata diarrea a seguito della somministrazione di elinzanetant 80 mg/kg/die. Non è stata osservata diarrea a una dose inferiore, pari a 60 mg/kg/die, nonostante un’esposizione sistemica 1,8 volte superiore.
Embriotossicità / Teratogenicità / Tossicità della riproduzione
Negli studi sullo sviluppo embrio‑fetale condotti con elinzanetant nei ratti e nei conigli, non è emersa evidenza di tossicità embrio‑fetale a dosi che determinavano esposizioni pari a rispettivamente 16 volte e 1 volta l’AUC alla dose terapeutica umana. (0‑24)
Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce condotto in femmine di ratto, è stato osservato un aumento della percentuale di perdita dell’embrione pre‑impianto e post‑impianto, con conseguente riduzione delle dimensioni della cucciolata e del peso fetale, a una dose che determinava un’esposizione pari a 16 volte l’AUC alla dose terapeutica umana. Questi effetti non sono stati (0‑24) osservati a seguito di dosi che determinavano un’esposizione pari a 4 volte l’AUC alla dose (0‑24) terapeutica umana.
Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale condotti nei ratti, nelle femmine F sono stati osservati perdita post‑impianto, aumento della durata della gestazione, ritardo del parto e distocia, e peso inferiore dei cuccioli a dosi che determinavano esposizioni pari a 23 volte l’AUC alla dose (0‑24) terapeutica umana (margine di sicurezza pari a 6,7 volte al NOAEL). Nell’intervallo di esposizione alla dose terapeutica umana sono stati osservati un aumento della perdita totale della cucciolata e la relativa riduzione della capacità di sopravvivenza dei cuccioli al giorno 5 dopo la nascita.
A seguito della somministrazione di elinzanetant radiomarcato in femmine di ratto in allattamento, il 6% circa della dose di elinzanetant veniva escreto nel latte.
Nei ratti è stata osservata una riduzione della produzione di latte materno a dosi clinicamente rilevanti.
Carcinogenicità
In uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni condotto con elinzanetant nei ratti, è stato riferito un aumento delle neoplasie uterine e dei linfomi. Questi risultati sono stati osservati a una dose pari ad almeno 29 volte l’AUC totale alla dose terapeutica umana e non sono pertanto considerati (0‑24) clinicamente rilevanti. Questi effetti non sono stati osservati a una dose corrispondente a 7 volte l’AUC totale alla dose terapeutica umana. L’aumento dell’incidenza di neoplasie uterine in ratti di (0‑24) età avanzata che presentavano senescenza riproduttiva con marcata riduzione del peso corporeo presenta un’analogia con gli effetti osservati negli studi di restrizione alimentare nei ratti e con l’ipoprolattinemia cronica indotta da farmaci, un effetto specifico del ratto che non è rilevante nell’uomo.
Non sono state osservate neoplasie correlate al farmaco a dosi massime pari a 3 volte (maschi) o 2 volte (femmine) l’AUC alla dose terapeutica umana in uno studio di carcinogenicità della (0‑24) durata di 26 settimane condotto con elinzanetant in topi transgenici.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental risk assessment, ERA)
Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che elinzanetant può rappresentare un rischio per il comparto acquatico (vedere paragrafo 6.6).
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
All‑rac‑α‑tocoferolo (E 307) Macrogolgliceridi caprilocaprilici Glicerolo monocaprilocaprato Glicerolo mono‑oleato (E 471) Polisorbato 80 (E 433)
Opercolo della capsula
Gelatina Miscela di sorbitolo liquido parzialmente disidratato (E 420) – glicerolo (E 422) Ferro ossido rosso (E 172) Ferro ossido giallo (E 172) Trigliceridi a catena media Soluzione di fosfatidilcolina al 53% in trigliceridi a catena media Titanio diossido (E 171)
Inchiostro di stampa
Macrogol 400 (E 1521) Polivinilacetato ftalato Propilene glicole (E 1520) Titanio diossido (E 171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
30 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PCTFE‑alluminio/PET/carta contenente 12 capsule molli (6 × 2 come dose unitaria). Ogni confezione contiene 24 o 60 capsule molli. Ogni confezione multipla contiene 180 capsule molli (3 confezioni da 60). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bayer AG 51368 Leverkusen Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/25/1991/001 – Lynkuet 60 mg – 24 capsule molli EU/1/25/1991/002 – Lynkuet 60 mg – 60 capsule molli EU/1/25/1991/003 – Lynkuet 60 mg – 180 capsule molli
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
