Loargys
Loargys (Pegzilarginasi)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Loargys: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Loargys
01.0 Denominazione del medicinale
Loargys 5 mg/mL soluzione per iniezione/infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Loargys è costituito dall’enzima ricombinante umano arginasi 1, con un cobalto sostituito, covalentemente coniugato a metossipolietilen glicole (mPEG), prodotto in cellule di Escherichia coli.
La concentrazione di Loargys indica la quantità della frazione dell’arginasi di pegzilarginasi senza tener conto del supporto mPEG.
Ogni flaconcino da 0,4 mL contiene 2 mg di pegzilarginasi (5 mg di pegzilarginasi per mL). Ogni flaconcino da 1 mL contiene 5 mg di pegzilarginasi (5 mg di pegzilarginasi per mL).
La potenza di questo medicinale non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata, o non pegilata, della stessa classe terapeutica (vedere paragrafo 5.1).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile/per infusione (iniezione/infusione)
Da incolore a leggermente giallo o rosa, liquido da limpido a leggermente opalescente.
pH: 7,0-7,6 Osmolalità: 250-305 mOsm/kg
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Loargys è indicato per il trattamento del deficit di arginasi 1 (ARG1-D), noto anche come iperargininemia, in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da malattie metaboliche ereditarie.
Posologia
Loargys è indicato per la gestione cronica di pazienti affetti da ARG1-D in associazione ad una gestione personalizzata della malattia, come la restrizione delle proteine alimentari, gli integratori di amminoacidi e il trattamento farmacologico, compresi i sistemi di riduzione dell’azoto.
Loargys deve essere somministrato, alla stessa dose, per infusione endovenosa o iniezione sottocutanea. Negli studi clinici, il trattamento è stato iniziato come somministrazione endovenosa con successiva transizione alla somministrazione sottocutanea al più presto dopo 8 settimane (vedere paragrafo 5.1).
La dose iniziale raccomandata di Loargys è di 0,1 mg/kg una volta alla settimana. La dose può essere aumentata o diminuita in incrementi di 0,05 mg/kg per conseguire obiettivi terapeutici. Dosi superiori a 0,2 mg/kg alla settimana non sono state studiate in sperimentazioni cliniche nell’ARG1-D.
Prima di iniziare il trattamento deve essere ottenuta una concentrazione plasmatica di arginina al basale. Dopo l’inizio del trattamento, la dose settimanale deve essere aggiustata sulla base delle concentrazioni plasmatiche pre-dose di arginina per mantenere l’arginina plasmatica nell’intervallo di normalità. Per massimizzare il tempo entro l’intervallo normale, gli adattamenti della dose devono mirare a raggiungere un livello pre-dose di arginina plasmatica vicino al limite superiore della norma (ULN) (vedere paragrafo 5.1). L’adattamento della dose deve essere basato in genere su due misurazioni consecutive e la prima valutazione di questo tipo deve essere eseguita dopo 4 settimane di somministrazione. Si raccomanda di monitorare settimanalmente i livelli plasmatici di arginina per 2 settimane dopo ogni adattamento della dose per valutare l’impatto della variazione.
Una volta stabilito il livello di dose personalizzato, si raccomanda di eseguire il monitoraggio della concentrazione plasmatica di arginina conformemente alle visite standard di monitoraggio clinico, a intervalli non superiori a 3-6 mesi.
Per monitorare i livelli di arginina nei pazienti trattati con Loargys devono essere utilizzati metodi validati, in quanto i metodi standard non sono adeguati per controllare l’attività enzimatica residua di pegzilarginasi dopo il campionamento e possono portare a livelli artificialmente bassi di arginina e ad adattamenti della dose non corretti (vedere paragrafo 4.4).
Dose dimenticata
Se si dimentica una dose, somministrare Loargys il prima possibile. Ai pazienti non devono essere somministrate 2 dosi per compensare la dose dimenticata e devono trascorrere un minimo di 4 giorni tra una dose e l’altra.
Popolazione speciale
Popolazione anziana
La sicurezza e l’efficacia di Loargys in pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Compromissione epatica
Non si prevede che la compromissione epatica influisca sul regime posologico raccomandato di Loargys (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
La sicurezza e l’efficacia di Loargys nei pazienti con insufficienza renale non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Non si prevede che la compromissione renale influisca sul regime posologico raccomandato di Loargys (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La posologia nella popolazione pediatrica di età pari o superiore ai 2 anni è la stessa di quella utilizzata negli adulti. La sicurezza e l’efficacia di Loargys nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione
Loargys è indicato per l’infusione endovenosa o l’iniezione sottocutanea e deve essere somministrato da un operatore sanitario.
Se del caso, la somministrazione sottocutanea a domicilio da parte del paziente o di chi lo assiste può essere presa in considerazione dopo almeno 8 settimane di trattamento, dopo che il rischio di reazioni di ipersensibilità è stato valutato come basso ed è stata stabilita una dose di mantenimento stabile (vedere paragrafo 4.4). Prima dell’autosomministrazione, il paziente o chi lo assiste deve aver ricevuto adeguate istruzioni.
Il flaconcino di Loargys è monouso.
Determinare la dose totale e il volume di Loargys da somministrare (e il numero di flaconcini necessari) in base al peso (kg) e al livello di dose (mg/kg) del paziente.
- Calcolare la dose totale sulla base del livello di dose desiderato in mg/kg e del peso del paziente
arrotondato a un numero intero.
Dose totale (mg) = peso del paziente (kg) × livello di dose (mg/kg)
- Calcolare il volume di soluzione da somministrare in base alla dose totale e alla concentrazione
di soluzione calcolate. Arrotondare il volume calcolato allo 0,1 mL più vicino.
Volume di Loargys (mL) = Dose totale (mg) Concentrazione della soluzione (5 mg/mL)
- Calcolare il numero di flaconcini necessari in base al volume calcolato di Loargys. Un
flaconcino di Loargys contiene 0,4 mL o 1 mL di soluzione.
Per somministrazione endovenosa
- Per l’infusione endovenosa, Loargys deve essere diluito e infuso nell’arco di almeno 30 minuti.
- Per le istruzioni sulla preparazione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione,
vedere paragrafo 6.6.
Per somministrazione sottocutanea
- Per le istruzioni sulla preparazione e la somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità severa al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni di ipersensibilità
Nei soggetti trattati con Loargys mediante somministrazione endovenosa e sottocutanea si sono verificate reazioni di ipersensibilità (come tumefazione del viso, eruzione cutanea, rossore, dispnea). Le reazioni si sono generalmente verificate con le prime dosi, ma possono verificarsi anche più avanti nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.8 per ulteriori dettagli).
Le somministrazioni iniziali di Loargys devono essere effettuate sotto osservazione medica.
Se si verifica una reazione di ipersensibilità, deve essere fornito un trattamento medico appropriato e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione dei segni e dei sintomi. Il trattamento delle reazioni di ipersensibilità può comprendere l’interruzione temporanea della somministrazione o l’abbassamento della velocità di infusione e/o il trattamento con antistaminici e/o corticosteroidi. Nei casi gravi può essere necessario interrompere la somministrazione e avviare il trattamento con adrenalina. Nei pazienti che in precedenza hanno sviluppato una reazione di ipersensibilità in associazione al trattamento con pegzilarginasi deve essere presa in considerazione la premedicazione con un antistaminico e/o un corticosteroide.
In caso di somministrazione a domicilio da parte di un operatore non sanitario, il paziente deve essere informato dei primi segni di severe reazioni di ipersensibilità, ad es. orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, respiro sibilante e ipotensione. Deve essere presa in considerazione la prescrizione di medicinali per il trattamento di una potenziale reazione di ipersensibilità severa. I pazienti devono essere istruiti su cosa fare se manifestano sintomi di ipersensibilità severa, inclusa la necessità di cercare immediata assistenza medica.
Monitoraggio dell’arginina plasmatica
Pegzilarginasi interferirà con le analisi di routine del laboratorio relative all’arginina, dando luogo a misurazioni erroneamente basse a causa della degradazione post-raccolta dell’arginina. Il laboratorio di analisi deve essere informato del fatto che il paziente è trattato con un medicinale che metabolizza e riduce i livelli di arginina. Nei pazienti trattati con Loargys devono essere utilizzate alternative procedure di campionamento validate per la misurazione dell’arginina. Ciò comprende i tubi per la raccolta del sangue contrassegnati con la marcatura CE contenenti l’inibitore enzimatico nor-NOHA.
Popolazioni non studiate nelle sperimentazioni cliniche
Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici in pazienti di mezza età e anziani con compromissione motoria di lunga durata o in pazienti con livelli di arginina prossimi a 200 µM con la sola restrizione dietetica delle proteine. L’estrapolazione degli effetti terapeutici come indicato nella popolazione sottoposta a sperimentazione clinica non è chiara (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti il rapporto beneficio/rischio deve essere determinato su base individuale.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, questo significa che è essenzialmente “privo di sodio”.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di potassio (39 mg) per dose, questo significa che è essenzialmente “privo di potassio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Pegzilarginasi è un enzima umano ricombinante e pertanto non si prevedono interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili o sono disponibili in numero limitato dati relativi all’impiego di pegzilarginasi in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Pegzilarginasi non è raccomandata durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Non è noto se pegzilarginasi sia escreta nel latte umano o animale.
Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con Loargys tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi all’uomo. Negli studi condotti su animali, pegzilarginasi ha prodotto effetti sulla spermatogenesi e ha ridotto la fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Loargys non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici sono state reazioni in sede di iniezione (13,6 %) e ipersensibilità (12,5 %).
Tabella delle reazioni avverse
La valutazione delle reazioni avverse si è basata sull’esposizione in 48 pazienti affetti da ARG1-D (8 adulti e 40 bambini di età compresa tra 2 e 31 anni al momento dell’arruolamento) con una durata del trattamento fino a circa 5 anni in 3 sperimentazioni cliniche.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi di MedDRA e alla frequenza nella tabella 1. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
A causa delle dimensioni ridotte della banca dati della popolazione ARG1-D sulla sicurezza dei medicinali (N = 48), non è stato possibile stimare in modo affidabile la frequenza delle reazioni avverse non comuni, rare e molto rare.
Tabella 1. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione in sede di iniezione |
Descrizione di reazioni avverse particolari Ipersensibilità
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con sintomi quali tumefazione del viso, eruzione cutanea, rossore e dispnea.
Nelle sperimentazioni cliniche, in caso di somministrazione per via endovenosa, 6 pazienti su 48 (12,5 %) trattati con Loargys hanno manifestato segni e sintomi coerenti con una reazione di ipersensibilità o che possono essere correlati ad una reazione di ipersensibilità. Le reazioni si sono generalmente verificate con le prime dosi. Le reazioni sono state lievi o moderate e si sono risolte spontaneamente o rapidamente dopo trattamento medico standard. Nessuna delle reazioni ha portato alla sospensione del trattamento. Nelle sperimentazioni cliniche, il trattamento preliminare con antistaminici non ad azione sedativa è stato preso in considerazione su base individuale prima della somministrazione (vedere paragrafo 4.4).
Durante l’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, le quali hanno interessato anche i pazienti trattati mediante somministrazione sottocutanea che erano stati premedicati con antistaminici.
Reazioni in sede di iniezione
Reazioni in sede di iniezione sono state riportate nel 13,6 % (6/44) dei pazienti trattati con Loargys dopo la somministrazione sottocutanea. Segni e sintomi includevano dolore, eritema, tumefazione, irritazione ed eruzione cutanea nel sito di iniezione. Le reazioni nel sito di iniezione sono state di lieve severità e si sono risolte spontaneamente o con cure mediche standard senza interruzione della dose.
Immunogenicità
Esiste un potenziale di immunogenicità per le proteine terapeutiche peghilate. L’incidenza osservata di anticorpi anti-farmaco (ADA) dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del saggio. In tutte le sperimentazioni cliniche nell’ambito del programma di sviluppo di pegzilarginasi ARG1-D, 12 dei 48 soggetti (25 %) sono risultati positivi agli ADA contro il PEG e/o la porzione proteica di pegzilarginasi, la maggior parte dei quali rilevati subito dopo la prima dose. Non erano disponibili test per la rilevazione di anticorpi neutralizzanti durante il programma di sviluppo clinico. Gli ADA sono stati di natura transitoria e si sono risolti con il proseguimento della terapia. La presenza di ADA è stata associata a cambiamenti transitori nella farmacocinetica (PK) e nella farmacodinamica (PD) di Loargys nei pazienti affetti da ARG1-D.
Popolazione pediatrica
La maggior parte dei pazienti trattati con pegzilarginasi nel programma di sviluppo di ARG1-D era costituita da una popolazione pediatrica in cui l’88 % (40/48) era costituito da bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni). Il profilo di sicurezza di pegzilarginasi presentato nel paragrafo sulla sicurezza è quindi considerato rappresentativo della popolazione pediatrica di età superiore ai 2 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
I potenziali effetti di un sovradosaggio sarebbero probabilmente un effetto farmacologico esagerato di pegzilarginasi, con conseguenti livelli plasmatici di arginina anormalmente bassi (vedere paragrafo 5.3). In una sperimentazione oncologica di fase 1 in soggetti con tumori solidi in fase avanzata, un soggetto ha ricevuto inavvertitamente 1,6 mg/kg di pegzilarginasi (16 volte la dose iniziale raccomandata di 0,1 mg/kg nei pazienti affetti da ARG1-D). Il soggetto ha sviluppato nausea, vomito, diarrea e stanchezza ed è stato trattato con cure di supporto endovenose senza sequele.
I pazienti che hanno presumibilmente ricevuto un sovradosaggio devono essere attentamente monitorati e devono essere avviate misure generali di sostegno.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi. Codice ATC: A16AB24
Meccanismo d’azione
ARG1-D è una malattia metabolica ereditaria caratterizzata da carenza dell’enzima arginasi 1 e associata all’incremento persistente dell’arginina plasmatica che porta a manifestazioni della malattia e alla progressione dei sintomi clinici.
Pegzilarginasi è un enzima umano arginasi 1 ricombinante sostituito dal cobalto, coniugato a vettori mPEG da 5 kDa, con un grado di sostituzione di 6-12 moli di mPEG per mole di proteina. La massa molecolare della proteina coniugata è di circa 224-344 kDa. Il vettore mPEG riduce la clearance di pegzilarginasi, prolungando l’emivita e mantenendo nel contempo le funzioni dell’enzima. Pegzilarginasi è destinata a sostituire l’attività dell’enzima arginasi 1 umano carente nei pazienti affetti da ARG1-D. È stato dimostrato che pegzilarginasi riduce rapidamente e in maniera sostenuta l’arginina plasmatica e la converte in urea e ornitina.
Effetti farmacodinamici
Gli effetti farmacodinamici di pegzilarginasi sono stati valutati negli adulti e nei soggetti pediatrici affetti da ARG1-D in una serie di dosi somministrate sia per via endovenosa sia per via sottocutanea.
La somministrazione endovenosa di pegzilarginasi ha determinato riduzioni precoci dei livelli di arginina plasmatica con tempo mediano al nadir (livello minimo di arginina) di 2-5 ore. Si prevede che l’arginina plasmatica raggiungerà lo stato stazionario alla settimana 8 o prima di tale settimana (vedere la figura 1). Non si prevede che il tempo necessario per raggiungere questi livelli sia influenzato dal valore al basale di arginina plasmatica o dalla via di somministrazione.
I livelli plasmatici di arginina sono rimasti controllati dopo il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella per via sottocutanea alla stessa dose, e la somministrazione per via sottocutanea ha portato ad un minor numero e più brevi episodi di ipoargininemia indotta da pegzilarginasi.
Un corrispondente aumento significativo dei livelli plasmatici di ornitina e una diminuzione dei livelli del composti di guanidinici plasmatici sono stati dimostrati con il trattamento di pegzilarginasi. Il trattamento con pegzilarginasi non agisce direttamente sugli elevati livelli plasmatici di ammoniaca.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di pegzilarginasi sono state valutate in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (CAEB1102-300A, “Studio 300A”) che comprendeva 32 soggetti pediatrici e adulti di età compresa tra 2 e 29 anni al momento dell’arruolamento con ARG1-D. I soggetti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere pegzilarginasi o placebo per via endovenosa una volta alla settimana a una dose iniziale di 0,1 mg/kg e sottoposti a modifiche graduali della dose in un intervallo compreso tra 0,05 mg e 0,2 mg/kg. Per tutto il periodo di sperimentazione, tutti i soggetti dovevano continuare a seguire il regime alimentare precedentemente prescritto e i sistemi di riduzione dell’ammoniaca.
L’endpoint primario ha valutato la riduzione rispetto al basale dell’arginina plasmatica nei soggetti trattati con pegzilarginasi rispetto al placebo alla settimana 24. I principali endpoint secondari che valutavano la mobilità funzionale erano la Gross Motor Function Measure Part E (GMFM-E, camminare, correre, saltare) ed il 2‑minute walk test (2MWT). Inoltre, sono stati valutati come endpoint secondari, la percentuale di soggetti che hanno raggiunto livelli plasmatici di arginina inferiori all’obiettivo per linee guida di trattamento (< 200 µM) e all’interno dell’intervallo normale, nonché l’effetto su GMFM Parte D (GMFM-D, stare in piedi).
Il trattamento con pegzilarginasi ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’arginina plasmatica rispetto al placebo (p < 0,0001) dopo 24 settimane di trattamento (tabella 2 e figura 1). Sono stati raggiunti livelli di arginina plasmatica al di sotto dell’obiettivo raccomandato dalle linee guida e all’interno dell’intervallo normale nel 90,5 % dei soggetti trattati con pegzilarginasi rispetto allo 0 % dei soggetti nel braccio del placebo (tabella 2 e figura 1).
Tabella 2. Analisi degli endpoint plasmatici di arginina durante lo studio 300A, periodo in doppio cieco
| Pegzilarginasi (n=21) | Placebo (n=11) | |||
| Endpoint primario: variazione dal basale alla settimana 24 (log-trasformato) | ||||
| Basale | Settimana 24 | Basale | Settimana 24 | |
| n. | 21 | 21 | 11 | 11 |
| Media geometrica (μM) (CV) | 354,0 (0,27) | 86,4 (0,50) | 464,7 (0,19) | 426,5 (0,27) |
| Riduzione stimata alla settimana 24 rispetto al basale (IC al 95 %) | 76,7 % (-146,7 %; 300,1 %) | 0,0 % (-234,4 %; 232,4 %) | ||
| Riduzione stimata di pegzilarginasi alla settimana 24 rispetto al placebo (IC al 95 %)a | 76,7 % (67,1 %, 83,5 %) | |||
| valore pa | < 0,0001 | |||
| Percentuale di soggetti che hanno raggiunto i livelli obiettivo di arginina plasmatica alla settimana 24 | ||||
| Percentuale di soggetti che hanno raggiunto i livelli obiettivo di arginina raccomandati nelle linee guida (< 200 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) | ||
| Percentuale di soggetti che hanno raggiunto i livelli-obiettivo normali di arginina (definiti come < 115 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) |
a Sulla base di un MMRM con visita, trattamento di sperimentazione randomizzata nonché interazione tra visita e trattamento di sperimentazione randomizzata sotto forma di effetti e valore basale registrato incluso come covariata. Tipo di struttura di covarianza predefinita = non strutturata. La riduzione percentuale stimata per la settimana 24 si basava sul rapporto medio geometrico e su una IC del 95 % di accompagnamento; Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; CV = coefficiente di variazione. Figura 1 Riepilogo della media dei minimi quadrati (IC 95 %) dei livelli di arginina post-dose a 168 ore (µM) nel tempo nel periodo in doppio cieco dello Studio 300A
Basale Settimana 4 Settimana 8 Settimana 12 Settimana 16 Settimana 20 Settimana 24 Pegzilarginasi Placebo
Pegzilarginasi (n) Placebo (n)
Nota bene: raccomandazione medica di orientamento per l’arginina plasmatica: <200 μM; intervallo normale definito come 40-115 μM nella sperimentazione clinica. L’ultima osservazione riportata (LOCF) è stata utilizzata per i valori mancanti durante la settimana 24.
Il trattamento con pegzilarginasi ha inoltre determinato tendenze numeriche di miglioramento della mobilità rispetto al placebo dopo 24 settimane, come valutato dalle prestazioni di GMFM-E, 2MWT e GMFM-D (tabella 3).
Alla settimana 24, un maggior numero di soggetti trattati con pegzilarginasi ha soddisfatto i criteri di risposta definiti per l’arginina e in molteplici domini di mobilità. Otto dei 17 soggetti valutabili trattati con pegzilarginasi hanno soddisfatto i criteri di risposta in ≥ 2 valutazioni della funzione neuromotoria in combinazione con la normalizzazione dei livelli di arginina plasmatica, e 6 dei rispondenti non hanno registrato alcun peggioramento in nessuna valutazione. Senza il trattamento con pegzilarginasi, nessun soggetto ha soddisfatto i criteri di risposta clinica su 2 o più esiti clinici. Tabella 3. Analisi degli endpoint di mobilità secondaria del periodo in doppio cieco dello studio 300A
| Pegzilarginasi (n=21) | Placebo (n=11) | |
| Voce E GMFM (variazione dal basale alla settimana 24) | ||
| n. | 20 | 11 |
| Media (DS) | 4,2 (7,69) | -0,4 (6,2) |
| Media LS | 4,2 | -0,4 |
| 95 % IC per la media LS | 0,8; 7,6 | -4,9; 4,2 |
| Differenza media dei minimi quadrati (pegzilarginasi – placebo) (IC al 95 %) | 4,6 (-1,1, 10,2) | |
| 2MWT (variazione dal basale alla settimana 24) | ||
| n. | 19 | 10 |
| Media (DS) | 7,3 (30,64) metri | 2,7 (19,66) metri |
| Media LS | 7,4 | 1,9 |
| 95 % IC per la media LS | -5,0; 19,8 | -15,2; 19,1 |
| Differenza media dei minimi quadrati (pegzilarginasi – placebo) (IC al 95 %) | 5,5 (-15,6; 26,7) | |
| GMFM elemento D (cambiamento dal valore di base alla settimana 24) | ||
| n. | 20 | 10 |
| Media (DS) | 2,7 (3,88) | 0,4 (0,97) |
| Media LS | 2,7 | 0,4 |
| Differenza media dei minimi quadrati (pegzilarginasi – placebo) (IC al 95 %) | 2,3 (-0,4; 4,9) |
Abbreviazioni: 2MWT = 2-minute walk test, test della camminata di 2 minuti; IC = intervallo di confidenza; GMFM = Gross Motor Function Measure, misurazione della funzione motoria lorda; LS = minimi quadrati, MMRM = mixed model repeated measures, misure ripetute di modello misto; DS = deviazione standard; SE = errore standard. Nota bene: salvo diversa indicazione, le stime basate su modelli (medie LS, differenze, IC al 95 % e valori p) si basano su un’analisi MMRM con visita, trattamento sperimentale randomizzato nonché interazione tra la visita e il trattamento randomizzato della sperimentazione e il valore di riferimento come covariati. Tipo di struttura di covarianza predefinita = non strutturata.
Trattamento a lungo termine di ARG1-D
I soggetti pediatrici e gli adulti che hanno partecipato al periodo in doppio cieco dello studio 300A erano idonei a continuare il trattamento in un periodo di estensione in aperto con un trattamento a base di pegzilarginasi una volta alla settimana. Trentuno (n=20 pegzilarginasi e n=11 placebo) dei 32 soggetti sono entrati nel periodo di estensione. I soggetti precedentemente trattati con pegzilarginasi sono passati alla somministrazione sottocutanea non prima di 8 settimane di trattamento endovenoso. La durata mediana dell’esposizione a pegzilarginasi nel periodo di estensione a lungo termine, escluso il periodo in doppio cieco di 24 settimane, è stata di 94 settimane (intervallo: da 62 a 152 settimane).
Durante l’estensione in aperto, i soggetti che avevano precedentemente ricevuto pegzilarginasi hanno dimostrato miglioramenti sostenuti nei livelli plasmatici di arginina, nei punteggi GMFM-E e GMFMD e nella 2MWT. Anche i soggetti randomizzati inizialmente al placebo e trattati con pegzilarginasi nel periodo di estensione in aperto hanno mostrato riduzioni simili rispetto al basale nei livelli medi di arginina plasmatica (figura 2). Figura 2 Riepilogo dei livelli medi di arginina post-dose a 168 ore (µM) nel tempo nello studio 300A nei periodi in doppio cieco di estensione a lungo termine
Nota bene: viene visualizzato un intervallo di confidenza del 95 % della media; raccomandazione medica di orientamento per l’arginina plasmatica: <200 μM; intervallo normale definito come 40-115 μM nella sperimentazione clinica. Per i valori mancanti durante la settimana 24 (DB24) è stata usata l’ultima osservazione riportata (LOCF). Abbreviazioni: DB = periodo in doppio cieco; LTE = periodo di estensione a lungo termine.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Loargys in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’iperargininemia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Circostanze eccezionali
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche (PK) di pegzilarginasi sono state valutate a seguito di somministrazione endovenosa e sottocutanea in adulti e soggetti pediatrici con ARG1-D. Per caratterizzare la farmacocinetica di pegzilarginasi è stata utilizzata l’analisi PK della popolazione.
I seguenti parametri farmacocinetici allo stato stazionario sono stati ottenuti utilizzando il modello PK della popolazione finale (tabella 4). Il modello farmacocinetico finale si basava sui dati ottenuti da 20 soggetti di sesso femminile e 17 soggetti di sesso maschile di età compresa tra 2 e 31 anni con peso corporeo compreso tra 12,2 e 76,7 kg. Nelle sperimentazioni cliniche, l’intervallo di dosaggio è stato di 0,015-0,2 mg/kg. La dose simulata nel modello era di 0,1 mg/kg per 5 settimane. Tabella 4. Parametri farmacocinetici allo stato stazionario
| Pegzilarginasi | ||
| Endovenosa | Sottocutanea | |
| Esposizione allo stato stazionario [C (µg/mL)]* max | 2,48 (19.9%) | 0,579 (19.9%) |
| Esposizione allo stato stazionario [AUC (h×µg/mL)]* 0-168 | 108 (18,3 %) | 61,3 (18,3 %) |
| t (h)** max | 0,25^ | 34 (22,0 – 46,0) |
Abbreviazioni: AUC0-168= area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 a 168 ore; Cmax= concentrazione massima osservata; t½= dimezzamento; tmax= tempo di concentrazione massima * I dati visualizzati sono la media geometrica e il coefficiente geometrico di variazione (%) * * dati visualizzati come [mediana (intervallo)] In caso di somministrazione endovenosa, il tmax corrisponde al tempo del primo campione farmacocinetico misurato. In queste simulazioni, il primo campione farmacocinetico è stato fissato al termine dell’infusione (0,25 ore dopo la dose) per tutti i soggetti senza variabilità. Sono state effettuate simulazioni per un paziente con un peso corporeo di 31 kg.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta media è stata del 57 % e la concentrazione massima è stata raggiunta circa 34 ore dopo la somministrazione. L’esposizione a pegzilarginasi aumenta in modo approssimativamente proporzionale alla dose con farmacocinetica lineare in un intervallo di dosi da 0,04 a 0,2 mg/kg per via endovenosa e da 0,06 a 0,2 mg/kg per via sottocutanea. Dopo la somministrazione settimanale è stato osservato un accumulo trascurabile.
Distribuzione
Pegzilarginasi si distribuisce principalmente nel sistema vascolare, con un volume totale di distribuzione di circa 47 mL/kg, simile al volume sierico umano. La migliore modalità di descrizione della farmacocinetica è risultata essere un modello di popolazione-PK composto da due compartimenti (centrale e periferico).
Eliminazione
Pegzilarginasi è un enzima umano ricombinante peghilato. Per consentire la somministrazione una volta alla settimana, il PEG è stato utilizzato come vettore per prolungare l’emivita di pegzilarginasi rispetto all’arginasi endogena. Sulla base di un’analisi PK della popolazione, pegzilarginasi ha un tempo di dimezzamento pari a circa 50 ore. Si prevede che l’enzima venga metabolizzato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche. Pegzilarginasi utilizza un PEG da 5 kDa che viene eliminato attraverso la filtrazione glomerulare renale in pazienti con funzionalità renale normale.
Popolazioni speciali
L’età e il sesso non sono risultati essere covariate significative una volta tenuto conto del peso corporeo. Gli anti-PEG ADA sono stati considerati un’importante covariata sulla clearance; tuttavia, questo effetto è stato osservato con le dosi iniziali e si prevede che l’esposizione allo stato stazionario non sarà interessata.
Compromissione renale
Pegzilarginasi non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale. Non si può escludere che l’eliminazione del PEG sia diminuita nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Compromissione epatica
Pegzilarginasi non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Si prevedono variazioni nella clearance dell’enzima in quanto pegzilarginasi viene metabolizzata da percorsi catabolici.
Peso corporeo
Nel complesso, il peso corporeo ha avuto un impatto minimo (< 20 %) sull’esposizione a pegzilarginasi quando il dosaggio è basato sul peso.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicologia e/o farmacologia animale
In studi di tossicologia a dose singola e ripetuta, nonché in studi di tossicità riproduttiva e per lo sviluppo con pegzilarginasi, sono state osservate perdita dell’appetito dose-dipendente e riduzione dell’aumento di peso corporeo attribuite a deplezione marcata e prolungata di arginina al di sotto del range normale in animali normali (topi, ratti, conigli e scimmie). Questi risultati sono stati reversibili dopo la cessazione della somministrazione.
Negli studi a lungo termine con pegzilarginasi, sono state rilevate tossicità riproduttive maschili in un’unica specie di ratti giovani sani. Tra i principali risultati avversi a dosi ≥0,3 mg/kg si sono annoverate diminuzione del peso dei testicoli, delle vescicole seminali, degli epididimi e della prostata; nei tubuli seminiferi si è riscontrata atrofia. I risultati relativi al peso degli organi dei ratti maschi erano reversibili. L’istopatologia ha confermato i risultati nei testicoli e negli epididimi, che non sono stati reversibili nel periodo di guarigione di 6 settimane; tuttavia, è opportuno osservare che il normale ciclo spermatico è di 9 settimane. Questi effetti potrebbero essere dovuti a una farmacologia esagerata in animali normali con livelli normali di arginina in circolo al basale. Tuttavia, la rilevanza per l’uomo non è chiara.
Tossicologia della riproduzione e dello sviluppo
Gli studi condotti con pegzilarginasi in ratti e conigli con livelli normali di arginina in circolo hanno dimostrato tossicità riproduttiva materna, associata a diminuzioni prolungate delle concentrazioni plasmatiche di arginina al di sotto del range normale durante la gestazione. Le tossicità associate alla farmacologia esagerata e prolungata nelle femmine gravide erano una diminuzione del peso corporeo materno, del consumo di cibo e del peso medio dell’utero gravido nonché il ritardo di crescita fetale secondario associato.
In studi di tossicologia dello sviluppo pre- e postnatale in ratti con normali livelli di arginina in circolo, la prole di ratto maschio di femmine allattanti a cui è stata somministrata 1 mg/kg di pegzilarginasi (circa 7 volte l’esposizione umana basata sull’AUC) ha rivelato deficit probabilmente dovuti a effetti secondari legati a una farmacologia esagerata in animali con normali livelli di arginina in circolo (vedere paragrafo 4.6).
Fertilità
Durante le valutazioni della fertilità condotte in animali normali con livelli di arginina in circolazione normale, i ratti maschi a cui veniva somministrata una dose di 1 mg/kg hanno mostrato una diminuzione della produzione di spermatozoi e della motilità. Inoltre, nei ratti femmina naïve accoppiati a maschi trattati a 1 mg/kg/dose per le 8 settimane precedenti l’accoppiamento, gli effetti correlati a pegzilarginasi hanno comportato una riduzione significativa dei siti di impianto uterino e una maggiore perdita prima dell’impianto.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro Potassio diidrogeno fosfato Fosfato dipotassico Glicerolo Acido cloridrico (per la correzione del pH) Sodio idrossido (per la correzione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino integro
2 anni
Una volta tolto dal frigorifero, Loargys può essere conservato per 2 ore a temperatura ambiente fino a 25 °C.
Dopo la preparazione
La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 2 ore quando il prodotto è conservato a temperatura ambiente fino a 25 ºC o fino a 4 ore se conservato refrigerato a una temperatura compresa tra 2 ºC e 8 ºC. Se il prodotto non è utilizzato entro questi termini, deve essere smaltito. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente dopo la preparazione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Non congelare.
Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la preparazione/diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Ogni confezione contiene 1 flaconcino con 0,4 mL o 1 mL di soluzione iniettabile/per infusione.
0,4 mL di soluzione iniettabile/per infusione in un flaconcino di vetro di tipo 1 da 3 mL con tappo di gomma clorobutilica rivestita di Fluorotec, sigillo in alluminio e capsula di chiusura a strappo blu.
1 mL di soluzione iniettabile/per infusione in un flaconcino di vetro di tipo 1 da 5 mL con tappo di gomma clorobutilica rivestita di Teflon, sigillo in alluminio e capsula a strappo bianca.
Confezione da 1 flaconcino.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Non agitare. Loargys è indicato per l’infusione endovenosa o l’iniezione sottocutanea e deve essere somministrato da un operatore sanitario. Se del caso, può essere presa in considerazione la somministrazione sottocutanea a domicilio da parte del paziente o di chi lo assiste (vedere paragrafo 4.2).
Utilizzare la tecnica asettica per la preparazione e la somministrazione di Loargys.
Istruzioni per la preparazione
- Determinare il volume totale di Loargys da somministrare (e il numero di flaconcini necessari)
in base al peso e al livello di dosaggio del paziente (vedere paragrafo 4.2).
- Rimuovere il(i) flaconcino(i) dal frigorifero in modo che raggiunga(no) la temperatura
ambiente.
- Prima della somministrazione controllare visivamente il flaconcino per verificare l’eventuale
presenza di particelle o alterazione del colore. Loargys è un liquido da incolore a leggermente giallo o leggermente rosa, da limpido a leggermente opalescente, sostanzialmente privo di particelle estranee visibili. Smaltire il flaconcino, o i flaconcini, che non corrispondono a questo aspetto.
- Prelevare la dose prevista nella siringa. Vedere paragrafo 6.3 per le condizioni di conservazione.
Per somministrazione endovenosa
- Diluire con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) per ottenere il volume
desiderato di infusione (concentrazione massima di pegzilarginasi 0,5 mg/mL).
- Somministrare l’infusione endovenosa per almeno 30 minuti.
- Non miscelare altri medicinali con Loargys né somministrare contemporaneamente altri
medicinali attraverso la stessa sede di accesso per via endovenosa.
Per somministrazione sottocutanea
- Somministrare la soluzione non diluita come iniezione sottocutanea nell’addome, nella parte
laterale della coscia o nella parte laterale o posteriore della parte superiore delle braccia. Cambiare a rotazione le sedi di iniezione tra una dose e l’altra. Non iniettare nel tessuto cicatriziale o nelle zone arrossate, infiammate o tumefatte.
- In caso di iniezione nell’addome, evitare la zona che circonda direttamente l’ombelico.
- Se è necessaria più di un’iniezione per una singola dose di Loargys, le sedi di iniezione devono
essere distanti almeno 3 cm l’uno dall’altro.
Smaltire la parte non utilizzata del medicinale.
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Immedica Pharma AB 113 63 Stoccolma Svezia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1774/001 EU/1/23/1774/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 15/12/2023
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.
