Anternaty
Anternaty (Antitrombina Iii Umana)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Anternaty: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Anternaty
01.0 Denominazione del medicinale
ANTERNATY 50 UI/ mL polvere e solvente per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
ANTERNATY si presenta come polvere e solvente per soluzione per infusione contenente 500 UI o 1000 UI di antitrombina liofilizzata da plasma umano per flaconcino. Quando ricostituito con la soluzione fornita in dotazione (acqua per preparazioni iniettabili), il prodotto contiene 50 UI/mL di antitrombina da plasma umano, ossia 10 mL(500 UI), 20 mL (1000 UI). La potenza (UI) è determinata con il saggio cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di ANTERNATY è di circa 2,8 UI/mg di proteina.
Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino da 500 UI contiene 35 mg di sodio. Ogni flaconcino da 1000 UI contiene 71 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per soluzione per infusione. ANTERNATY è fornito in forma liofilizzata e si presenta come una massa o polvere igroscopica e friabile di colore da bianco o quasi bianco. Il solvente per la ricostituzione della polvere liofilizzata consiste in acqua per preparazioni iniettabili e si presenta come un liquido limpido e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Pazienti con deficit congenito. a) Profilassi della trombosi venosa profonda e della tromboembolia in condizioni cliniche di rischio (specialmente durante intervento chirurgico o nel peripartum), in associazione ad eparina, se indicata. b) Prevenzione della progressione della trombosi venosa profonda e della tromboembolia, in associazione ad eparina, come indicato.
Pazienti con deficit acquisito di antitrombina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
ANTERNATY è indicato negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
L’antitrombina deve essere somministrata solo sotto la supervisione di uno specialista della coagulazione.
Posologia
Nel deficit congenito, il dosaggio deve essere individualizzato per ciascun paziente, tenendo in considerazione l’anamnesi familiare relativamente agli eventi tromboembolici, i fattori di rischio clinici attuali e le analisi di laboratorio. La dose e la durata della terapia sostitutiva nel deficit acquisito dipendono dal livello plasmatico di antitrombina, dalla presenza di segni di aumentato ricambio, dalla malattia di base e dalla gravità delle condizioni cliniche. La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre basate caso per caso sull’efficacia clinica e sulla valutazione degli esami di laboratorio.
Il numero di unità di antitrombina somministrate è espresso in unità internazionali (UI) che sono correlate allo standard attuale dell’OMS per l’antitrombina. L’attività dell’antitrombina nel plasma è espressa come percentuale (relativa al plasma umano normale) o come unità internazionali (relative allo standard internazionale per l’antitrombina nel plasma).
Un’unità internazionale (UI) di attività dell’antitrombina equivale alla quantità di antitrombina presente in un mL di plasma umano normale. Il calcolo della dose richiesta di antitrombina si basa sul dato empirico che 1 unità internazionale (UI) di antitrombina per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica dell’antitrombina di circa l’1% (fattore di correzione).
La dose iniziale viene determinata utilizzando la seguente formula:
Unità necessarie = peso corporeo (kg) x (livello target – livello reale di attività antitrombinica in [%]).
Il livello target iniziale di attività dell’antitrombina dipende dalla situazione clinica. Quando viene stabilita l’indicazione per la sostituzione dell’antitrombina, la dose deve essere sufficiente a raggiungere l’attività antitrombinica target e a mantenere un livello efficace. La dose deve essere determinata e monitorata sulla base di valutazioni di laboratorio dell’attività antitrombinica che devono essere effettuate almeno due volte al giorno fino a quando il paziente non è stabilizzato e quindi una volta al giorno, preferibilmente subito prima della successiva infusione. La correzione del dosaggio deve tenere in considerazione i segni di aumentato ricambio dell’antitrombina sulla base delle analisi di laboratorio e del decorso clinico. L’attività antitrombinica deve essere mantenuta al di sopra dell’80% per la durata del trattamento, a meno che caratteristiche cliniche non indichino un livello efficace diverso.
La dose iniziale abituale nel deficit congenito è di 30‑50 UI/kg.
In seguito il dosaggio, la frequenza e la durata del trattamento devono essere aggiustati sulla base dei dati biologici e della situazione clinica.
Popolazioni particolari
Compromissione renale ed epatica La sicurezza e l’efficacia di ANTERNATY in pazienti con insufficienza renale o compromissione epatica non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ANTERNATY nei bambini non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa. La velocità di infusione negli adulti non deve superare le 300 UI/min.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai residui del processo di produzione, come descritto al paragrafo 5.3.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
In caso di deficit acquisito di antitrombina, in genere la sola riduzione del livello di antitrombina, ad es. a causa di una sintesi compromessa, non deve costituire un motivo di sostituzione, se il paziente è in condizioni cliniche stabili. Come con tutti i prodotti contenenti proteine somministrati per via endovenosa, sono possibili reazioni da ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere accuratamente monitorati e osservati con attenzione per la comparsa di sintomi durante il periodo di infusione. I pazienti devono essere informati dei segni precoci delle reazioni di ipersensibilità, quali orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. Se questi sintomi si manifestano dopo la somministrazione, i pazienti devono contattare il,medico.
In caso di shock, somministrare il trattamento medico standard.
Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Nonostante questo, quando si somministrano medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Questo vale anche per virus sconosciuti o emergenti ed altri agenti patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati dell’immunodeficienza umana (HIV), dell’epatite B (HBV), dell’epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell’epatite A (HAV). Le misure adottate possono essere di valore limitato contro alcuni virus non capsulati come il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti affetti da immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (ad es. anemia emolitica). Una appropriata vaccinazione (epatite A e B) deve essere presa in considerazione nei pazienti che ricevono regolarmente/ripetutamente prodotti a base di antitrombina derivati da plasma umano. Ogni volta che ANTERNATY viene somministrato a un paziente, si raccomanda fortemente di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto, in modo tale da mantenere la tracciabilità tra il paziente ed il lotto del prodotto.
Sorveglianza clinica e biologica quando l’antitrombina è usata insieme all’eparina:
- devono essere effettuati regolarmente controlli del livello di anticoagulazione (APPT e, se
appropriato, attività anti‑FXa) a intervalli ravvicinati e in particolare nei primi minuti/ore successivi all’inizio dell’utilizzo dell’antitrombina, per aggiustare il dosaggio dell’eparina e evitare un’eccessiva ipocoagulabilità.
- deve essere effettuata una misurazione quotidiana dei livelli di antitrombina per aggiustare il
dosaggio individuale, a causa del rischio di riduzione dei livelli di antitrombina dovuti a un trattamento prolungato con eparina non frazionata.
Questo medicinale contiene 35 mg (ANTERNATY 500) o 71 mg (ANTERNATY 1000) di sodio per flaconcino, equivalente all’1,8% o al 3,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Popolazione pediatrica:
I dati degli studi clinici e delle revisioni sistematiche relative all’uso di antitrombina III per il trattamento di neonati prematuri nell’indicazione non approvata della sindrome da distress respiratorio infantile (Infant Respiratory Distress Syndrome, IRDS) suggeriscono un aumento del rischio di sanguinamento intracranico e della mortalità in assenza di un effetto benefico dimostrato.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Eparina: la terapia sostitutiva con antitrombina in corso di somministrazione di eparina a dosaggio terapeutico aumenta il rischio di sanguinamento. L’effetto dell’antitrombina è fortemente aumentato dall’eparina. L’emivita dell’antitrombina può essere considerevolmente ridotta nel caso di trattamento concomitante con eparina a causa di un accelerato ricambio dell’antitrombina. Pertanto, la somministrazione contemporanea di eparina e antitrombina in un paziente ad aumentato rischio di sanguinamento deve essere monitorata a livello clinico e biologico.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi alla sicurezza dei prodotti a base di antitrombina umana durante la gravidanza umana sono in numero limitato. ANTERNATY deve essere somministrato a donne con deficit di antitrombina durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato, tenendo conto del fatto che la gravidanza aumenta il rischio di eventi tromboembolici in queste pazienti.
Gravidanza I dati clinici relativi all’uso di antitrombina in donne in gravidanza sono in numero limitato. I dati disponibili non indicano effetti dannosi per la madre o il neonato. Gli studi sugli animali condotti nei ratti non indicano effetti dannosi sul parto né sullo sviluppo embrionale/fetale e post‑natale.
Allattamento Non è noto se l’antitrombina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il bambino allattato non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ANTERNATY tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non ci sono informazioni disponibili sui possibili effetti dell’antitrombina sulla fertilità maschile e femminile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
ANTERNATY non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Raramente sono state osservate reazioni da ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere:
angioedema, sensazione di bruciore e dolore pungente in sede di infusione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) che in alcuni casi progrediscono fino ad anafilassi grave (incluso lo shock). In rari casi è stata osservata febbre.
Per informazioni sulla sicurezza virale, vedere paragrafo 4.4.
La tabella seguente riassume le reazioni avverse al farmaco che sono state identificate durante l’uso di ANTERNATY. Dal momento che le segnalazioni post‑commercializzazione delle reazioni avverse è volontaria e dato che tali informazioni provengono da una popolazione di dimensioni incerte, la frequenza di queste reazioni avverse al farmaco è stata giudicata come non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| SOC MedDRA | Reazione avversa |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica Shock anafilattico Reazione anafilattoide Ipersensibilità |
| Disturbi psichiatrici | Ansia |
| Patologie del sistema nervoso | Vertigine |
| Patologie cardiache | Tachicardia |
| Patologie vascolari | Sanguinamento Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale Diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Dermatite allergica Orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Rossore Febbre Reazione in sede di iniezione Iperidrosi |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati di sintomi di sovradosaggio con l’antitrombina.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, gruppo dell’eparina, codice ATC: B01AB02
L’antitrombina, una glicoproteina con 432 aminoacidi, di 58 kD, appartiene alla superfamiglia delle serpine (inibitori della serin‑proteasi). È uno degli inibitori naturali più importanti per l’emocoagulazione. I fattori inibiti in misura maggiore sono la trombina e il fattore Xa, ma anche fattori del sistema di attivazione da contatto, del sistema intrinseco e del complesso fattore VIIa/fattore tissutale. L’attività dell’antitrombina è fortemente aumentata dall’eparina e l’effetto anticoagulante dell’eparina dipende dalla presenza dell’antitrombina. L’antitrombina contiene due importanti domini funzionali. Il primo contiene il centro reattivo e fornisce un sito di clivaggio per proteinasi come la trombina, un prerequisito per la formazione di un complesso proteinasi‑inibitore stabile. Il secondo è un dominio di legame del glicosaminoglicano responsabile dell’interazione con l’eparina e con le sostanze correlate che accelera l’inibizione della trombina. I complessi enzima della coagulazione/inibitore sono eliminati dal sistema reticolo‑endoteliale. L’attività dell’antitrombina è dell’80‑120% negli adulti e di circa il 40‑60% nei neonati. Nel deficit congenito di antitrombina è di circa il 50%. Il livello al quale un deficit acquisito di antitrombina diventa clinicamente rilevante può variare a seconda dell’eziologia. In presenza di sepsi, livelli < 50‑60% sono associati a esiti infausti. Diversi studi di piccole dimensioni su sindrome da consumo (disseminated intravascular coagulation, DIC), sepsi, preeclampsia, trattamento con L‑asparaginasi della leucemia linfoblastica acuta, malattia veno‑occlusiva, interventi con macchina cuore‑polmone hanno mostrato che la somministrazione di antitrombina ha effetti positivi sui parametri della coagulazione. In queste occasioni, non sono stati documentati effetti convincenti in termini di morbilità e mortalità. Lo studio KyberSept, uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, di fase III ha definito le popolazioni di pazienti con sepsi che traggono un beneficio di sopravvivenza dalla terapia con concentrati di antitrombina ad alte dosi. Tali popolazioni includono pazienti settici ad alto rischio di morte e pazienti non trattati con eparina in concomitanza. Il beneficio è stato ancora maggiore nei pazienti con DIC o ad alto rischio di morte che non hanno ricevuto eparina in concomitanza. Nello studio KyberSept, 2 314 pazienti con sepsi sono stati randomizzati a ricevere 30 000 UI di antitrombina nell’arco di 4 giorni (n=1 157) o placebo (n=1 157). Un’analisi per sottogruppi di 698 (698/2 314) pazienti (placebo = 346; antitrombina = 352) che non hanno ricevuto eparina in concomitanza nella fase di trattamento (Giorni 1‑4) ha evidenziato che la mortalità a 28 giorni era inferiore per l’antitrombina rispetto al placebo (37,8% vs 43,6%; riduzione assoluta: 5,8%; rapporto di rischio: 0,860 [IC 95% 0,725‑1,019]), dato che è aumentato fino al Giorno 90 (44,9% vs 52,5%; riduzione assoluta: 7,6%; rapporto di rischio: 0,851 [0,735‑0,987]). All’interno di questo sottogruppo, sono stati individuati 563 pazienti (placebo = 277; antitrombina = 286) con dati sufficienti per la determinazione di DCI. Al basale, il 40,7% dei pazienti (229/563) presentava DIC. Rispetto al placebo, i pazienti con DIC trattati con antitrombina hanno mostrato una significativa riduzione assoluta della mortalità pari rispettivamente al 14,6% (p=0,024) e al 16,2% (p=0,015) a 28 e 90 giorni. In un’altra analisi per sottogruppi di pazienti ad alto rischio di morte (mortalità prevista del 30‑60%) all’ingresso nello studio (1 008/2 314; antitrombina = 490; placebo = 518), il tasso di mortalità a 28, 56 e 90 giorni nel gruppo di trattamento con antitrombina rispetto al placebo è stato rispettivamente del 36,9% vs 40,7% (rapporto di rischio [IC 95%], 0,907 [0,776‑1,059]), del 42,0% vs 48,8% (0,859 [0,750‑0,985]) e del 45,5% vs 51,6% (0,883 [0,777‑1,005]). Nei pazienti che non hanno ricevuto eparina in concomitanza (antitrombina = 140; placebo = 162), l’effetto del trattamento a favore dell’antitrombina è risultato più pronunciato rispetto ai pazienti che hanno ricevuto eparina in concomitanza. Senza eparina in concomitanza, la riduzione assoluta della mortalità nel gruppo antitrombina rispetto al gruppo placebo è stata dell’8,7% a 28 giorni (35,7% vs 44,4% (rapporto di rischio 0,804; IC 95% 0,607‑1,064)) e del 12,3% a 90 giorni (42,8% vs 55,1% (rapporto di rischio 0,776; IC 95% 0,614‑0,986)). Nello studio KyberSept, eventi di sanguinamento maggiore sono stati osservati nel 5,7% dei pazienti del gruppo placebo (totale n=1 155) contro il 10,0% dei soggetti trattati con antitrombina (totale n=1 161), rischio relativo (IC 95%) = 1,75 (1,31‑2,33). Per il sottogruppo senza eparina in concomitanza, la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (4,6% per il placebo (totale n=345) vs 7,9% per l’antitrombina (totale n=354), RR 1,71 (0,95‑3,07)). In altri studi, la supplementazione di antitrombina non è stata associata a un rischio aumentato di sanguinamento.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Studi di farmacocinetica condotti con ANTERNATY hanno mostrato un’emivita biologica media di circa 3 giorni. L’emivita può ridursi a circa 1,5 giorni in caso di trattamento concomitante con eparina. L’emivita plasmatica dell’antitrombina può ridursi ad ore in particolari situazioni cliniche di alto consumo nel deficit acquisito di antitrombina, ad es. sepsi grave e coagulazione intravascolare disseminata.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
ANTERNATY contiene tracce di tributilfosfato e ottoxinolo, sostanze chimiche usate durante la produzione per l’inattivazione virale. In studi non clinici, gli effetti di queste impurità sono stati osservati solo a esposizioni ritenute sufficientemente superiori all’esposizione massima nell’uomo, segno di una scarsa rilevanza clinica.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
ANTERNATY:
- sodio cloruro
- albumina umana
- N‑acetiltriptofano
- acido caprilico
Solvente/diluente: acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni (flaconcino per infusione). La soluzione ricostituita può essere conservata per un massimo di 12 ore a temperatura ambiente (15‑25 °C). Per la soluzione ricostituita, la stabilità chimico‑fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 30 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2‑8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 ‑8 °C). Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Entro il periodo di validità, il prodotto può essere conservato a 25 °C per un massimo di un mese, senza essere nuovamente refrigerato durante questo periodo, trascorso il quale, se non utilizzato, deve essere smaltito. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Polvere in un flaconcino (vetro di tipo II) con tappo (gomma bromobutilica) e solvente in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma bromobutilica).
ANTERNATY 500 UI: 1 flaconcino di polvere (500 UI) e 1 flaconcino di acqua per preparazioni iniettabili (10 mL) ANTERNATY 1000 UI: 1 flaconcino di polvere (1000 UI) e 1 flaconcino di acqua per preparazioni iniettabili (20 mL)
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La polvere liofilizzata viene ricostituita con acqua sterile per preparazioni iniettabili. Dopo la ricostituzione, ANTERNATY può essere miscelato in soluzione isotonica di sodio cloruro (9 mg/mL) e/o soluzione isotonica di glucosio (50 mg/mL) in flaconcini per infusione di vetro e in contenitori di plastica. ANTERNATY non deve essere usato dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.
Normalmente, la soluzione è limpida o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che contengono sedimenti.
Il tempo di ricostituzione è di massimo 5 minuti. Dopo la ricostituzione, il prodotto deve essere utilizzato prima possibile e comunque entro 12 ore, se conservato a 15‑25 °C. Eliminare la soluzione non utilizzata. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Octapharma Italy S.p.A. Via Cisanello, 145 56124 Pisa, Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC 052689015 – 50 UI/ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO DI POLVERE IN VETRO DA 500 UI E 1 FLACONCINO DI SOLVENTE IN VETRO DA 10 ML AIC 052689027 – 50 UI/ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO DI POLVERE IN VETRO DA 1000 UI E 1 FLACONCINO DI SOLVENTE IN VETRO DA 20 ML
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: GG/MM/AAAA Data del rinnovo più recente:
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10.0 Data di revisione del testo
GG/MM/AAAA [Completare con i dati nazionali]
