Teizeild: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Teizeild

Teizeild (Teplizumab)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Teizeild: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Teizeild

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Teizeild 1 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di teplizumab.

Ogni flaconcino contiene 2 mg di teplizumab in 2 mL di concentrato (2 mg/2 mL).

Teplizumab è un anticorpo monoclonale (IgG1 kappa umanizzato) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino contiene 7,45 mg di sodio e 0,10 mg di polisorbato 80.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione trasparente, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Teizeild è indicato per ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 1 (T1D) allo stadio 3 in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 8 anni con T1D allo stadio 2.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Teizeild deve essere somministrato da un operatore sanitario con accesso a un adeguato supporto medico per gestire potenziali reazioni avverse gravi.

Valutazione di laboratorio e vaccinazione prima dell’inizio

Prima di iniziare Teizeild, è necessario eseguire emocromo completo e valutazione degli enzimi

epatici.

L’uso di Teizeild non è raccomandato in pazienti con (vedere paragrafo 4.4):

Conta linfocitaria inferiore a 1,0 x 109 linfociti/L o Emoglobina inferiore a 100 g/L o Conta piastrinica inferiore a 100 x 109 piastrine/L o Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,5 x 109 neutrofili/L o Livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) o superiori a 2 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) o bilirubina superiore a 1,5 volte l’ULN Evidenza clinica o di laboratorio di infezione acuta da virus di Epstein-Barr (EBV) o o citomegalovirus (CMV) Infezione grave attiva o infezione cronica attiva ad esclusione delle infezioni cutanee o localizzate

Tutte le vaccinazioni relative alla fascia d’età devono essere somministrate prima di iniziare

Teizeild (vedere il paragrafo 4.4 per una guida dettagliata).

Pretrattamento

Il pretrattamento deve essere utilizzato prima dell’infusione di Teizeild per i primi 5 giorni di somministrazione con: (1) un farmaco anti-infiammatorio non steroideo (FANS) o paracetamolo, (2) un antistaminico e/o (3) potrebbe essere considerato l’uso di un antiemetico (vedere paragrafo 4.4). Dosi aggiuntive di pretrattamento devono essere somministrate se necessario.

Posologia

Teizeild deve essere somministrato mediante infusione endovenosa (per un minimo di 30 minuti), utilizzando un dosaggio basato sulla superficie corporea (BSA), una volta al giorno per 14 giorni consecutivi, come segue:

Giorno 1: 65 microgrammi/m2
Giorno 2: 125 microgrammi/m2
Giorno 3: 250 microgrammi/m2
Giorno 4: 500 microgrammi/m2
Giorni da 5 a 14: 1 030 microgrammi/m2

Dose(i) saltata(e) Se viene saltata un’infusione di Teizeild programmata, riprendere la somministrazione di tutte le dosi rimanenti in giorni consecutivi per completare il ciclo di trattamento di 14 giorni.

Interruzione del trattamento L’interruzione temporanea del trattamento può rendersi necessaria in ragione della gravità delle anomalie di laboratorio. In base al giudizio clinico, il trattamento deve essere sospeso se la conta piastrinica, la conta dei neutrofili o il livello di emoglobina diminuiscono in modo significativo.

L’interruzione del trattamento non deve superare i 3 giorni. La somministrazione può essere ripresa somministrando tutte le dosi rimanenti in giorni consecutivi per completare il ciclo di trattamento di 14 giorni (per es. se la somministrazione viene saltata nei Giorni 4 e 5, la somministrazione può riprendere il Giorno 6 con il livello di somministrazione specificato per il Giorno 4). Il trattamento dovrebbe essere interrotto permanentemente in caso di:

Livelli elevati di enzimi epatici (ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma) o bilirubina superiore a 3 volte ULN,

Linfopenia grave prolungata (< 0,5 x 109 linfociti/L per 1 settimana o più)
Riduzione della conta piastrinica, della conta dei neutrofili o dei livelli di emoglobina per 3 giorni

consecutivi, clinicamente rilevante (a giudizio del medico basato sui dati individuali del paziente)

Sviluppo di un’infezione grave

Per ulteriori informazioni, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

Popolazioni speciali

Anziani Gli studi clinici non includevano pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni).

Compromissione renale Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo La somministrazione basata sulla BSA è necessaria per normalizzare l’esposizione di Teizeild a tutto il peso corporeo (vedere Posologia e paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Teizeild nei bambini di età inferiore a 8 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Teizeild deve essere somministrato mediante infusione endovenosa per un minimo di 30 minuti. Due dosi non devono essere somministrate lo stesso giorno.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e alla fine del foglio illustrativo.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Sindrome da rilascio di citochine

La sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) è stata osservata in studi clinici su pazienti trattati con teplizumab durante il periodo di trattamento e fino a 28 giorni dopo l’ultima somministrazione (vedere paragrafo 4.8). I sintomi della CRS includevano febbre, nausea, stanchezza, cefalea, mialgia, artralgia, aumento dell’ALT, aumento dell’AST e aumento della bilirubina totale. Questi sintomi si sono generalmente verificati durante i primi 5 giorni di trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Per mitigare la CRS:

Devono essere somministrati antipiretici, antistaminici e/o antiemetici prima del trattamento

(vedere paragrafo 4.2).

Devono essere monitorati gli enzimi epatici e la bilirubina durante il trattamento, più

frequentemente entro la prima settimana. Interrompere la terapia nei pazienti che sviluppano livelli elevati di ALT o AST oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina oltre 3 volte l’ULN.

I sintomi della CRS devono essere trattati con antipiretici, antistaminici e/o antiemetici. Se si

sviluppa una CRS grave, è necessario considerata la sospensione temporanea della dose per 12 giorni (e devono essere somministrate le dosi rimanenti per completare i cicli completi 14 giorni in giorni consecutivi). Se la CRS non migliora o se la CSR si ripresenta nonostante la pausa, può essere necessaria l’interruzione del trattamento.

Infezioni gravi

Nei pazienti trattati con Teizeild si sono verificate infezioni batteriche e virali, tra cui gastroenterite, cellulite, infezione polmonare, ascesso, sepsi (vedere paragrafo 4.8). L’uso di Teizeild non è raccomandato in pazienti con infezione grave attiva o infezione cronica diversa dalle infezioni cutanee localizzate. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento. Se si sviluppa un’infezione grave, trattare in modo appropriato e Teizeild deve essere interrotto.

Linfopenia

In studi clinici, il 75% dei pazienti trattati con Teizeild ha sviluppato linfopenia. Per la maggior parte dei pazienti che hanno manifestato linfopenia, i livelli linfocitari hanno iniziato a risalire dopo il quinto giorno di trattamento e sono tornati ai valori pretrattamento entro due settimane dopo il completamento della terapia e senza interruzione della dose (vedere paragrafo 4.8).

La conta dei globuli bianchi deve essere monitorata durante il periodo di trattamento. In caso di linfopenia grave prolungata (< 0,5 x 109 cellule/L della durata di 1 settimana o più), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

Nei pazienti trattati con Teizeild si sono verificate reazioni di ipersensibilità acuta, tra cui malattia da siero, angioedema, orticaria, eruzione cutanea, vomito e broncospasmo. Si sono verificate in almeno un paziente reazioni cutanee generalizzate e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, devono essere trattate tempestivamente e l’uso di Teizeild deve essere sospeso.

Vaccinazioni

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi-attenuati in pazienti trattati con Teizeild non è stata studiata. Inoltre, Teizeild può interferire con la risposta immunitaria alla vaccinazione e ridurre l’efficacia del vaccino.

Tutte le vaccinazioni previste per fascia d’età prima di iniziare Teizeild devono essere

somministrate (vedere paragrafo 4.2).

Vaccini inattivati o a mRNA non sono raccomandati nelle 2 settimane precedenti al

trattamento, durante il trattamento o fino a 6 settimane dopo il completamento del trattamento.

Vaccini vivi-attenuati non sono raccomandati nelle 8 settimane precedenti l’inizio del

trattamento, durante il trattamento o fino a 52 settimane dopo il completamento del trattamento finale.

Monitoraggio del glucosio

È necessario monitorare la glicemia così come i segni e sintomi di ipoglicemia o iperglicemia e gestire il diabete, secondo le attuali linee guida della pratica clinica. Altre considerazioni I pazienti non devono manifestare diabete di tipo 2 (T2D) o disglicemia secondaria correlata a una condizione diversa dal T1D (ad esempio diabete secondario associato a farmaci o interventi chirurgici, diabete monogenico).

Strumenti educazionali/di sicurezza

Gli operatori sanitari coinvolti nella gestione dei pazienti trattati con Teizeild devono conoscere le guide disponibili per l’uso sicuro di questo medicinale e informare i pazienti sui potenziali rischi associati all’uso di Teizeild.

Guida per la minimizzazione del rischio per gli operatori sanitari: Guida per gli operatori sanitari
Guida per la minimizzazione del rischio per i pazienti: Guida per il paziente – da fornire ai

pazienti da parte degli operatori sanitari

Eccipienti con effetti noti

Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”. Teizeild è somministrato in soluzione endovenosa di cloruro di sodio allo 0,9% (vedere paragrafo 6.6).

Polisorbato 80 Questo prodotto medicinale contiene 0,10 mg di polisorbato 80 in ciascun flaconcino, equivalenti a 0,05 mg/mL. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione tra farmaci.

Teizeild deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci associati a significative anomalie epatiche, citopenie e altri immunomodulatori.

Con Teizeild può verificarsi la sindrome da rilascio di citochine accompagnata da un lieve e transitorio aumento delle concentrazioni di IL-6.

Non si prevede che Teizeild presenti alcuna interazione farmaco-farmaco rilevante mediata dal citocromo P450.

Teizeild può interferire con la risposta immunitaria alla vaccinazione (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con teplizumab e per 30 giorni dopo l’ultima dose del trattamento. Teizeild non è raccomandato in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di teplizumab in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Teizeild non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento

Non è noto se teplizumab sia escreto nel latte materno. I dati tossicologici negli animali suggeriscono l’escrezione di teplizumab nel latte di topi in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Teizeild e per 30 giorni dopo l’ultima dose del trattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici per teplizumab sugli effetti sulla fertilità. La fertilità e le prestazioni riproduttive non sono state influenzate nei topi di sesso femminile e maschile trattati con un anticorpo CD3 antimurino surrogato (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Teizeild altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stata segnalata stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state linfopenia (75%), leucopenia (58%), neutropenia (37%) ed eruzione cutanea (36%). La reazione avversa grave più frequente è stata la sindrome da rilascio di citochine (0,9%). Altre reazioni avverse gravi includevano aumento dell’alanina aminotransferasi (0,2%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (0,2%), linfopenia (0,2%), neutropenia (0,2%) e infezione (0,2%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che si verificano in pazienti nell’analisi di sicurezza aggregata degli studi clinici e nel contesto post-commercializzazione sono mostrate nella Tabella 1 secondo la Classificazione per Sistemi e Organi MedDRA, presentate per categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), rara (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto rara (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1. Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni ed infestazioni			Infezioni1	Riattivazione del virus di Epstein-Barr
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfopenia, Trombocitopenia, Leucopenia, Neutropenia, diminuzione dell’Emoglobina	Eosinofilia
Patologie del sistema immunitario		Sindrome da rilascio di citochine	Ipersensibilità1
Patologie del sistema nervoso	Cefalea


Patologie epatobiliari	Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’Aspartato aminotransferasi	Bilirubina aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, Prurito	Eruzione cutanea maculo- papulare, Eruzione cutanea pruriginosa, Orticaria, Esfoliazione cutanea
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Stanchezza	Brividi	Dolore, Malessere

1 Riferito come grave – vedere “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome da rilascio di citochine (CRS) Nello studio TN-10, la CRS è stata segnalata nel 2% dei pazienti trattati con Teizeild.

Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche, il 6% dei pazienti trattati con Teizeild ha sviluppato la CRS. Nel 14% di questi pazienti, la CRS è stata segnalata come grave (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti delle transaminasi epatiche sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con Teizeild che hanno manifestato la CRS.

Infezioni gravi Nello studio TN-10, infezioni gravi (cellulite, gastroenterite, infezione polmonare, ferita infetta) sono state segnalate nel 9% dei pazienti trattati con Teizeild.

Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche sono state segnalate infezioni gravi nel 3,1% dei pazienti trattati con Teizeild, tra cui gastroenterite, cellulite, infezione polmonare, ascesso, sepsi e mononucleosi infettiva.

Linfopenia Nello studio TN-10, la linfopenia è stata segnalata nel 73% dei pazienti trattati con Teizeild. Il nadir medio della conta linfocitaria si è verificato il giorno 5 del trattamento, con recupero e ritorno al basale entro la settimana 6 (vedere paragrafo 4.4).

Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche, la linfopenia grave (< 0,5 x 109 cellule/L) della durata di 1 settimana o più si è verificata nel 2% dei pazienti trattati con Teizeild e lo 0,5% dei pazienti ha interrotto definitivamente il trattamento a causa della linfopenia.

Eruzione cutanea e reazioni da ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità sono state segnalate con Teizeild nello studio TN-10. La malattia da siero è stata osservata nel 2% dei pazienti trattati con Teizeild.

Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche su pazienti:

È stata osservata anafilassi (con ipossia e broncospasmo) in un paziente trattato con Teizeild che è

stato ricoverato in ospedale.

È stato osservato angioedema (periorbitale e facciale) nello 0,2% dei pazienti trattati con Teizeild.
L’1,2% dei pazienti trattati con Teizeild ha segnalato edema periferico e generalizzato.
L’eruzione cutanea è stata osservata nel 36% dei pazienti trattati con Teizeild. Lo 0,3% dei

pazienti trattati con Teizeild ha manifestato una grave eruzione cutanea.

L’orticaria è stata segnalata nel 2,7% dei pazienti trattati con Teizeild.
L’ipersensibilità è stata segnalata nell’1% dei pazienti trattati con Teizeild. Meno dello 0,1% dei

pazienti trattati con Teizeild presentava una reazione di ipersensibilità grave.

Riduzione dell’emoglobina e trombocitopenia Nell’insieme di 7 sperimentazioni cliniche, è stata segnalata una riduzione dell’emoglobina nel 23% dei pazienti trattati con Teizeild e la trombocitopenia è stata segnalata nel 17% dei pazienti trattati con Teizeild; il recupero si è verificato entro 2-4 settimane di trattamento. Negli studi clinici, l’1,2% dei pazienti trattati con Teizeild ha interrotto il trattamento a causa di emoglobina inferiore a 85 g/L (o una riduzione superiore a 20 g/L a un valore inferiore a 100 g/L) e l’1% ha interrotto Teizeild a causa della conta piastrinica inferiore a 50 x 109 piastrine/L.

Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina Sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici e della bilirubina nei pazienti trattati con Teizeild, sia nel contesto della CRS sia nei pazienti senza CRS. All’analisi di laboratorio, il 7,8% dei pazienti trattati con Teizeild ha manifestato un picco di ALT superiore a 3 volte l’ULN. Per l’AST, il 5,3% dei pazienti trattati con Teizeild ha manifestato un picco di AST superiore a 3 volte l’ULN, l’1,7% superiore a 4 volte l’ULN e il 2,3% superiore a 5 volte l’ULN. La maggior parte degli aumenti degli enzimi epatici è stata transitoria e si è risolta 1-2 settimane dopo il trattamento.

Immunogenicità L’incidenza osservata di anticorpi anti-farmaco (ADA) dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del saggio. Le differenze nei metodi di dosaggio precludono confronti significativi dell’incidenza di anticorpi anti-farmaco negli studi descritti di seguito con l’incidenza di anticorpi anti-farmaco in altri studi.

Nello studio controllato con placebo in pazienti di età pari o superiore a 8 anni con T1D allo stadio 2 (studio TN-10) (vedere paragrafo 5.1), circa il 57% dei pazienti trattati con Teizeild ha sviluppato anticorpi anti-teplizumab emergenti dal trattamento, il 46% dei quali ha sviluppato anticorpi neutralizzanti.

Sulla base dei dati disponibili, non è possibile trarre conclusioni definitive per caratterizzare gli effetti degli ADA sulla farmacocinetica, sulla farmacodinamica o sull’efficacia di Teizeild.

Popolazione pediatrica

I dati di immunogenicità nei bambini di età inferiore a 8 anni non sono stati stabiliti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Non vi è alcuna esperienza clinica con il sovradosaggio con teplizumab. Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di Teizeild. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e devono essere prese immediatamente tutte le misure adeguate. Deve essere applicato il giudizio clinico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci nel diabete, codice ATC: A10XX01

Meccanismo d’azione

Teplizumab si lega a CD3 (un antigene di superficie cellulare presente sui linfociti T) e ritarda la progressione della malattia nei pazienti con T1D allo stadio 2. Il meccanismo può comportare una segnalazione da agonista parziale che porta alla disattivazione dei linfociti T CD8+ autoreattivi e riduce la distruzione immuno-mediata delle cellule beta pancreatiche. Teplizumab porta a un aumento della percentuale di linfociti T regolatori e di linfociti T CD8+ con segni di esaurimento nel sangue periferico.

Effetti farmacodinamici

Studi clinici hanno dimostrato che teplizumab si lega alle molecole CD3 sulla superficie dei linfociti T CD4+ e CD8+ durante il trattamento, con l’internalizzazione del complesso teplizumab/CD3 dalla superficie dei linfociti T. Gli effetti farmacodinamici includono linfopenia transitoria con una riduzione dei linfociti T circolanti con un nadir il 5° giorno di somministrazione, durante un ciclo di 14 giorni di trattamento con teplizumab (vedere paragrafo 4.4). La relazione esposizione-risposta a teplizumab e il tempo della risposta farmacodinamica per la sicurezza e l’efficacia di teplizumab non sono stati completamente caratterizzati.

Popolazione di pazienti target

Teplizumab è indicato nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 8 anni con diagnosi di T1D allo stadio 2.

T1D allo stadio 2 è confermato da:

Positività ad almeno due autoanticorpi anti-isole pancreatiche o Disglicemia senza iperglicemia conclamata o

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di teplizumab è stata valutata nel seguente studio clinico:

Studio TN-10 Studio randomizzato, in doppio cieco, guidato dagli eventi, controllato con placebo in 76 pazienti, di età compresa tra 8 e 49 anni con T1D allo stadio 2. Il T1D allo stadio 2 è stato definito come avente entrambi i seguenti fattori:

1. Due o più dei seguenti autoanticorpi anti-insula pancreatica:

Autoanticorpi decarbossilasi dell’acido glutammico 65 (GAD) o Autoanticorpo dell’insulina (IAA) o Autoanticorpo dell’antigene 2 associato all’insulinoma (IA-2A) o Autoanticorpo del trasportatore 8 dello zinco (ZnT8A) o Autoanticorpo delle cellule insulari (ICA) o 2. Disglicemia al test orale di tolleranza al glucosio

In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere teplizumab o placebo una volta al giorno mediante infusione endovenosa per 14 giorni. I 2 gruppi di trattamento erano:

Gruppo 1: Dosi per via endovenosa giornaliere di 51 microgrammi/m2, 103 microgrammi/m2,

207 microgrammi/m2 e 413 microgrammi/m2 rispettivamente nei giorni dello studio da 0 a 3 e 1 dose di 826 microgrammi/m2 in ciascuno dei giorni dello studio da 4 a 13. La dose totale per il ciclo di 14 giorni era di circa 9.034 microgrammi/m2.

Gruppo 2: Solo placebo per via endovenosa.

I pazienti nel gruppo trattato con teplizumab hanno avuto un’esposizione totale al farmaco paragonabile all’esposizione totale al farmaco ottenuta con la dose totale raccomandata di teplizumab (vedere paragrafo 4.2). L’endpoint primario di efficacia in questo studio era il tempo trascorso dalla randomizzazione allo sviluppo della diagnosi di T1D allo stadio 3.

Caratteristiche al basale dei pazienti In questo studio, il 45% era di sesso femminile e l’età mediana era di 14 anni (72% aveva < 18 anni). Le caratteristiche dei pazienti sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2. Caratteristiche al basale dei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 8 anni con T1D allo stadio 2 (Studio TN-10)1

	Teplizumab N = 44	Placebo N = 32
Fascia di età
≥ 18 anni	34%	19%
minore di < 18 anni	66%	81%
Quartili del gruppo di età pediatrica
Da 8 a < 11 anni	21%	25%
Da 11a < 14 anni	27%	31%
Da 14 a < 18 anni	18%	25%
Glucosio, mg/dl2
mediana (min, max)	165 (115, 207)	154 (103, 200)
OGTT 30 minuti, mediana (min, max)	161 (99, 237)	165 (121, 223)
OGTT 60 minuti, mediana (min, max)	186 (97, 244)	173 (77, 233)
OGTT 90 minuti, mediana (min, max)	175 (98, 242)	159 (82, 244)
OGTT 120 minuti, mediana (min, max)	152 (87, 240)	144 (81, 217)
HbA1c, %
mediana (min, max)	5,2 (4,6, 6,1)	5,3 (4,3, 5,6)
HLA-DR3/DR4
Sia DR3 che DR4	25%	22%
Solo DR3	23%	25%
Solo DR4	36%	44%
Né DR3 né DR4	11%	9%
Non analizzato	5%	0
Tipo di autoanticorpo positivo
GAD 65	91%	88%
IAA	43%	34%
IA-2A	59%	75%
ICA	66%	88%
ZnT8	73%	75%
Autoanticorpi positivi (N)
1	2%	0
2	27%	22%

	Teplizumab N = 44	Placebo N = 32
3	25%	16%
4	27%	44%
5	18%	19%

1 Popolazione intention-to-treat (ITT) 2 I dati sul glucosio sono valori dell’area sotto la curva di concentrazione temporale (AUC) del test di tolleranza al glucosio orale. Abbreviazioni: HbA1c=emoglobina A1c, SD=deviazione standard, HLA=antigene leucocitario umano, GAD65=autoanticorpo della decarbossilasi dell’acido glutammico 65 (GAD), IAA=autoanticorpo insulinico, IA2A=autoanticorpo dell’antigene 2 associato all’insulina, ZnT8A=autoanticorpo del trasportatore di zinco 8, ICA=autoanticorpo delle cellule insulari.

Risultati di efficacia

Nello studio TN-10, il T1D allo stadio 3 è stato diagnosticato in 20 (45%) pazienti trattati con teplizumab e in 23 (72%) dei pazienti trattati con placebo. Un modello dei rischi proporzionali di Cox, stratificato per età e valore del test orale di tolleranza al glucosio alla randomizzazione, ha dimostrato che il tempo mediano dalla randomizzazione alla diagnosi di T1D allo stadio 3 è stato di 50 mesi nel gruppo trattato con teplizumab e di 25 mesi nel gruppo trattato con placebo, con una differenza di 25 mesi. Con un tempo mediano di follow-up di 51 mesi, la terapia con teplizumab ha determinato un ritardo statisticamente significativo nello sviluppo del T1D allo stadio 3, rapporto di rischio 0,41 (IC al 95%: da 0,22 a 0,78; p=0,0066) (Figura 1).

Lo studio TN-10 non è stato disegnato per valutare se vi fossero differenze nell’efficacia tra i sottogruppi in base alle caratteristiche demografiche o alle caratteristiche della malattia al basale. Figura 1: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla diagnosi di T1D allo stadio 3 in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 8 anni con T1D allo stadio 2 per gruppo di trattamento (Studio TN-10)1

1 Popolazione ITT

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Teizeild contenente teplizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione del diabete mellito di tipo 1 allo stadio 3, come da piano di investigazione pediatrica (PIP) EMEA-000524-PIP02-24, per l’indicazione concessa (vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Non si prevede che le concentrazioni allo stato stazionario di teplizumab siano raggiunte durante il ciclo di 14 giorni di teplizumab.

Assorbimento

Non vi sono informazioni sull’assorbimento poiché teplizumab viene somministrato per via endovenosa.

Distribuzione

Non sono stati condotti studi sul legame proteico in quanto teplizumab è un anticorpo monoclonale. Metabolismo

Si prevede che teplizumab venga metabolizzato in piccoli peptidi mediante processi catabolici.

Eliminazione

L’eliminazione apparente all’emivita di teplizumab è di circa 3 giorni.

Popolazioni speciali

Età Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di teplizumab in base all’età (da 8 a 35 anni).

Sesso Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di teplizumab in base al sesso.

Razza Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di teplizumab in base ai gruppi razziali (bianchi, asiatici).

Peso corporeo La somministrazione basata sulla BSA normalizza l’esposizione a teplizumab indipendentemente dal peso corporeo.

Danno renale Non sono stati condotti studi specifici per valutare la farmacocinetica di teplizumab in pazienti con danno renale.

Compromissione epatica Non sono stati condotti studi specifici per valutare la farmacocinetica di teplizumab in pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica La farmacocinetica di teplizumab nei bambini di età inferiore a 8 anni non è stata stabilita.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale genotossico, compreso quello mutageno, di teplizumab. Come anticorpo, non si prevede che teplizumab interagisca direttamente con il DNA. Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno di teplizumab. Sulla base della valutazione del peso delle evidenze e del proposto meccanismo d’azione immunomodulatorio a lungo termine, non può essere completamente escluso un rischio di cancerogenicità molto basso.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Studi non clinici condotti sui topi utilizzando un anticorpo surrogato diretto contro CD3 murino indicano danni diretti o indiretti in relazione alla gravidanza e allo sviluppo embrionale/fetale.

In uno studio di tossicità embrio-fetale dello sviluppo in topi in gravidanza mediante iniezione sottocutanea a livelli di dosaggio di 0, 0,03, 0,3 o 20 mg/kg nei giorni di gestazione 6, 10 e 14, si è verificato un aumento della perdita post-impianto nel gruppo trattato con 20 mg/kg in presenza di tossicità materna. In uno studio di tossicità dello sviluppo pre e postnatale in topi in gravidanza somministrato ogni 3 giorni dal giorno 6 della gestazione al giorno 19 dell’allattamento a dosi di 0, 0,3, 3 o 20 mg/kg, non è stata osservata alcuna tossicità materna o aumento dell’incidenza di perdita post-impianto. Sono state osservate riduzioni delle popolazioni di linfociti T e aumenti dei linfociti B e una riduzione della risposta immunitaria adattativa all’emocianina di patella (KLH) nella prole nei giorni postnatali 35 e 84 a 20 mg/kg. L’anticorpo surrogato era presente nel siero della prole a un livello inferiore all’1,5% di quello del siero materno alla dose elevata. È stata osservata una tendenza verso la riduzione della fertilità nella prole di genitrici a 20 mg/kg.

La fertilità e le prestazioni riproduttive non sono state influenzate nei topi di sesso femminile e maschile che hanno ricevuto un anticorpo anti-CD3 surrogato murino somministrato per via sottocutanea a dosi fino a 20 mg/kg.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Sodio fosfato bibasico Sodio fosfato monobasico Polisorbato 80 (E433) Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Teizeild non deve essere infuso in concomitanza nella stessa linea endovenosa con altri prodotti medicinali.

Materiali incompatibili:

Sacche per infusione endovenosa in etilene-propilene (EPC) e polipropilene (PP)
Set di infusione protetti dalla luce
Per dose di Teizeild < 68 microgrammi: polietilene (PE) e miscela di poliolefina (PO).

Questo prodotto medicinale deve essere preparato e somministrato come indicato nel paragrafo 4.2 e nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

3 anni

Dopo la diluizione

Sacche per infusione endovenosa La stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l’uso è stata dimostrata per 6 ore a temperatura ambiente (da 15°C a 25°C).

Da un punto di vista microbiologico, si raccomanda l’uso immediato del prodotto. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso prima della somministrazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 6 ore a temperatura ambiente (da 15°C a 25°C).

Infusioni mediante siringa La stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l’uso è stata dimostrata per 12 ore in condizioni di refrigerazione (da 2°C a 8°C), seguite da non più di 6 ore a temperatura ambiente (da 15°C a 25°C).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Conservare in posizione verticale.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Teizeild è fornito in un flaconcino di vetro borosilicato di Tipo 1 da 2 mL con un tappo in gomma butilica e un sigillo in alluminio con un cappuccio staccabile in polipropilene colorato.

Confezioni da 1, 10 o 14 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Preparazione per la somministrazione endovenosa

Teizeild deve essere diluito prima dell’uso. Ciò richiede un processo di diluizione in due passaggi.
In preparazione alla diluizione, esaminare il flaconcino visivamente prima dell’uso (la soluzione

deve essere trasparente e incolore). Non utilizzare Teizeild in presenza di particolato o alterazione del colore.

Preparare in asepsi. Ogni flaconcino è destinato solo a una dose singola.
Iniziare l’infusione immediatamente dopo la diluizione. Se non usato immediatamente, conservare

la soluzione diluita per l’infusione (vedere paragrafo 6.3).

Passaggio 1: Diluizione iniziale (1:10)

Preparare 18 mL di soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) in una:

Flaconcino di vetro sterile o oppure Sacca per infusione sterile in polivinilcloruro (PVC) con di-(2-etilesil) ftalato (DEHP) o oppure Siringa sterile (polipropilene (PP], policarbonato (PC] o vetro) o

Rimuovere il cappuccio dal flaconcino – questo è l’orario di inizio della preparazione (vedere

paragrafo 6.3).

In base ai requisiti di dosaggio della BSA (per es., >1,94 m2), potrebbero essere necessari due (2) flaconcini di Teizeild per i giorni da 5 a 14. In questo caso, per assicurarsi che la dose completa per ogni giorno sia contenuta in 1 sacca per infusione o siringa:

Preparare due (2) soluzioni di diluizione o Aggiungere il volume cumulativo per la dose calcolata a una singola sacca per infusione o o siringa.

Estrarre 2 mL di Teizeild dal flaconcino e aggiungerli lentamente ai 18 mL della soluzione per

iniezione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%). Miscelare delicatamente ruotando lentamente il flaconcino o facendo oscillare la sacca per infusione o la siringa. La risultante soluzione diluita da 20 mL contiene 100 microgrammi (mcg)/mL di teplizumab.

Calcolare la BSA del paziente (es. utilizzando la formula di Mosteller) prima del trattamento.
Utilizzando la BSA del paziente, calcolare la dose in base al giorno di trattamento (vedere

paragrafo 4.2).

x mcg 2 Dose (x mcg) = Livello di dosaggio giornaliero � 2 � × BSA (m )

Calcolare il volume della soluzione di 100 mcg/mmL di Teizeild (preparata nel Passaggio 1) da

diluire ulteriormente nel Passaggio 2.

Dose (x mcg) Volume di diluizione iniziale, 1:10 (mL) =

Passaggio 2: Diluizione finale Vi sono due metodi diversi per la somministrazione endovenosa della diluizione finale: infusione con sacca per infusione o pompa a siringa. Utilizzare il calcolo appropriato a seconda del metodo selezionato.

Sacca per infusione per somministrazione endovenosa:

Utilizzando una siringa di dimensioni adeguate (per es. 5 mL), prelevare il volume della o soluzione diluita richiesto per la dose calcolata di quel giorno dalla soluzione da 100 mcg/mL (vedere Passaggio 1: Diluizione iniziale (1:10)). Aggiungere lentamente il contenuto della siringa contenente la dose a una sacca per o infusione in PVC con DEHP contenente 25 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/mL (0,9%). Oscillare delicatamente la sacca per infusione per assicurarsi che la soluzione si mescoli a sufficienza. Non agitare. La somministrazione dell’infusione ha una durata minima di 30 minuti. La velocità può o essere rallentata per la tollerabilità del paziente.

Siringa (PP, PC o vetro) per infusione endovenosa tramite pompa a siringa [intervallo di

concentrazione da 15 mcg/mL a 60 mcg/mL]:

Calcolare il volume massimo che può essere somministrato per la dose calcolata (in base o al giorno di trattamento, alla dose e alla BSA del paziente) utilizzando una concentrazione minima di infusione di 15 mcg/mL.

Dose (x mcg) Vo lumeInfusione(mL) = Concentrazione minima di infusione 15 mcg/mL Calcolare il volume di soluzione fisiologica da aggiungere alla siringa per infusione:

a) Se il volume massimo calcolato da somministrare è ≤60 mL:

VolumeSoluzione fisiologicam(L =) VolumeInfusionem(L -) Volumediluizione iniziale, 1:10 m(L )

b) Se il volume massimo calcolato da somministrare supera i 60 mL, il volume massimo di infusione è limitato a 60 mL.

VolumeSoluzione fisiologica(mL) = 60 mL – Volumediluizione iniziale, 1:10 (mL)

Misurare il volume appropriato di soluzione fisiologica e trasferirlo nella siringa per o infusione.

Utilizzando una siringa di dimensioni adeguate (per es. 5 mL), prelevare il volume della o soluzione di Teizeild diluita calcolato sopra (vedere volume della diluizione iniziale, 1:10) e aggiungerlo alla siringa per infusione.

Oscillare delicatamente la siringa per infusione per assicurarsi che la soluzione si mescoli o a sufficienza. Non agitare.

Collegare la siringa per infusione a una pompa a siringa. La pompa a siringa deve o supportare velocità fino a 1 mL/ora.

Eseguire l’infusione con la pompa a siringa; non spingere manualmente la siringa. o Calcolare la velocità di infusione (per garantire un minimo di 30 minuti). La velocità di infusione massima deve essere di 2 mL/min (massimo 120 mL/ora). La velocità effettiva varierà in base al volume di infusione, come mostrato di seguito.

VolumeInfusione(mL) Velocità di infusione (mL/minuti) = 30 minuti

La somministrazione dell’infusione ha una durata minima di 30 minuti. La velocità può o essere rallentata per la tollerabilità del paziente.

Questi passaggi possono essere seguiti se si utilizza un flaconcino di vetro sterile per la preparazione della diluizione invece di una siringa (per infusione endovenosa tramite pompa siringa). I calcoli devono tenere conto di un certo sovra-riempimento.

Smaltimento

La parte non utilizzata della soluzione diluita di Teizeild rimanente nella sacca per infusione in PVC con DEHP, nella siringa o nella fiala di vetro sterile deve essere gettata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/25/1998/001 EU/1/25/1998/002 EU/1/25/1998/003

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.