Losartan Dr Red
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Losartan Dr Red: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
LOSARTAN DR. REDDY’S
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di losartan potassico.
Eccipienti: 44,68 mg di lattosio monoidrato per compressa rivestita con film.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Losartan Dr. Reddy’s 50 mg compresse rivestite con film viene fornito in forma di compresse bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film, con inciso LSP su di un lato e con una linea di incisione che separa LS da P e 50 sull’altro lato.
La compressa può essere divisa in due metà uguali
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Losartan compresse deve essere assunto con un bicchiere d’acqua. Losartan Dr. Reddy’s può essere somministrato con o senza cibo.
Ipertensione
Per la maggior parte dei pazienti la dose abituale iniziale e di mantenimento è 50 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia. Alcuni pazienti possono trarre un ulteriore beneficio aumentando la dose a 100 mg una volta al giorno (al mattino).
Losartan Dr. Reddy’s può essere somministrato con altri farmaci antipertensivi, specialmente con i diuretici (ad esempio idroclorotiazide).
Ipertensione in età pediatrica
Ci sono dati limitati sull’efficacia e sulla sicurezza del losartan per il trattamento dell’ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 16 anni (vedere paragrafo 5.1). Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in bambini ipertesi di età superiore a un mese (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti in grado di deglutire le compresse, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno nei pazienti fra i 20 e i 50 kg di peso corporeo. In casi eccezionali la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione sanguigna.
Nei pazienti di peso >50 kg, la dose abituale è 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali la dose può essere aggiustata fino ad un massimo di 100 mg una volta al giorno. Dosi superiori a 1,4 mg/kg (o superiori a 100 mg) al giorno non sono state studiate in pazienti pediatrici.
Il losartan non è raccomandato per l’uso nei bambini sotto i 6 anni di età, in quanto i dati disponibili sono limitati in questi gruppi di pazienti.
Non è raccomandato nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min /1,73 m², in quanto non vi sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).
Il losartan non è raccomandato anche nei bambini con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Uso in pazienti con deplezione del volume intravascolare
Per i pazienti con deplezione del volume intravascolare (ad esempio, quelli trattati con alte dosi di diuretici), deve essere considerata una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Uso in pazienti con compromissione renale e pazienti in emodialisi
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale e in pazienti in emodialisi.
Uso in pazienti con compromissione epatica
Per i pazienti con una storia di compromissione epatica deve essere valutata una dose inferiore. Non c’è esperienza terapeutica in pazienti con grave compromissione epatica. Pertanto, il losartan è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Uso nei pazienti anziani
Anche se occorre prendere in considerazione l’inizio della terapia con 25 mg in pazienti con più di 75 anni di età, per gli anziani generalmente non è necessario un aggiustamento della dose.
04.3 Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• Compromissione epatica grave.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità
Angioedema: pazienti con una storia di angioedema (gonfiore del viso, delle labbra, della gola, e/o della lingua) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).
Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico
Nei pazienti ipovolemici e/o con deplezione di sodio a seguito di forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose e dopo aver aumentato la dose. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Losartan Dr. Reddy’s, oppure deve essere usata una dose iniziale più bassa (vedere paragrafo 4.2). Ciò vale anche per i bambini.
Squilibri elettrolitici
Gli squilibri elettrolitici sono comuni nei pazienti con compromissione renale, con o senza diabete, e se ne deve tenere conto. In uno studio clinico condotto in pazienti con diabete di tipo 2 con nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia è stata maggiore nel gruppo trattato con Losartan, rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 4.8, ‘Ipertensione e diabete di tipo 2 con malattia renale - Esami diagnostici e Esperienza post-marketing - Esami diagnostici) Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di potassio, nonché i valori di clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e una clearance della creatinina tra 30-50 ml/min.
L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio, e di losartan non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione della funzione epatica
Sulla base dei dati di farmacocinetica che dimostrano un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, per i pazienti con una storia di compromissione epatica deve essere considerata una dose ridotta. Non c’è esperienza terapeutica con il losartan in pazienti con compromissione epatica grave. Il losartan, pertanto, non deve essere somministrato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Il losartan non è raccomandato anche nei bambini con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione della funzione renale
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina, sono stati segnalate alterazioni della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale (in particolare, nei pazienti in cui la funzione renale è a carico del sistema renina-angiotensina-aldosterone, come quelli con grave insufficienza cardiaca o con disfunzione renale pre-esistente). Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati anche aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria di un rene unico, questi cambiamenti nella funzione renale possono essere reversibili dopo l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria di un rene unico.
Uso in pazienti pediatrici affetti da insufficienza renale
Il losartan non è raccomandato nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m², poichè non vi sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.2).
La funzione renale deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con il losartan in quanto potrebbe deteriorarsi.
Ciò vale in particolare quando il losartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (febbre, disidratazione) che possono compromettere la funzione renale.
L’uso concomitante di losartan e ACE-inibitori ha dimostrato di compromettere la funzione renale. Pertanto, l’uso concomitante non è raccomandato.
Trapianto di rene
Non c’è esperienza nei pazienti con trapianto renale recente.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di Losartan compresse non è raccomandato.
Cardiopatia coronarica e cerebrovascolare
Come con altri farmaci antipertensivi, un eccessivo calo della pressione sanguigna in pazienti con patologia cardiovascolare ischemica e cerebrovascolare può provocare infarto miocardico o ictus.
Insufficienza cardiaca
Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale vi è un rischio di ipotensione arteriosa grave, e compromissione renale (spesso acuta).
Non vi è sufficiente esperienza terapeutica con il losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e concomitante compromissione renale grave, nei pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA IV), come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca e aritmie cardiache sintomatiche potenzialmente fatali. Pertanto, il losartan deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti. L’associazione di losartan con un beta-bloccante deve essere usata con cautela (vedere paragrafo 5.1).
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per altri farmaci vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi delle valvole aortica o mitrale, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina-II non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina-II sia considerata essenziale, nelle pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza documentato per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina-II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altre avvertenze e precauzioni
Come osservato per gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il losartan e gli altri antagonisti dell’angiotensina sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nella popolazione di razza nera rispetto a quella di razza non nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione di razza nera ipertesa.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Altri agenti antipertensivi possono aumentare l’azione ipotensiva del losartan. Altre sostanze che inducono ipotensione, come gli antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostina: l’uso concomitante di questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto principale o indesiderato, può aumentare il rischio di ipotensione.
Il losartan è prevalentemente metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 2C9 al metabolita attivo carbossiacido. In uno studio clinico è emerso che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) diminuisce l’esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. Si è constatato che il trattamento concomitante del losartan con la rifampicina (induttore degli enzimi del metabolismo) ha dato una riduzione del 40% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota. Non è stata riscontrata alcuna differenza nell’esposizione con il trattamento concomitante con la fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9).
Come con altri farmaci che bloccano l’angiotensina II o i suoi effetti, l’uso concomitante di altri farmaci che provocano ritenzione di potassio (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio: amiloride, triamterene, spironolattone) o che possono aumentare i livelli di potassio (es. eparina), integratori di potassio o sali sostituti contenenti potassio può portare ad aumenti del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliabile.
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. Casi molto rari sono stati segnalati anche con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. La co-somministrazione di litio e losartan deve essere effettuata con cautela. Se questa combinazione è ritenuta essenziale, durante l’uso concomitante è raccomandato il monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (come gli inibitori selettivi COX-2, l’acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie e i FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico, particolarmente in pazienti con preesistente scarsa funzione renale. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e successivamente periodicamente durante la terapia.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di losartan non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di losartan è controindicato durante il 2 ° e 3 ° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi, tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con inibitori dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di farmaci. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che l’esposizione alla terapia con losartan nel corso del secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione a losartan dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.
I neonati le cui madri hanno assunto losartan devono essere strettamente monitorati per l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché non sono disponibili informazioni riguardanti l’utilizzo di Losartan Dr. Reddy’s durante l’allattamento, Losartan Dr. Reddy’s non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti durante l’allattamento, in particolare durante l’allattamento di un neonato o di un neonato prematuro.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, bisogna tenere presente che occasionalmente possono verificarsi capogiri o sonnolenza, quando si segue una terapia antipertensiva, in particolare all’inizio del trattamento o quando la dose viene aumentata.
04.8 Effetti indesiderati
La frequenza delle reazioni avverse di seguito elencate è definita usando la seguente convenzione:
molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Negli studi clinici controllati per l’ipertensione essenziale, nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca cronica, nonché per l’ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con malattia renale, la più comune reazione avversa è stata il capogiro.
Ipertensione
Negli studi clinici controllati per l’ipertensione essenziale con il losartan sono state riportate le seguenti reazioni avverse:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri, vertigini.
Non comuni: sonnolenza, cefalea, disturbi del sonno.
Patologie cardiache
Non comuni: palpitazioni, angina pectoris.
Patologie vascolari
Non comuni: ipotensione sintomatica (specialmente in pazienti che abbiano una deplezione del volume intravascolare, ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici ad alte dosi), effetti ortostatici dose-correlati, eruzione cutanea.
Patologie gastrointestinali
Non comuni: dolore addominale, stitichezza ostinata.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia, affaticamento, edema.
Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra
In uno studio clinico controllato in pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra sono state riportate le seguenti reazioni avverse:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: vertigini.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: astenia/affaticamento.
Insufficienza cardiaca cronica
In uno studio clinico controllato in pazienti con insufficienza cardiaca sono state riportate le seguenti reazioni avverse:
Patologie del sistema nervoso
Non comuni: capogiri, cefalea.
Rari: parestesia
Patologie cardiache
Rari: sincope, fibrillazione atriale, accidente cerebrovascolare
Patologie vascolari
Non comune: ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea.
Patologie gastrointestinali
Non comuni: diarrea, nausea, vomito.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: orticaria, prurito, eruzione cutanea.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comuni: astenia/affaticamento.
Ipertensione e diabete di tipo 2 con malattia renale
In uno studio clinico controllato in pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria (studio RENAAL, vedere paragrafo 5.1), le più comuni reazioni avverse correlate al farmaco, che sono state riportate per il losartan sono le seguenti:
Disturbi del sistema nervoso
Comuni: capogiri.
Patologie vascolari
Comuni: ipotensione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: astenia/affaticamento.
Esami diagnostici
Comune: ipoglicemia, iperkaliemia.
Le seguenti reazioni avverse si sono verificate più spesso nei pazienti trattati con il losartan rispetto a quelli che ricevevano il placebo:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: anemia.
Patologie cardiache
Non nota: sincope, palpitazioni.
Patologie vascolari
Non nota: ipotensione ortostatica.
Patologie gastrointestinali
Non nota: diarrea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: dolore alla schiena.
Patologie renali e urinarie
Non nota: infezioni del tratto urinario.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota: sintomi simil-influenzali.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nell’esperienza post-marketing:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: anemia, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Rari: ipersensibilità: reazioni anafilattiche, angioedema che comprende gonfiore della laringe e della glottide con ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti l’angioedema si era già verificato in passato con la somministrazione di altri farmaci, compresi gli ACE-inibitori; vasculite, inclusa la porpora di Henoch-Schonlein.
Patologie del sistema nervoso
Non nota: emicrania.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: tosse.
Patologie gastrointestinali
Non nota: diarrea.
Patologie epatobiliari
Rari: epatite.
Non nota: alterazioni della funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: orticaria, prurito, eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: mialgia, artralgia.
Patologie renali e urinarie
Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in pazienti a rischio sono state riportate alterazioni della funzione renale, inclusa l’insufficienza renale; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4)
Esami diagnostici
Negli studi clinici controllati, variazioni clinicamente importanti dei parametri standard di laboratorio sono state raramente associate alla somministrazione del losartan compresse. Innalzamenti di ALT si sono verificati raramente e di solito risolti con l’interruzione della terapia.
Negli studi clinici sull’ipertensione nell’1,5% dei pazienti si è verificata iperkaliemia (potassio sierico > 5,5 mmol/l) . In uno studio clinico condotto in pazienti con diabete di tipo 2 con nefropatia, il 9,9% dei pazienti trattati con il losartan compresse e il 3,4% dei pazienti trattati con il placebo hanno sviluppato iperkaliemia > 5,5 mEq/l (vedere paragrafo 4.4, ‘Squilibri elettrolitici‘).
In uno studio clinico controllato su pazienti con insufficienza cardiaca, è stato riportato un aumento dell’urea nel sangue, della creatinina sierica e del potassio sierico.
Il profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti. I dati nella popolazione pediatrica sono limitati.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi di intossicazione
Finora non è disponibile alcuna esperienza di sovradosaggio nell’uomo. I sintomi più probabili, a seconda dell’entità del sovradosaggio sono ipotensione, tachicardia, forse bradicardia.
Trattamento dell’intossicazione
Le misure da prendere variano a seconda della tempistica di assunzione del farmaco e della tipologia e gravità dei sintomi. Deve essere data priorità alla stabilizzazione del sistema circolatorio. Dopo l’assunzione orale è indicata la somministrazione di una dose sufficiente di carbone attivo. Successivamente, deve essere eseguito un attento monitoraggio dei parametri vitali. I parametri vitali devono essere corretti, se necessario.
Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti del recettore dell’angiotensina II
Codice ATC: C09CA01.
Il losartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II (tipo AT 1) di sintesi, per uso orale. L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è il principale ormone attivo del sistema renina/angiotensina ed è un importante regolatore della fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in molti tessuti (es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio di aldosterone. Inoltre, l’angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo acido carbossilico E-3174, bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell’angiotensina II, indipendentemente dall’origine o dal processo di sintesi.
Il losartan non ha un effetto agonista nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non vi è il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.
Durante la somministrazione del losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell’attività reninica plasmatica (PRA). L’aumento del PRA porta ad un incremento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone sono mantenute, e ciò è indice di un blocco efficace del recettore dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione del losartan, i valori di PRA e di angiotensina II tornano entro tre giorni ai valori basali.
Sia il losartan che il suo metabolita attivo principale hanno una affinità molto maggiore per il recettore AT1-che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è di 10 – 40 volte più attivo del losartan.
Studi sull’ipertensione
Negli studi clinici controllati, la monosomministrazione giornaliera del losartan a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata, ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto alla misurazione dopo 5 – 6 ore dopo la dose, ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa oltre le 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto.
La riduzione della pressione arteriosa, alla fine dell’intervallo di dose è stata del 70 – 80% dell’effetto osservato 5-6 ore dopo la dose.
L’interruzione del losartan nei pazienti ipertesi non ha causato un aumento brusco della pressione sanguigna (effetto rebound). Nonostante la notevole riduzione della pressione sanguigna, il losartan non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.
Il losartan è efficace in egual misura negli uomini e nelle donne, nei pazienti ipertesi più giovani (di età inferiore ai 65 anni) e più anziani.
Studio LIFE
Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] è stato uno studio randomizzato, in triplo cieco, con controllo attivo condotto su 9193 pazienti ipertesi tra i 55 e gli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata con l’ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere il losartan 50 mg una volta al giorno oppure l’atenololo 50 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa desiderata (<140/90 mmHg), non veniva raggiunta, veniva aggiunta l’idroclorotiazide (12,5 mg) prima e, se necessario, la dose di losartan o di atenololo veniva successivamente aumentata a 100 mg una volta al giorno. Se necessario, per raggiungere il livello pressorio desiderato, sono stati aggiunti altri antipertensivi, con l’eccezione di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti.
La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.
L’endpoint primario era l’endpoint composito di mortalità e morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione della incidenza combinata di morte cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione sanguigna è stata significativamente ridotta a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con il losartan ha comportato una riduzione del rischio del 13,0% (p = 0,021, intervallo di confidenza 95% 0,77-0,98) rispetto all’atenololo per i pazienti che hanno raggiunto l’endpoint composito primario. Ciò è dovuto essenzialmente ad una riduzione dell’incidenza di ictus. Il trattamento con il losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p = 0,001, intervallo di confidenza 95% 0,63-0,89). I tassi di morte per cause cardiovascolari e infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti tra i gruppi di trattamento.
Razza
Nello studio LIFE i pazienti di razza nera trattati con il losartan avevano un rischio maggiore di incorrere nell’endpoint primario combinato, vale a dire un evento cardiovascolare (es. infarto, morte cardiovascolare), e in particolare ictus, rispetto ai pazienti di razza nera trattati con l’atenololo. Pertanto i risultati osservati con il losartan rispetto all’atenololo nello studio LIFE per quanto riguarda la morbilità/mortalità cardiovascolare non si applicano per i pazienti di razza nera con ipertensione ed ipertrofia ventricolare sinistra.
Studio RENAAL
Lo studio Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) è stato uno studio clinico controllato condotto a livello mondiale in 1513 pazienti con diabete di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con il losartan. L’obiettivo dello studio era quello di dimostrare un effetto nefroprotettivo del losartan potassico al di là del vantaggio di un abbassamento della pressione del sangue.
I pazienti con proteinuria e una creatinina sierica di 1,3 – 3,0 mg/dl, sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg una volta al giorno, titolato se necessario, per raggiungere una risposta pressoria, o placebo, in un contesto di terapia antipertensiva convenzionale che escludeva gli ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II.
I ricercatori sono stati istruiti per titolare il farmaco in studio a 100 mg al giorno come appropriato, il 72% dei pazienti ha preso la dose giornaliera da 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri farmaci antipertensivi (diuretici, calcio-antagonisti, alfa e beta-bloccanti e anche antipertensivi ad azione centrale) sono stati ammessi come trattamento supplementare a seconda dei requisiti in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media).
L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto) o decesso.
I risultati hanno mostrato che il trattamento con il losartan (327 eventi) rispetto al placebo (359 eventi) ha comportato una riduzione del rischio del 16,1% (p = 0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario composito. Per i seguenti componenti individuali e combinati dell’endpoint primario, i risultati hanno mostrato una riduzione significativa del rischio nel gruppo trattato con il losartan: riduzione del rischio del 25,3% per il raddoppiamento della creatinina sierica (p = 0,006); riduzione del rischio del 28,6% per insufficienza renale in fase terminale (p = 0,002); riduzione del rischio del 19,9% per insufficienza renale in fase terminale o morte (p = 0,009); riduzione del rischio del 21,0% per il raddoppiamento della creatinina sierica o insufficienza renale allo stadio terminale (p = 0,01). Il tasso di mortalità per tutte le cause non era significativamente differente tra i due gruppi di trattamento. In questo studio losartan è stato generalmente ben tollerato, come dimostrato da un tasso di interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata paragonabile al gruppo placebo.
Studio ELITE I e ELITE II
Nello studio ELITE effettuato in 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV), non è stata osservata nessuna differenza tra i pazienti trattati con il losartan e quelli trattati con il captopril per quanto riguarda l’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine della funzione renale. L’osservazione emersa dallo studio ELITE I, che indicava che, rispetto al captopril, il losartan ha ridotto il rischio di mortalità, non è stata confermata dal successivo studio ELITE II, descritto qui di seguito.
Nello studio ELITE II il losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg, poi a 50 mg una volta al giorno) è stato confrontato con il captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio prospettico è stato la mortalità per tutte le cause.
In questo studio 3152 pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) sono stati seguiti per quasi due anni (mediana: 1,5 anni), al fine di determinare se il losartan è superiore al captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra il losartan e il captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause.
In entrambi gli studi clinici controllati verso il farmaco di confronto (non controllati verso placebo), su pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità del losartan è stata superiore a quella del captopril, misurata sulla base di un tasso significativamente più basso di interruzione della terapia a causa di eventi avversi e di una frequenza di tosse significativamente bassa.
Nello studio ELITE II è stato osservato un aumento della mortalità in un piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti con insufficienza cardiaca) che assumeva beta-bloccanti al basale.
Ipertensione pediatrica
L’effetto antipertensivo di Losartan è stato stabilito in uno studio clinico condotto su 177 pazienti pediatrici ipertesi da 6 a 16 anni di età con un peso corporeo >20 kg ed un tasso filtrazione glomerulare >30 ml/min/1,73 m². Ai pazienti con peso corporeo >20 kg e <50 kg sono stati somministrati 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno e ai pazienti con peso corporeo >50 kg sono stati somministrati 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Al termine di tre settimane, la somministrazione del losartan, una volta al giorno ha abbassato la pressione sanguigna in maniera dose-dipendente.
In generale, c’è stata risposta alla dose. La relazione dose-risposta è stata molto evidente nel gruppo a dose bassa rispetto al gruppo a dose media (periodo I: -6,2 mmHg vs -11,65 mmHg), ma è stato minore se confrontata fra il gruppo dose media e il gruppo a dose alta (periodo I : -11,65 mmHg vs -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti a una dose media giornaliera di 0,07 mg / kg, non sono sembrate produrre una risposta antipertensiva consistente. Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio nel quale i pazienti sono stati randomizzati a continuare il losartan o il placebo, dopo tre settimane di trattamento. La differenza di aumento di pressione arteriosa rispetto al placebo è stata maggiore nel gruppo di trattamento con dose media (6,70 mmHg a dose media vs 5,38 mmHg a dose elevata). L’aumento della pressione diastolica è stato lo stesso nei pazienti trattati con placebo e in quelli che hanno continuato con il losartan alla dose più bassa in ogni gruppo, suggerendo ancora una volta che la dose minima di ogni gruppo non ha avuto un effetto antipertensivo significativo.
Gli effetti a lungo termine del losartan sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo generale non sono stati studiati. L’efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con il losartan durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare non è stata stabilita.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, formando un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è circa il 33%. Concentrazioni medie di picco del losartan e del suo metabolita attivo vengono raggiunte in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente.
Distribuzione
Sia il losartan che il suo metabolita attivo si legano alle proteine plasmatiche in misura ≥ 99%, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri.
Biotrasformazione
Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. A seguito di somministrazione orale o endovenosa di 14C-losartan potassico marcato, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan ed al suo metabolita attivo. In circa l’uno per cento degli individui studiati, è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.
Oltre al metabolita attivo, sono formati anche metaboliti inattivi.
Eliminazione
La clearance plasmatica del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 600 ml/min e 50 ml/min, rispettivamente. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 74 ml/min e 26 ml/min, rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose è escreta immodificata nelle urine, e circa il 6% della dose è escreta nelle urine come metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo sono lineari con dosi orali di losartan potassico fino a 200 mg.
In seguito a somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poli-esponenziale con una emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore, rispettivamente. Durante la monosomministrazione giornaliera di 100 mg, né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano in modo significativo nel plasma.
Sia la via biliare che quella urinaria contribuiscono alla eliminazione di losartan e dei suoi metaboliti. Nell’uomo, a seguito di una dose orale di 14C-losartan marcato, circa il 35%/43% della radioattività è stata rinvenuta nelle urine e il 58%/50% nelle feci.
Caratteristiche nei pazienti
In pazienti ipertesi anziani le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo non differiscono sostanzialmente da quelle riscontrate nei pazienti ipertesi giovani.
Nelle pazienti ipertese, i livelli plasmatici del losartan sono stati fino a due volte più alti che nei pazienti ipertesi di sesso maschile, mentre i livelli plasmatici del metabolita attivo non sono differenti tra uomini e donne.
Nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata indotta da alcol, i livelli plasmatici del losartan e del suo metabolita attivo dopo somministrazione orale sono stati rispettivamente 5 e 1,7 volte superiori a quelli riscontrati nei giovani volontari di sesso maschile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Le concentrazioni plasmatiche del losartan non sono alterate nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 10 ml/min. Rispetto ai pazienti con una funzione renale normale, l’AUC del losartan è risultata circa 2 volte maggiore in pazienti emodializzati. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non sono alterate nei pazienti con compromissione renale o in pazienti in emodialisi. Né il losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.
Farmacocinetica nei pazienti pediatrici
La farmacocinetica del losartan è stata studiata in 50 pazienti pediatrici ipertesi di età >1 mese e <16 anni, dopo la somministrazione per via orale una volta al giorno di circa 0,54 fino a 0,77 mg/kg di losartan (dosi medie). I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo è formato dal losartan in tutte le fasce d’età.
I risultati hanno mostrato che i parametri farmacocinetici del losartan sono state generalmente simili dopo somministrazione orale nei neonati e nei bambini di prima infanzia, nei bambini in età prescolare, nei bambini in età scolare e negli adolescenti. I parametri farmacocinetici del metabolita differivano in misura maggiore tra i gruppi di età. Quando si confrontano i bambini in età prescolare con gli adolescenti, tali differenze sono statisticamente significative. L’esposizione in neonati/bambini di prima infanzia era relativamente alta.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la somministrazione del losartan ha provocato una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi del sangue (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento di N-urea nel siero e occasionali aumenti della creatinina sierica, una diminuzione del peso del cuore (senza una correlazione istologica) e alterazioni gastrointestinali (lesioni delle membrane mucose, ulcere, erosioni, emorragie). Come per altre sostanze che influiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina, il losartan ha mostrato di indurre effetti avversi nella fase avanzata dello sviluppo fetale, causando morte e malformazioni fetali.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo
Idrossipropilcellulosa
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Amido pregelatinizzato
Film di rivestimento
Titanio diossido (E171)
Macrogol 400
Ipromellosa
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione esterna, per tenerlo al riparo dalla luce
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVdC/Alluminio.
Ogni scatola contiene 28, 56 o 98 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Dr. Reddy’s S.r.l., via F. Wittgens 3, 20123 Milano, Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 039504016 – “50 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al
AIC n. 039504028 – “50 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al
AIC n. 039504030 – “50 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
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10.0 Data di revisione del testo
29-03-2010