Mycapssa
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Mycapssa: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Mycapssa 20 mg capsule rigide gastroresistenti
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida gastroresistente contiene octreotide acetato equivalente a 20 mg di octreotide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida gastroresistente (capsula gastroresistente) Capsule rigide di gelatina con rivestimento enterico, di colore bianco, misura 0
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Mycapssa è indicato per il trattamento di mantenimento in pazienti adulti con acromegalia che hanno risposto e hanno tollerato il trattamento con analoghi della somatostatina.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il trattamento può essere avviato in qualsiasi momento dopo l’ultima iniezione dell’analogo della somatostatina e prima di quando sarebbe stata somministrata l’iniezione successiva. La somministrazione dell’analogo iniettabile della somatostatina deve essere interrotta. Il trattamento deve essere iniziato con 40 mg al giorno, somministrati come 20 mg due volte al giorno. Durante la titolazione della dose, i livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e i segni e sintomi del paziente devono essere monitorati ogni 2 settimane o a discrezione del medico, in base agli aggiustamenti della dose da prendere in considerazione. La dose deve essere aumentata a incrementi di 20 mg al giorno per ottenere un controllo adeguato.
La dose giornaliera di 60 mg deve essere somministrata suddivisa in 40 mg al mattino e 20 mg alla sera. La dose giornaliera di 80 mg deve essere somministrata suddivisa in 40 mg al mattino e 40 mg alla sera.
La dose massima raccomandata è di 80 mg al giorno.
Per i pazienti che ricevono una dose stabile di Mycapssa, il monitoraggio di IGF-1 e la valutazione dei sintomi devono essere effettuati periodicamente, a discrezione del medico.
Se i livelli di IGF-1 non vengono mantenuti dopo il trattamento alla dose massima raccomandata di 80 mg al giorno o se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento con Mycapssa, deve essere valutata l’interruzione di Mycapssa e il passaggio dei pazienti a un altro analogo della somatostatina.
Dose dimenticata
Se viene saltata una dose di Mycapssa, questa deve essere assunta il prima possibile e almeno 6 ore prima della dose programmata successiva, in caso contrario, la dose dimenticata non deve essere assunta.
Popolazioni speciali
Anziani
Non vi sono evidenze di ridotta tollerabilità o necessità di modificare la dose nei pazienti anziani trattati con octreotide.
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti in classe A o B di Child-Pugh. I pazienti in classe C di Child-Pugh non sono stati studiati; si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti quando si inizia il trattamento con Mycapssa.
Nei pazienti affetti da cirrosi epatica l’emivita del medicinale può aumentare, rendendo necessario un aggiustamento della dose di mantenimento.
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa.
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) si osserva un aumento significativo dell’esposizione a octreotide. I pazienti con ESRD devono iniziare ad assumere Mycapssa alla dose di 20 mg al giorno. La dose di mantenimento deve essere regolata in base ai livelli di IGF-1, ai segni e ai sintomi del paziente e alla tollerabilità.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Mycapssa nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Le capsule di Mycapssa devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua, almeno 1 ora prima di mangiare o almeno 2 ore dopo aver mangiato. Per ridurre al minimo la variabilità nel singolo paziente, si raccomanda un’assunzione giornaliera regolare delle capsule di Mycapssa in relazione ai pasti (ad esempio, Mycapssa deve essere assunto regolarmente almeno 1 ora prima di colazione e almeno 2 ore dopo cena) (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Informazioni generali
Poiché i tumori ipofisari che secernono ormone della crescita (GH) a volte possono espandersi, causando gravi complicanze (ad es. deficit del campo visivo), è essenziale monitorare attentamente tutti i pazienti. Se si manifestano evidenze di un’espansione del tumore, possono essere consigliabili delle procedure alternative.
I benefici terapeutici di una riduzione dei livelli di GH e della normalizzazione della concentrazione di IGF-1 nelle pazienti affette da acromegalia potrebbero potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate della necessità di adottare un adeguato metodo contraccettivo, se necessario, durante il trattamento con octreotide (vedere paragrafo 4.6).
La funzione tiroidea deve essere monitorata nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con octreotide.
La funzione epatica deve essere monitorata durante la terapia con octreotide. Eventi cardiovascolari correlati Sono stati segnalati casi di bradicardia e aritmia nodale (vedere paragrafo 4.8). Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come betabloccanti, calcio-antagonisti o agenti per il controllo del bilancio idroelettrolitico (vedere paragrafo 4.5).
Colecisti ed eventi correlati
Durante il trattamento con octreotide sono stati segnalati casi di colelitiasi, eventualmente associata a colecistite (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, sono stati segnalati casi di colangite come complicanza della colelitiasi in pazienti che hanno ricevuto iniezioni di octreotide nel contesto post-marketing.
Durante la terapia con Mycapssa si raccomanda un esame ecografico della colecisti a intervalli di 6-12 mesi circa.
Metabolismo del glucosio
A causa della sua azione inibitoria su GH, glucagone e insulina, l’octreotide può influire sulla regolazione del glucosio. La tolleranza al glucosio post-prandiale può essere compromessa. Come segnalato nei pazienti trattati con octreotide per via sottocutanea, in alcuni casi la somministrazione cronica può indurre uno stato di iperglicemia persistente. Sono stati segnalati anche casi di ipoglicemia.
La somministrazione di octreotide può ridurre il fabbisogno di insulina nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo I. Nei soggetti non diabetici e nei soggetti con diabete di tipo II con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di octreotide può comportare aumenti post-prandiali della glicemia. Si raccomanda pertanto di monitorare la tolleranza al glucosio e la terapia antidiabetica.
Alimentazione
In alcuni pazienti, octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi alimentari.
In alcuni pazienti in terapia con octreotide sono stati osservati livelli ridotti di vitamina B12 e risultati anomali al test di Schilling. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con Mycapssa nei pazienti con storia di deficit di vitamina B12.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su Mycapssa
È stato riscontrato che la co-somministrazione di Mycapssa con esomeprazolo riduce la biodisponibilità di Mycapssa. Medicinali che alterano il pH del tratto gastrointestinale superiore (ad es. altri inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 e antiacidi) possono alterare l’assorbimento di Mycapssa e comportare una riduzione della sua biodisponibilità. La co-somministrazione di Mycapssa con inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 o antiacidi può richiedere un aumento delle dosi di Mycapssa.
La co-somministrazione di Mycapssa con metoclopramide ha ridotto la Cmax e l’AUC di octreotide in media di circa il 5% e l’11%, rispettivamente. Mycapssa deve essere titolato in relazione agli effetti clinici/biochimici.
La co-somministrazione di Mycapssa con loperamide ha ridotto la Cmax e l’AUC di octreotide in media di circa il 9% e il 3%, rispettivamente. Mycapssa deve essere titolato in relazione agli effetti clinici/biochimici.
Effetti di Mycapssa su altri medicinali
Vari meccanismi possono comportare delle interazioni farmaco-farmaco, come l’inibizione degli enzimi del citocromo P450 dovuta alla soppressione dell’ormone della crescita, un ritardo dello svuotamento gastrico o, in alcuni casi, un possibile aumento della permeabilità. Pertanto, le interazioni farmaco-farmaco possono variare da un medicinale all’altro. Di conseguenza, altri medicinali con un indice terapeutico ristretto devono essere utilizzati con cautela e le dosi devono essere aggiustate secondo necessità.
In uno studio clinico è stato dimostrato, utilizzando il test lattulosio/mannitolo, che gli eccipienti TPE® (enhancer transitori della permeabilità) contenuti nella formulazione aumentano l’assorbimento intestinale di octreotide attraverso il trasporto paracellulare (vedere paragrafo 5.1). Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicinali trasportati per via paracellulare (ad es. alendronato o desmopressina).
Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come betabloccanti,
calcio-antagonisti o agenti per il controllo dell’equilibrio idroelettrolitico in caso di somministrazione concomitante di Mycapssa (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di idroclorotiazide (HCTZ) e Mycapssa ha comportato una diminuzione della Cmax e dell’AUC(0-5) di HCTZ del 9% e del 19%, rispettivamente. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di HCTZ.
Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di insulina e di medicinali antidiabetici in caso di somministrazione concomitante di Mycapssa (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di metformina e Mycapssa non ha comportato cambiamenti significativi dell’esposizione precoce a metformina.
È stato riscontrato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale di ciclosporina (diminuzione della Cmax del 71% e dell’AUC(inf) del 63%). Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di ciclosporina.
È stato riscontrato che le iniezioni di octreotide ritardano l’assorbimento intestinale di cimetidina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di cimetidina.
La co-somministrazione di iniezioni di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina. Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di bromocriptina.
La co-somministrazione di lisinopril e Mycapssa aumenta la biodisponibilità di lisinopril (aumento della Cmax del 50% e aumento dell’AUC(0-12) del 40%). Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di lisinopril in caso di somministrazione concomitante di Mycapssa.
È stato riscontrato che la co-somministrazione di digossina e Mycapssa riduce il tasso di assorbimento della digossina.
La co-somministrazione di levonorgestrel e Mycapssa riduce la biodisponibilità di levonorgestrel (diminuzione della Cmax del 38% e dell’AUC(0-5) del 24%), con possibile riduzione dell’efficacia dei contraccettivi orali contenenti progestinici (vedere paragrafo 4.6).
La co-somministrazione di warfarin e Mycapssa non ha comportato cambiamenti significativi dell’esposizione precoce a warfarin.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le pazienti in età fertile devono essere informate della necessità di adottare unadeguato metodo contraccettivo, se necessario, durante il trattamento con octreotide (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di Mycapssa con levonorgestrel riduce la biodisponibilità di levonorgestrel (vedere paragrafo 4.5). Una minore biodisponibilità può potenzialmente ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali contenenti progestinici. Alle donne deve essere consigliata l’adozione di un metodo contraccettivo alternativo non ormonale o un metodo supplementare quando Mycapssa viene utilizzato con contraccettivi orali.
I dati relativi all’uso di octreotide in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte) e in circa un terzo dei casi gli esiti della gravidanza non sono noti. La maggior parte delle segnalazioni sono state ricevute dopo l’uso post-marketing di octreotide e oltre il 50% delle gravidanze esposte sono state segnalate in pazienti con acromegalia. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi comprese tra 100 e 1 200 microgrammi/die di octreotide per via sottocutanea oppure a 10-40 mg/mese di octreotide a rilascio prolungato. Sono state segnalate anomalie congenite in circa il 4% delle gravidanze di cui è noto l’esito. In questi casi, non si sospetta alcuna relazione causale con octreotide.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Mycapssa durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
Non è noto se octreotide sia escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di octreotide nel latte. Il rischio per i neonati non può essere escluso. Mycapssa non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non è noto se octreotide abbia effetti sulla fertilità umana. Negli animali è stata riscontrata una discesa tardiva dei testicoli nella prole maschile di madri trattate durante la gravidanza e l’allattamento.
Octreotide, tuttavia, non ha compromesso la fertilità nei ratti di entrambi i sessi a dosi fino a 1 mg/kg/die di peso corporeo (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Mycapssa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione durante la guida o l’uso di macchinari in caso di capogiri, astenia/stanchezza o cefalea durante il trattamento con Mycapssa.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni riportate durante il trattamento con Mycapssa sono principalmente costituite da disturbi gastrointestinali da lievi a moderati, con dolore addominale, diarrea e nausea segnalati più frequentemente. È noto che la frequenza complessiva delle reazioni avverse gastrointestinali diminuisce nel tempo con la prosecuzione del trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) elencate di seguito sono state raccolte dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing in merito alla sicurezza di octreotide.
Le reazioni avverse al farmaco sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse
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Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non comune | Esperienza post- marketing in merito alla sicurezza (frequenza non nota) |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Diverticolite, gastroenterite, gastroenterite virale, herpes orale | |||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) | Emangioma epatico | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia | Trombocitope nia* | ||
| Disturbi del sistema immunitario |
Anafilassi*, reazioni allergiche/di ipersensibilità * |
|||
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo*, alterazioni tiroidee (ad es. riduzione della tireotropina, diminuzione di T4 totale e diminuzione di T4 libera)* | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia** |
Ipoglicemia**, alterata glicemia a digiuno **, anoressia* |
Riduzione dell’appetito, diabete mellito, ipertrigliceridemia, disidratazione* | |
| Disturbi psichiatrici | Agitazione, ansia, depressione, disorientamento, allucinazione uditiva, allucinazione visiva, insonnia, alterazione dell’umore, sbalzi d’umore |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Esperienza post- marketing in merito alla sicurezza (frequenza non nota) |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea** | Capogiro | Sensazione di bruciore, sindrome del tunnel carpale, disturbi dell’attenzione, disgeusia, ipoestesia, compromissione della memoria, paraestesia, presincope, cefalea sinusale, sonnolenza, tremore | |
| Patologie dell’occhio | Aumento della lacrimazione | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | |||
| Patologie cardiache | Bradicardia** | Aritmia nodale, tachicardia* | Disturbi cardiaci, aritmie* | |
| Patologie vascolari | Vampate, ipotensione | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea* | Disturbo della mucosa nasale, irritazione della gola | ||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, diarrea, nausea, stipsi**, flatulenza** |
Dispepsia, vomito, gonfiore addominale*, steatorrea*, feci molli**, alterazione del colore delle feci **, fastidio addominale, distensione addominale, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo |
Pancreatite acuta, cambiamento nelle abitudini intestinali, bocca secca, incontinenza fecale, aumento del volume fecale, movimenti intestinali frequenti, disturbo gastrointestinale, disturbo della motilità gastrointestinale, emorragia emorroidaria, odinofagia, acalasia esofagea, ingrossamento delle ghiandole parotidi, tenesmo rettale | |
| Patologie epatobiliari | Colelitiasi** | Colecistite**, fango biliare*, iperbilirubinemi a* | Ostruzione del dotto biliare, ittero, sindrome post- colecistectomia, colica biliare, disturbi della colecisti, steatosi epatica | Epatite acuta senza colestasi*, epatite colestatica*, colestasi*, ittero colestatico* |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Esperienza post- marketing in merito alla sicurezza (frequenza non nota) |
|---|---|---|---|---|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito**, eruzione cutanea**, alopecia* | Dermatite allergica, iperidrosi, ipertricosi | Orticaria* | |
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Artralgia | Dolore alla schiena, dolore osseo, dolore al fianco, dolore all’inguine, gonfiore delle articolazioni, spasmi muscolari, fastidio muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore agli arti, gonfiore dei tessuti molli | ||
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione 1 |
Astenia, stanchezza, edema periferico | Sensazione di anormalità, percezione di variazione della temperatura corporea, malessere, dolore, dolorabilità, sete | ||
| Esami diagnostici | Test di funzionalità epatica elevati2 | Creatinfosfochinasi ematica aumentata, creatinina ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, urea ematica aumentata, soffio cardiaco, frequenza cardiaca irregolare, fattore di crescita insulino-simile aumentato, lipasi aumentata, tiroxina aumentata, diminuzione di peso, aumento di peso | Ormone della crescita ematico aumentato |
* Queste reazioni avverse non sono state osservate con Mycapssa. Le loro frequenze sono state stabilite sulla base dei dati relativi alla formulazione iniettabile di octreotide.
** Reazioni avverse molto comuni o comuni segnalate più frequentemente per la formulazione iniettabile di octreotide rispetto a Mycapssa.
1 Le reazioni in sede di iniezione sono state segnalate come ADR molto comune per la formulazione iniettabile di octreotide. Poiché Mycapssa viene somministrato solo per via orale, questo ADR non è incluso nella tabella.
2 Per la formulazione iniettabile di octreotide sono stati segnalati livelli elevati di transaminasi come ADR comune, mentre livelli elevati di fosfatasi alcalina e di gammaglutammiltransferasi sono stati segnalati post-marketing (frequenza non nota).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Colecisti e reazioni correlate
È stato dimostrato che gli analoghi della somatostatina inibiscono la contrattilità della colecisti e riducono la secrezione biliare, con possibili conseguenti anomalie a carico della colecisti o formazione di fango biliare. In presenza di calcoli biliari, questi sono generalmente asintomatici; i calcoli sintomatici devono essere trattati mediante terapia di dissoluzione con acidi biliari o intervento chirurgico.
Patologie cardiache
La bradicardia è una reazione avversa degli analoghi della somatostatina. Le alterazioni ECG osservate con octreotide includono prolungamento del QT, deviazioni assiali, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e alterazioni aspecifiche del tratto ST-T. Non è stata stabilita una relazione tra questi eventi e octreotide perché molti di questi pazienti presentano delle patologie cardiache di base (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
È stato segnalato un numero limitato di sovradosaggi accidentali con iniezioni di octreotide in soggetti adulti e pediatrici. Negli adulti le dosi variavano da 2 400 a 6 000 microgrammi/die, somministrati per infusione continua (100-250 microgrammi/h) o per via sottocutanea (1 500 microgrammi tre volte al giorno). Gli eventi avversi segnalati sono stati aritmia, ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, steatosi epatica, diarrea, debolezza, letargia, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.
Nei bambini, le dosi variavano da 50 a 3 000 microgrammi/die somministrati per infusione continua (2,1-500 microgrammi/h) o per via sottocutanea (50-100 microgrammi). L’unico evento avverso segnalato è stata una lieve iperglicemia.
Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti oncologici che hanno ricevuto octreotide per via sottocutanea a dosi di 3 000-30 000 microgrammi/die in dosi suddivise.
La gestione del sovradosaggio è sintomatica.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Ormoni ipofisari, ipotalamici ed analoghi, somatostatina ed analoghi, codice ATC: H01CB02 Meccanismo d’azione
Octreotide è un derivato sintetico octapeptide della somatostatina presente in natura, con effetti farmacologici simili, ma con una durata d’azione notevolmente prolungata. Inibisce l’aumento patologico della secrezione di GH e dei peptidi e della serotonina prodotti all’interno del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).
Negli animali, octreotide è un inibitore più potente del rilascio di GH, glucagone e insulina rispetto alla somatostatina, con una maggiore selettività per la soppressione di GH e glucagone.
Nei soggetti sani, è stato dimostrato che octreotide inibisce:
il rilascio di GH stimolato da arginina e da ipoglicemia indotta da attività fisica e insulina, il rilascio post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, di altri peptidi del sistema endocrino GEP e il rilascio di insulina e glucagone stimolato da arginina, il rilascio di tireotropina (TSH) indotto dall’ormone di rilascio della tireotropina (TRH).
A differenza della somatostatina, octreotide inibisce la secrezione di GH in maniera preferenziale rispetto all’insulina e la sua somministrazione non è seguita da un’ipersecrezione di ormoni (ovvero di GH nei pazienti con acromegalia) dovuta a un effetto “rebound”.
Effetti farmacodinamici
In uno studio a dose singola condotto su volontari sani, in tutti i soggetti che hanno ricevuto Mycapssa è stata osservata l’inibizione di GH rispetto ai livelli di GH precedenti alla somministrazione di Mycapssa.
In uno studio volto a valutare la durata dell’aumento della permeabilità intestinale indotto da Mycapssa, è stato osservato un aumento della permeabilità paracellulare 2 ore dopo la somministrazione di Mycapssa e un ritorno al valore basale entro 5,5 ore dopo la somministrazione di Mycapssa. La permeabilità indotta da Mycapssa è completamente reversibile all’interno di questa finestra temporale.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di Mycapssa in pazienti con acromegalia sono state stabilite in 3 studi clinici di fase 3: uno studio randomizzato verso controllo attivo, in aperto, della durata di 9 mesi, preceduto da una fase di run-in di 6 mesi (OOC-ACM-302); uno studio randomizzato in doppio cieco e controllato verso placebo, della durata di 9 mesi (OOC-ACM-303); e uno studio controllato verso il basale, in aperto, della durata di 7 mesi (CH-ACM-01). Tutti e 3 gli studi sono stati condotti su pazienti affetti da acromegalia che avevano risposto al trattamento con analoghi iniettabili della somatostatina. Tutti e 3 gli studi hanno previsto delle fasi opzionali di estensione in aperto. In tutti e 3 gli studi, la dose iniziale di Mycapssa è stata di 40 mg (20 mg al mattino e 20 mg alla sera). L’aumento della dose di Mycapssa è stato consentito durante la titolazione della dose a 60 mg (40 mg al mattino e 20 mg alla sera) e fino a una dose massima di 80 mg al giorno (40 mg al mattino e 40 mg alla sera), finché i pazienti non sono stati considerati adeguatamente controllati sulla base dei risultati biochimici e/o del giudizio clinico. I pazienti hanno successivamente mantenuto la dose target fino alla fine del trattamento.
Studio OOC-ACM-302
Nello studio con controllo attivo (OOC-ACM-302), 146 pazienti hanno iniziato il trattamento di run-in con Mycapssa entro l’intervallo di dosaggio di routine dalla loro ultima iniezione con analogo della somatostatina. Il valore medio di IGF-1 al basale era 0,9 volte il limite superiore della norma (ULN). 116 pazienti (79,5%) hanno completato la fase di run-in di 6 mesi; 30 pazienti (20,5%) hanno interrotto il trattamento. Le cause più frequenti di interruzione durante la fase di run-in sono state il fallimento del trattamento (5,5%) e gli eventi avversi (9,6%; per lo più eventi gastrointestinali da lievi a moderati).
Dei 146 pazienti arruolati, 92 (63,0%) hanno completato la fase di run-in e hanno raggiunto il controllo biochimico (definito come IGF-1 ≤ 1,3 x ULN e GH < 2,5 ng/mL). Questi pazienti sono stati randomizzati a proseguire la terapia con Mycapssa oppure a tornare al loro trattamento precedente con analoghi iniettabili della somatostatina.
L’endpoint primario di efficacia dello studio OOC-ACM-302 è stato la percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo biochimico durante la fase di trattamento randomizzato controllato (RCT) di 9 mesi. Un paziente era considerato sotto controllo biochimico se la media ponderata nel tempo del valore di IGF-1 di tutte le valutazioni di IGF-1 durante la fase RCT era < 1,3 x ULN.
Il 90,9% dei pazienti trattati con Mycapssa rispetto al 100% dei pazienti trattati con analoghi iniettabili della somatostatina è stato sotto controllo biochimico durante la fase RCT. L’endpoint primario ha soddisfatto il criterio di non inferiorità prespecificato di -20% (vedere Tabella 2).
Tabella 2: Risultati per l’endpoint primario dello studio OOC-ACM-302
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Mycapssa (N = 55) |
Analoghi iniettabili della somatostatina (N = 37) |
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|---|---|---|
| Analisi primaria | ||
| Sotto controllo biochimico 1, n (%) | 50 (90,9) | 37 (100) |
| Differenza tra percentuali aggiustate 2 | -9,1 | |
| IC al 95% | (-19,9; 0,5) |
1 Definito come media ponderata nel tempo del valore di IGF-1 in tutte le valutazioni di IGF-1 durante la fase RCT < 1,3 x ULN.
2 Differenza aggiustata e IC sono stati ottenuti con il metodo M&N stratificato.
IC = intervallo di confidenza; IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile 1; M&N = Miettinen & Nurminen; RCT = trattamento controllato randomizzato; ULN = limite superiore della norma La Tabella 3 riporta i dati sui sintomi di acromegalia in atto segnalati durante la fase di run-in e la fase RCT dello studio OOC-ACM-302.
Tabella 3: Percentuale di pazienti con sintomi di acromegalia in atto tra i pazienti arruolati nella fase di trattamento controllato randomizzato dello studio OOC-ACM-302
| Fase di run-in | Fase RCT | |||
|---|---|---|---|---|
| Sintomo |
Analoghi iniettabili della somatostatin a nella fase di Run-in al basale % (N = 92) |
Fine della fase di Run-in Mycapssa % (N = 92) |
Fine della fase RCT Analoghi iniettabili della somatostatina % (N = 37) |
Fine della fase RCT Mycapssa % (N = 55) |
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Dolori articolari |
71 | 62 | 70 | 60 |
|
Gonfiore degli arti |
47 | 33 | 41 | 42 |
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Sudorazion e |
50 | 42 | 54 | 38 |
| Stanchezza | 75 | 64 | 65 | 64 |
| Cefalea | 50 | 48 | 43 | 53 |
RCT = trattamento randomizzato controllato
Studio OOC-ACM-303
Lo studio OOC-ACM-303 controllato con placebo ha arruolato 56 pazienti. Il valore IGF-1 medio al basale era 0,8 x ULN. L’endpoint primario di efficacia è stata la percentuale, aggiustata per dose di somatostatina, di pazienti che hanno mantenuto la risposta biochimica, definita in modo simile ai criteri di inclusione, come un livello di IGF-1 inferiore o uguale all’ULN alla fine dei 9 mesi di trattamento. Il 58,2% dei pazienti trattati con Mycapssa rispetto al 19,4% dei pazienti trattati con placebo ha mantenuto la propria risposta biochimica (p = 0,0079; vedere Tabella 4).
Tabella 4: Risultati dell’endpoint primario dello studio OOC-ACM-303
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Mycapssa (N = 28) |
Placebo (N = 28) |
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|---|---|---|
| Mantenimento della risposta biochimica 1, percentuali aggiustate 2 | 58,16 | 19,42 |
| Differenza tra percentuali aggiustate 2 | 38,74 | |
| IC al 95% | (10,68; 59,90) | |
| valore p | 0,0079 |
1 Definito come IGF-1 medio ≤ 1 x ULN dopo 9 mesi di trattamento. L’interruzione anticipata è stata considerata come mancata risposta.
2 Aggiustata per gruppo di trattamento, dose di SRL basale e livello di IGF-1 basale.
IC = intervallo di confidenza; IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile 1; SRL = ligando del recettore della somatostatina; ULN = limite superiore della norma Studio CH-ACM-01
Lo studio CH-ACM-01 controllato verso il basale ha arruolato 151 pazienti. Il valore medio basale di IGF-1 era 0,9 x ULN. L’endpoint primario di efficacia è stata la percentuale di responder al termine della fase di trattamento principale, della durata di 7 mesi. La risposta è stata definita in modo simile ai criteri di inclusione, come livelli di IGF-1 inferiori a 1,3 x ULN e livelli di GH inferiori a 2,5 ng/mL. Complessivamente, il 64,9% dei pazienti ha risposto alla terapia alla fine della fase di trattamento principale (vedere Tabella 5).
Tabella 5: Risultati dell’endpoint primario dello studio CH-ACM-01
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Mycapssa (N = 151) |
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|---|---|
| Responder 1, n (%) | 98 (64,9) |
| IC esatto al 95% per % 2 | (58,4; 74,2) |
1 Definito come valore di IGF-1 < 1,3 x ULN (aggiustato per età e sesso) e concentrazione integrata di GH delle 2 ore < 2,5 ng/mL dopo 7 mesi di trattamento (analisi LOCF) 2 Ottenuto con il metodo (esatto) di Clopper-Pearson
IC = intervallo di confidenza; GH = ormone della crescita; IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile 1; LOCF = ultima osservazione portata a termine; ULN = limite superiore della norma Durante la terapia con Mycapssa i punteggi individuali dei sintomi per gonfiore degli arti e dolore articolare hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo (rispettivamente p = 0,0165 e p = 0,0382) alla fine del periodo di trattamento principale rispetto al basale, ossia alla terapia con analoghi iniettabili della somatostatina..
Popolazione pediatrica
Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Octreotide somministrato per via orale viene assorbito a livello intestinale attraverso la via paracellulare. Gli eccipienti TPE® (enhancer transitori della permeabilità) contenuti nella formulazione facilitano l’assorbimento di octreotide. In uno studio clinico è stato dimostrato, utilizzando il test lattulosio/mannitolo, che gli eccipienti TPE aumentano l’assorbimento intestinale attraverso la via paracellulare (vedere paragrafo 4.5). L’aumento della permeabilità si è dimostrato transitorio e reversibile (vedere paragrafo 5.1).
Nei soggetti sani l’esposizione sistemica, misurata mediante AUC, di una singola dose orale di Mycapssa (20 mg di octreotide acetato) è stata pari al 95-100% di quella di una singola dose di octreotide acetato per via sottocutanea (0,1 mg di octreotide acetato), a dimostrazione di un’esposizione sovrapponibile. I livelli di picco di octreotide (Cmax) sono stati inferiori del 22-33% dopo somministrazione orale rispetto alla somministrazione per via sottocutanea. Il tempo di assorbimento è stato più lungo dopo la somministrazione orale rispetto alla somministrazione per via sottocutanea; le concentrazioni di picco sono state raggiunte a una mediana di 1,67-2,5 ore dopo la somministrazione orale e a 0,5 ore dopo la somministrazione sottocutanea.
Dopo la somministrazione di una singola dose di Mycapssa, l’esposizione sistemica di octreotide nei soggetti sani è aumentata in maniera proporzionale alla dose per dosi comprese tra 3 e 40 mg. Nei pazienti con acromegalia è stato osservato un aumento correlato alla dose delle concentrazioni plasmatiche medie di octreotide dopo somministrazione cronica di Mycapssa 40 mg (20 mg due volte al giorno), 60 mg (40 mg al mattino/20 mg alla sera) e 80 mg (40 mg due volte al giorno).
Effetto del cibo sull’assorbimento orale
In studi condotti su volontari sani, la somministrazione di Mycapssa 20 mg con il cibo ha portato a una riduzione dell’assorbimento di circa il 90%. Pasti completi ad alto contenuto lipidico consumati 1 ora prima o 2 ore dopo la dose hanno ridotto significativamente l’assorbimento di Mycapssa (vedere paragrafo 4.2).
In tutti gli studi di fase 3 con Mycapssa, le capsule sono state assunte almeno 1 ora prima o 2 ore dopo aver mangiato.
Distribuzione
Dopo iniezione sottocutanea, il volume di distribuzione è 0,27 L/kg e la clearance corporea totale è 160 mL/min. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 65%. La quantità di octreotide legata alle cellule ematiche è trascurabile.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti. La maggior parte del peptide viene eliminata attraverso le feci, mentre circa il 32% viene escreto immodificato nelle urine.
L’emivita dopo una singola somministrazione orale di Mycapssa è risultata simile a quella per via sottocutanea (rispettivamente 2,66 ore e 2,27 ore).
Nei pazienti con acromegalia, l’eliminazione dopo somministrazione cronica è risultata leggermente più lenta di quella osservata nei volontari sani, con valori medi di emivita apparente allo stato stazionario compresi tra 3,2 e 4,5 ore per le diverse dosi (20 mg, 40 mg, 60 mg e 80 mg).
L’eliminazione è completa circa 48 ore dopo l’ultima dose nei pazienti che hanno raggiunto livelli plasmatici stabili.
Popolazioni speciali di pazienti
Pazienti con compromissione renale
L’esposizione in soggetti con compromissione renale severa (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 15-29 mL/min/1,73 m2) non è stata sostanzialmente diversa da quella dei controlli sani abbinati. Nei soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) e con necessità di dialisi, le concentrazioni plasmatiche medie sono risultate più elevate rispetto ai soggetti con compromissione renale severa, con valori medi più elevati di concentrazione plasmatica di picco, esposizione (AUC) ed emivita, in linea con gli effetti della compromissione renale sull’esposizione a octreotide (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con compromissione epatica
La capacità di eliminazione può essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.
La farmacocinetica di octreotide dopo la somministrazione di Mycapssa 10 mg o 20 mg in soggetti con cirrosi stabile e ipertensione portale (Child-Pugh A o B) è stata paragonabile alla farmacocinetica in volontari sani (vedere paragrafo 4.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti in classe A o B di Child-Pugh.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità a dosi acute e ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicità della riproduzione condotti per octreotide acetato negli animali non hanno evidenziato alcun problema di sicurezza specifico per l’uomo.
Gli studi sulla riproduzione con octreotide acetato condotti sugli animali non hanno rivelato alcuna evidenza di effetti teratogeni, embrio-fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide a dosi parentali fino a 1 mg/kg/die. Nella prole dei ratti è stato notato un certo ritardo della crescita fisiologica, risultato transitorio e attribuibile all’inibizione di GH causata da eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).
Non sono stati condotti studi specifici sui ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale è stata osservata una riduzione della crescita e della maturazione nella prima generazione filiale (F1) di madri a cui era stato somministrato octreotide per l’intero periodo della gravidanza e dell’allattamento. È stata osservata una discesa ritardata dei testicoli per la prole maschile F1, ma la fertilità dei cuccioli maschi F1 interessati è rimasta normale. Pertanto, le osservazioni di cui sopra sono state transitorie e considerate una conseguenza dell’inibizione di GH.
Cancerogenicità/tossicità cronica
Nei ratti che hanno ricevuto octreotide acetato a dosi sottocutanee giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo sono stati osservati fibrosarcomi, soprattutto in diversi animali maschi, nella sede di iniezione sottocutanea dopo 52, 104 e 113/116 settimane. Nei ratti di controllo si sono verificati anche tumori locali; tuttavia, lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito ad alterazione fibroplastica prodotta da effetti irritanti duraturi in corrispondenza delle sedi di iniezione, potenziata dall’acidità del veicolo acido lattico/mannitolo. Questa reazione tissutale aspecifica sembra essere tipica dei ratti. Non sono state osservate lesioni neoplastiche nei topi sottoposti quotidianamente a iniezioni sottocutanee di octreotide a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane, né nei cani trattati con dosi sottocutanee giornaliere di octreotide per 52 settimane, né nelle scimmie cynomolgus trattate per via orale con 20 mg/die di octreotide (sotto forma di capsule di octreotide) per 9 mesi.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Povidone Sodio caprilato Magnesio cloruro Polisorbato 80 Gliceril monocaprilato Gliceril tricaprilato Gelatina Titanio diossido (E171) Copolimero acido metacrilico – etilacrilato (1:1) Talco Trietil citrato Silice colloidale anidra Sodio bicarbonato Sodio laurilsolfato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Mycapssa può essere conservato fuori dal frigorifero fino a 1 mese, a temperatura non superiore a 25 °C; trascorso questo periodo, il medicinale deve essere eliminato.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di alluminio in policlorotrifluoroetilene [PCTFE]/polietilene [PE]/polivinilcloruro [PVC]. Confezione da 28 capsule rigide gastroresistenti.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
I pazienti devono essere avvisati di rimuovere le capsule dal blister con delicatezza. I pazienti devono premere delicatamente sulla parte superiore o inferiore della capsula ed evitare di premere la parte centrale della capsula, in quanto ciò potrebbe danneggiarla. Se una capsula è danneggiata o rotta, i pazienti devono essere avvisati di eliminarla ed estrarre una nuova capsula.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Amryt Pharmaceuticals DAC 45 Mespil Road Dublin 4 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1690/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/01/2023