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Pemetrexed Teva 500 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Pemetrexed Teva 500 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Pemetrexed Teva 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni flaconcino contiene 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed disodico).

Dopo ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni flaconcino contiene 25 mg/ml di pemetrexed.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni flaconcino contiene circa 2,3 mmol di sodio (circa 54 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata di colore variabile da bianco a giallo chiaro o giallo-verde.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Mesotelioma pleurico maligno

Pemetrexed Teva in associazione con cisplatino è indicato nel trattamento chemioterapico di pazienti non pretrattati, con mesotelioma pleurico maligno non resecabile.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Pemetrexed Teva in associazione con cisplatino è indicato come prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, localmente avanzato o metastatico, ad eccezione

dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).

Pemetrexed Teva è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, localmente

avanzato o metastatico, ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose, in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino (vedere paragrafo 5.1).

Pemetrexed Teva è indicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma

polmonare non a piccole cellule, localmente avanzato o metastatico, ad eccezione dell’istologia a

predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Pemetrexed Teva deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale.

Pemetrexed Teva in associazione con cisplatino

La dose raccomandata di Pemetrexed Teva è di 500 mg/m2 di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti, il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di cisplatino è di 75 mg/m2 di superficie corporea, da somministrare per infusione in 2 ore, circa 30 minuti dopo aver completato l’infusione di pemetrexed, il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. I pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e

un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto cisplatino (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cisplatino per le specifiche raccomandazioni sulla somministrazione).

Pemetrexed Teva in monoterapia

Nei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente

chemioterapia, la dose raccomandata di Pemetrexed Teva è di 500 mg/m2 di superficie corporea, da

somministrare per infusione endovenosa in 10 minuti, il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni.

Schema di premedicazione

Per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide

il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di pemetrexed. Il

corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone somministrato per via orale due volte

al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Per ridurre la tossicità, i pazienti trattati con pemetrexed devono inoltre ricevere un’integrazione

vitaminica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono assumere giornalmente, per via orale, acido folico

o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350-1.000 microgrammi).

Almeno cinque dosi

di acido folico devono essere assunte nei sette giorni che precedono la prima dose di pemetrexed e

l’integrazione deve continuare durante l’intero periodo di terapia e per 21 giorni dopo l’ultima dose di

pemetrexed. I pazienti devono inoltre ricevere un’iniezione intramuscolare di vitamina B12

(1.000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di pemetrexed e, successivamente, una

volta ogni tre cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate lo stesso

giorno di pemetrexed.

Monitoraggio

I pazienti che ricevono pemetrexed devono essere sottoposti, prima di ogni somministrazione ad un

controllo con un esame ematologico completo, comprendente la conta leucocitaria con formula

(WCC) e la conta piastrinica. Prima della somministrazione di ogni chemioterapia devono essere

effettuati gli esami chimici ematologici per valutare la funzionalità renale ed epatica. Prima di iniziare

un ciclo di chemioterapia, è necessario che i pazienti abbiano i seguenti valori: la conta totale dei

neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500 cellule/mm3 e le piastrine devono essere ≥

100.000 cellule/mm3.

La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min.

La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale.

La fosfatasi alcalina

(AP), l’aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e l’alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) devono

essere ≤ 3 volte il limite superiore del valore normale. Fosfatasi alcalina, AST e ALT ≤ 5 volte il

limite superiore del valore normale sono accettabili se il fegato è sede di metastasi.

Aggiustamenti della dose

Gli aggiustamenti della dose all’inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta

ematologica al nadir o al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente

ciclo di terapia. Il trattamento può essere ritardato per consentire un periodo sufficiente di recupero.

Una volta che i pazienti si sono ristabiliti, devono essere sottoposti di nuovo al trattamento secondo le

linee guida indicate nelle Tabelle 1, 2 e 3 che sono applicabili per Pemetrexed Teva usato come singolo farmaco o in associazione con cisplatino.

Tabella 1 – Tabella di variazione della dose per Pemetrexed Teva (come singolo farmaco o in
associazione) e cisplatino – Tossicità ematologica
ANC al nadir < 500 /mm3 e piastrine al nadir ≥ 50.000 /mm3 75 % della dose precedente (sia Pemetrexed Teva che cisplatino).
Piastrine al nadir < 50.000 /mm3 indipendentemente dall’ANC al nadir 75 % della dose precedente (sia Pemetrexed Teva che cisplatino).
Piastrine al nadir < 50.000 /mm3 associato a
sanguinamentoa, indipendentemente
50 % della dose precedente (sia Pemetrexed Teva che cisplatino).

dall’ANC al nadir

a

Sanguinamento di Grado ≥ 2 in accordo con i National Cancer Institute Common

Toxicity Criteria

(CTC v2.0; NCI 1998)

Se i pazienti sviluppano tossicità non-ematologiche ≥ al Grado 3 (neurotossicità esclusa), Pemetrexed Teva deve essere sospeso fino a quando non ritorna un valore inferiore o uguale a quello che il paziente aveva prima della terapia. Il trattamento deve essere ricominciato secondo le linee guida indicate nella Tabella 2.

TABELLA 2 – Tabella di variazione della dose per Pemetrexed Teva (come singolo farmaco o in
associazione) e cisplatino – Tossicità non-ematologicaa,
b
Dose di Pemetrexed Teva (mg/m2) Dose di cisplatino (mg/m2)
Qualsiasi tossicità grado 3 o 4
eccetto mucosite.
di 75 %
precedente
della dose 75 %
precedente
della dose
Qualsiasi diarrea che ha richiesto ospedalizzazione (indipendentemente dal grado) o
diarrea di grado 3 o 4.
75 %
precedente
della dose 75 %
precedente
della dose
Mucosite di grado 3 o 4. 50 %
precedente
della dose 100 % precedente della dose

a

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

b Neurotossicità esclusa

In caso di neurotossicità, l’aggiustamento della dose raccomandata per Pemetrexed Teva e cisplatino è

descritta nella Tabella 3. I pazienti devono interrompere la terapia se viene osservata neurotossicità di

grado 3 o 4.

TABELLA 3 –Variazione della dose per Pemetrexed Teva (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Neurotossicità
Grado CTCa Dose di Pemetrexed Teva (mg/m2) Dose di cisplatino (mg/m2)
0 – 1 100 % precedente della dose 100 % precedente della dose
2 100 % precedente della dose 50 %
precedente
della dose

a

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

Il trattamento con Pemetrexed Teva deve essere interrotto se un paziente manifesta una qualsiasi tossicità ematologica o non-ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.

Anziani: Negli studi clinici, non c’è stata evidenza che pazienti di 65 anni o più siano ad aumentato

rischio per gli eventi avversi rispetto ai pazienti più giovani di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni

della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti.

Popolazione pediatrica: Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pemetrexed Teva nella popolazione pediatrica con mesotelioma pleurico maligno e con carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Pazienti con danno renale: (Formula standard di Cockcroft e Gault oppure Metodo per il calcolo della filtrazione glomerulare misurata con Tc99m-DPTA): Pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato per escrezione renale. Negli studi clinici, pazienti con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltre a quelli raccomandati per tutti i pazienti. Non esistono dati sufficienti sull’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min; pertanto l’uso di pemetrexed non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione epatica: Non sono state identificate relazioni tra la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia, non sono stati specificatamente studiati pazienti con compromissione epatica, come quelli con bilirubina > 1,5 volte il limite superiore del valore normale e/o con aminotransferasi > 3,0 volte il limite superiore del valore normale (in assenza di metastasi epatica) o > 5,0 volte il limite superiore del valore normale (in presenza di metastasi epatica).

Modo di somministrazione

Per le precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione di

Pemetrexed Teva, vedere paragrafo 6.6.

Pemetrexed Teva deve essere somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti, il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione di Pemetrexed Teva prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Il pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato da neutropenia,

trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è di solito la

tossicità dose limitante. I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione

durante la terapia e il pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti finché la conta totale dei

neutrofili (ANC) non ritorna ≥ 1500 cellule/mm3 e la conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3. Le

riduzioni di dose per i cicli successivi sono in base all’ANC al nadir, alla conta piastrinica e al

massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia (vedere

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paragrafo 4.2).

Quando è stato somministrato un pretrattamento con acido folico e vitamina B12, sono state riportate

una tossicità inferiore e una riduzione delle tossicità ematologica e non- ematologica di grado 3/4,

quali neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4.

Pertanto, a tutti i

pazienti trattati con pemetrexed devono essere date istruzioni per prendere acido folico e vitamina B12

come misura profilattica per ridurre la tossicità correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide. Il

pretrattamento con desametasone (o farmaco equivalente) può ridurre l’incidenza e la gravità delle

reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.2).

È stato studiato un numero insufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore

a 45 ml/min. Pertanto, l’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è consigliato (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min)

devono evitare di assumere i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofene e

l’aspirina (> 1,3 g/die) nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla

somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata idonei alla terapia con pemetrexed i FANS

con lunga emivita di eliminazione devono essere interrotti almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno

stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5).

Gravi eventi renali, compresa insufficienza renale acuta, sono stati riportati con pemetrexed da solo o

in associazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui questi eventi si

sono verificati presentava fattori di rischio per lo sviluppo di eventi renali tra cui disidratazione,

preesistente ipertensione o diabete.

L’effetto sul pemetrexed dell’accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite,

non è definito completamente. Uno studio di fase 2 con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido

con accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni

o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti

senza raccolte di liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed deve

essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe

non essere necessario.

A seguito della tossicità gastrointestinale, è stata osservata grave disidratazione di pemetrexed

somministrato in associazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un adeguato

trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto il trattamento.

Gravi eventi cardiovascolari, compresi infarto del miocardio ed eventi cerebrovascolari, sono stati

riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in

associazione con un altro agente citotossico. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati

questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.8).

L’immunodepressione è comune nei pazienti con neoplasia. Di conseguenza, l’uso contemporaneo di vaccini vivi attenuati non è consigliato (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Il pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico. Ai maschi sessualmente maturi è consigliato di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Si raccomandano misure

contraccettive o l’astinenza. A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi

un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di

conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento

con pemetrexed (vedere paragrafo 4.6).

Casi di polmonite da radiazione sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l’infusione di pemetrexed. Deve essere posta particolare attenzione a questi pazienti, così come all’uso di altri agenti radiosensibilizzanti.

Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con

radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti.

Questo medicinale contiene circa 2,3 mmol di sodio (circa 54 mg) per flaconcino. Deve essere tenuto in considerazione dai pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in

misura minore per filtrazione glomerulare. La somministrazione contemporanea di farmaci

nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbe

potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. Questa associazione deve essere

usata con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.

La somministrazione contemporanea di sostanze che sono secrete anche a livello tubulare (per es.

probenecid, penicillina) potrebbe potenzialmente determinare una clearance ritardata del

pemetrexed. È consigliata cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. Se

necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.

In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), dosi elevate di

farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die) ed aspirina ad

alte dosi (≥ 1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il

verificarsi degli eventi avversi del pemetrexed. Pertanto, si consiglia cautela nel somministrare dosi

più elevate di FANS o aspirina ad alte dosi, contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con

funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min).

In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min),

la somministrazione contemporanea di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o aspirina a dosi

più alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla

somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).

In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, come piroxicam

o rofecoxib, la somministrazione contemporanea con pemetrexed in pazienti con insufficienza renale

da moderata a grave deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei

2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).

Se è necessaria la

somministrazione contemporanea di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la

tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.

Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. I risultati degli studi in vitro con microsomi

epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non avrebbe causato un’inibizione clinicamente

significativa della clearance metabolica dei farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A, CYP2D6,

CYP2C9 e CYP1A2.

Interazioni comuni a tutti i citotossici:

A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’uso di una terapia

anticoagulante. Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’elevata variabilità

intra-individuale dello stato di coagulazione nel corso delle malattie e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).

Uso contemporaneo controindicato: Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da

vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3).

Uso contemporaneo non consigliato: Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per

il quale l’uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito

fatale. Il rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa della malattia

sottostante. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento con

pemetrexed. Il pemetrexed può avere degli effetti dannosi a livello genetico. Ai maschi sessualmente

maturi è consigliato di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Si

raccomandano misure contraccettive o l’astinenza.

Gravidanza

Non esistono dati sull’uso del pemetrexed in donne in gravidanza, ma il pemetrexed, come altri antimetaboliti, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il pemetrexed non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, dopo un’attenta valutazione dei bisogni della madre e del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Non è noto se il pemetrexed viene secreto nel latte umano e non possono essere escluse reazioni

avverse nei lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con pemetrexed (vedere

paragrafo 4.3).

Fertilità

A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si

consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di

cominciare il trattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Tuttavia, è stato riportato che pemetrexed causa affaticamento.

Pertanto, se questo evento si verifica, i pazienti

devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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o del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati correlati a pemetrexed, quando usato in monoterapia

o in associazione, sono la soppressione della funzione del midollo osseo che si manifesta con anemia,

neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, e tossicità gastrointestinali che si manifestano con

anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderabili

includono tossicità renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione,

eruzione cutanea, infezione/sepsi e neuropatia. Eventi osservati raramente includono la sindrome di

Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati

in > 5 % dei 168 pazienti con mesotelioma che sono stati randomizzati per ricevere cisplatino e

pemetrexed e in 163 pazienti con mesotelioma randomizzati per ricevere cisplatino come singolo

farmaco. In entrambi i bracci di trattamento, questi pazienti non pretrattati hanno ricevuto

un’integrazione di acido folico e vitamina B12 per tutta la durata del trattamento.

Reazioni avverse

Frequenza stimata: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 e < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), Molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili-segnalazioni spontanee).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente

di gravità.

Classificazio ne sistemica organica Frequen za Evento* Pemetrexed/cisplati no Cisplatino
(N=168) (N=163)
Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicit à

3 – 4 (%)

Patologie del sistema emolinfopoieti co Molto comune Riduzione dei neutrofili/ granulociti 56,0 23,2 13,5 3,1
Riduzione dei leucociti 53,0 14,9 16,6 0,6
Riduzione dell’emoglob ina 26,2 4,2 10,4 0,0
Riduzione delle piastrine 23,2 5,4 8,6 0,0
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Comune Disidratazion e 6,5 4,2 0,6 0,6
Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatia sensoriale 10,1 0,0 9,8 0,6
Comune Alterazione del
gusto
7,7 0,0*** 6,1 0,0***
Patologie dell’occhio Comune Congiuntivite 5,4 0,0 0,6 0,0
Patologie gastrointestin ali Molto comune Diarrea 16,7 3,6 8,0 0,0
Vomito 56,5 10,7 49,7 4,3
Stomatite/ Faringite 23,2 3,0 6,1 0,0
Nausea 82,1 11,9 76,7 5,5
Anoressia 20,2 1,2 14,1 0,6
Costipazione 11,9 0,6 7,4 0,6
Comune Dispepsia 5,4 0,6 0,6 0,0
Patologie della
cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Eruzione cutanea 16,1 0,6 4,9 0,0
Alopecia 11,3 0,0*** 5,5 0,0***
Patologie renali e urinarie Molto comune Aumento della creatinina 10,7 0,6 9,8 1,2
Riduzione 16,1 0,6 17,8 1,8
Classificazio ne sistemica organica Frequen za Evento* Pemetrexed/cisplati no Cisplatino
(N=168) (N=163)
Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicit à

3 – 4 (%)

della clearance della creatinina**
Patologie sistemiche e condizioni relative
alla sede di somministrazi one
Molto comune Affaticament o 47,6 10,1 42,3 9,2

*Con riferimento alla versione 2 del National Cancer Institute CTC per ogni grado di tossicità eccetto

che per il termine “riduzione della clearance della creatinina”

** derivato dal termine “renal/genitourinary other”.

***In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l’alterazione del gusto e l’alopecia devono essere riportate esclusivamente come Grado 1 o 2.

Per la funzione di questa tabella è stato usato un cut-off del 5% per l’inclusione di tutti gli eventi per i

quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed

e il cisplatino.

Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale ≥ 1% e ≤ 5% dei pazienti che

sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprendono:

danno renale, infezione, piressia, neutropenia febbrile, aumento dei valori di AST, ALT e GGT,

orticaria e dolore toracico.

Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale < 1 % dei pazienti che sono stati

assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed comprendono aritmia e

neuropatia motoria.

La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati

in più del 5 % dei 265 pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed

come singolo farmaco con un’integrazione di acido folico e vitamina B12 e nei 276 pazienti che sono

stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere docetaxel come singolo farmaco. Tutti i pazienti

avevano avuto una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e avevano ricevuto una precedente chemioterapia.

Classificazio ne sistemica organica Frequen za Evento* Pemetrexed N=265 Docetaxel N=276
Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicit à 3 – 4 (%)
Patologie del sistema emolinfopoieti co Molto comune Diminuzione dei neutrofili/ granulociti 10,9 5,3 45,3 40,2
Diminuzione dei leucociti 12,1 4,2 34,1 27,2
Diminuzione dell’emoglob ina 19,2 4,2 22,1 4,3
Comune Diminuzione delle piastrine 8,3 1,9 1,1 0,4
Patologie gastrointestin ali Molto comune Diarrea 12,8 0,4 24,3 2,5
Vomito 16,2 1,5 12,0 1,1
Stomatite/ Faringite 14,7 1,1 17,4 1,1
Nausea 30,9 2,6 16,7 1,8
Anoressia 21,9 1,9 23,9 2,5
Comune Costipazione 5,7 0,0 4,0 0,0
Patologie epatobiliari Comune Aumento
della SGPT (ALT)
7,9 1,9 1,4 0,0
Aumento
della SGOT (AST)
6,8 1,1 0,7 0,0
Patologie
della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Eruzione cutanea/ desquamazio ne 14,0 0,0 6,2 0,0
Comune Prurito 6,8 0,4 1,8 0,0
Alopecia 6,4 0,4** 37,7 2,2**
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one Molto comune Affaticament o 34,0 5,3 35,9 5,4
Comune Febbre 8,3 0,0 7,6 0,0

*Con riferimento alla versione 2 del National Cancer Institute CTC per ogni grado di tossicità.

**In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l’alopecia deve essere riportata

esclusivamente come Grado 1 o 2.

Per la funzione di questa tabella è stato usato un cut-off del 5 % per l’inclusione di tutti gli eventi per i

quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed.

Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale ≥ 1 % e ≤ 5

% dei pazienti che

sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono: infezione senza

neutropenia, neutropenia febbrile, reazione allergica/ipersensibilità, aumento della creatininemia,

neuropatia motoria, neuropatia sensitiva, eritema multiforme e dolore addominale.

Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale < 1 % dei pazienti che sono stati

assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono aritmia sopraventricolare.

Le tossicità di laboratorio clinicamente rilevanti di grado 3 e grado 4 sono state simili tra i risultati

integrati di Fase 2 da tre studi con pemetrexed come singolo farmaco (n = 164) e lo studio di Fase 3

con pemetrexed come singolo farmaco sopra descritto, ad eccezione della neutropenia (12,8 % vs.

5,3 %, rispettivamente) e l’aumento dell’alanina aminotranferasi (15,2 % vs. 1,9

%, rispettivamente).

Queste differenze sono state probabilmente dovute alle differenze nella popolazione dei pazienti,

poiché gli studi di Fase 2 comprendevano sia pazienti non pretrattati che pazienti pesantemente

pretrattati con cancro della mammella e preesistenti metastasi epatiche e/o test della funzionalità

epatica con valori basali anormali.

La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati considerati

possibilmente correlati al farmaco in studio che sono stati riportati in > 5 % degli 839 pazienti

con carcinoma polmonare non a piccole cellule, randomizzati a ricevere cisplatino e pemetrexed e

830 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, randomizzati a ricevere cisplatino e

gemcitabina. Tutti i pazienti hanno ricevuto le suddette terapie come primo trattamento per il

carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ed i pazienti di entrambi

i bracci di trattamento hanno ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 per tutta la durata

dello studio.

Classificazi one sistemica organica Frequen za Evento** Pemetrexed/cisplati no
(N=839)
Gemcitabina/cispl atino
(N=830)
Tutti i
gradi di tossicità (%)
Grado di tossicità 3 – 4 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicit à 3 – 4 (%)
Patologie del sistema emolinfopoie tico Molto comune Diminuzione dell’emoglob ina 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*
Diminuzione dei neutrofili/ granulociti 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*
Diminuzione dei leucociti 17,8 4,8* 20,6 7,6*
Diminuzione delle piastrine 10,1* 4,1* 26,6* 12,7*
Patologie del sistema nervoso Comune Neuropatia sensoriale 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*
Alterazione del gusto 8,1 0,0*** 8,9 0,0***
Patologie gastrointesti nali Molto comune Nausea 56,1 7,2* 53,4 3,9*
Vomito 39,7 6,1 35,5 6,1
Anoressia 26,6 2,4* 24,2 0,7*
Costipazione 21,0 0,8 19,5 0,4
Stomatite/ Faringite 13,5 0,8 12,4 0,1
Diarrea senza colostomia 12,4 1,3 12,8 1,6
Comune Dispepsia/ Pirosi 5,2 0,1 5,9 0,0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia 11,9* 0*** 21,4* 0,5***
Comune Eruzione cutanea/ desquamazio ne 6,6 0,1 8,0 0,5
Patologie renali e urinarie Molto comune Aumento della creatinina 10,1* 0,8 6,9* 0,5
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministra zione
Molto comune Affaticament o 42,7 6,7 44,9 4,9

*P-values < 0,05 confrontando i due bracci pemetrexed/cisplatino e gemcitabina/cisplatino, utilizzando il Fisher Exact Test.

**Con riferimento ai National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) per ogni grado di tossicità. ***In accordo con i National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), l’alterazione del gusto e l’alopecia devono essere riportate esclusivamente come Grado 1 o 2.

Per la funzione di questa tabella, è stato usato un cut-off del 5 % al fine di includere tutti gli eventi per i quali è stata considerata una possibile relazione con il pemetrexed ed il cisplatino.

Una tossicità clinicamente rilevante, riportata in una percentuale ≥ 1 % e ≤ 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprende: aumento di AST, aumento di ALT, infezione, neutropenia febbrile, insufficienza renale, piressia, disidratazione, congiuntivite e diminuzione della clearance della creatinina.

Una tossicità clinicamente rilevante, riportata in una percentuale < 1 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprende: aumento della GGT, dolore toracico, aritmia, e neuropatia motoria.

Relativamente al sesso le tossicità clinicamente rilevanti erano sostanzialmente sovrapponibili in tutta la popolazione di pazienti trattati con pemetrexed più cisplatino.

La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati considerati possibilmente correlati al farmaco in studio che sono stati riportati in

> 5% dei 800 pazienti randomizzati a ricevere pemetrexed come singolo farmaco e 402 pazienti randomizzati a ricevere placebo negli studi con pemetrexed sia come singolo farmaco di mantenimento (JMEN: N= 663) che continuazione di pemetrexed in mantenimento (PARAMOUNT: N=539) . Tutti i pazienti avevano avuto una diagnosi di NSCLC Stadio IIIB o IV ed avevano ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento avevano ricevuto una integrazione completa di acido folico e vitamina B12.

Classificazio ne sistemica organica Frequenz a* Evento** Pemetrexed*** (N=800) Placebo*** (N=402)
Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Grado di tossicità 3 – 4 (%)
Patologie del sistema emolinfopoieti co Molto comune Diminuzione dell’emoglob ina 18,06 4,5 5,2 0,5
Comune Diminuzione dei leucociti 5,8 1,9 0,7 0,2
Diminuzione dei neutrofili 8,4 4,4 0,2 0,0
Patologie del sistema nervoso Comune Neuropatia- sensoriale 7,4 0,6 5,0 0,2
Patologie gastrointestin ali Molto comune Nausea 17,3 0,8 4,0 0,2
Anoressia 12,8 1,1 3,2 0,0
Comune Vomito 8,4 0,3 1,5 0,0
Mucosite/sto matite 6,8 0,8 1,7 0,0
Patologie Comune Aumento di 6,5 0,1 2,2 0,0
epatobiliari ALT (SGPT)
Aumento di AST (SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea/ desquamazio ne 8,1 0,1 3,7 0,0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla
sede di
somministrazi one
Molto comune Affaticament o 24,1 5,3 10,9 0,7
Comune Dolore 7,6 0,9 4,5 0,0
Edema 5,6 0,0 1,5 0,0
Patologie renali Comune Patologie renali**** 7,6 0,9 1,7 0,0

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = aminotransferasi sierica glutammico ossalacetica; SGPT = aminotransferasi sierica glutammico piruvica.

* Definizione della frequenza: Molto comune – ≥ 10%; Comune – > 5% e < 10%. Per la funzione di questa tabella è stato usato un cut-off del 5 % per l’inclusione di tutti gli eventi per i quali colui che ha riportato i dati ha considerato che ci fosse una possibile relazione con il pemetrexed.

** Con riferimento ai criteri NCI CTCAE (Versione 3.0; NCI 2003) per ogni grado di tossicità. Le frequenze riportate sono in accordo con la versione 3.0 del CTCAE.

*** La tabella delle reazioni avverse integrate associa i risultati degli studi di pemetrexed in mantenimento secondo il protocollo JMEN (N=663) e di pemetrexed in mantenimento continuativo secondo il protocollo PARAMOUNT (N=539).

**** Il termine combinato comprende aumento della creatinina sierica/del sangue, diminuzione della filtrazione glomerulare, insufficienza renale e altro – renale/genitourinario.

Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale ≥ 1 % e ≤ 5 % dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono: neutropenia febbrile, infezioni, diminuzione delle piastrine, diarrea, stipsi, alopecia, prurito/formicolio, febbre (in assenza di neutropenia), malattia della superficie oculare (compresa congiuntivite), aumento della lacrimazione, capogiro e neuropatia motoria.

Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale < 1% dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono: reazione allergica/ipersensibilità, eritema multiforme, aritmia sopraventricolare ed embolia polmonare.

Per i pazienti che sono stati randomizzati a ricevere pemetrexed (N=800) è stata valutata la sicurezza. Per pazienti che hanno ricevuto ≤ 6 cicli di pemetrexed in mantenimento (N=519), è stata valutata l’incidenza delle reazioni avverse e comparata ai pazienti che hanno ricevuto > 6 cicli di pemetrexed (N=281). Aumenti delle reazioni avverse (tutti i gradi di tossicità) sono stati osservati con una esposizione più lunga. Un significativo aumento della incidenza di neutropenia di Grado 3/4 possibilmente correlato al medicinale in studio è stato osservato con una esposizione più lunga al pemetrexed (≤6 cicli: 3,3%, > 6 cicli:

6,4%: p = 0,046). Non sono state osservate differenze statisticamente significative in nessuna altra reazione avversa individuale di Grado 3/4/5 con una esposizione più lunga.

Gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, comprendenti infarto del miocardio, angina pectoris, accidente cerebrovascolare ed attacco ischemico transitorio sono stati riportati non comunemente durante gli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare.

Durante gli studi clinici con pemetrexed sono stati riportati rari casi di epatite, potenzialmente grave.

Pancitopenia è stata riportata non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed.

Nel corso di studi clinici, nei pazienti trattati con pemetrexed sono stati riportati non comunemente casi di colite (associata a sanguinamento intestinale e rettale a volte fatale, perforazione, necrosi intestinale e tiflite).

Nel corso di studi clinici, nei pazienti trattati con pemetrexed sono stati riportati non comunemente casi di polmonite interstiziale, associata ad insufficienza respiratoria, a volte fatale.

Casi non comuni di edema sono stati riportati nei pazienti trattati con pemetrexed.

Esofagite/esofagite da radiazioni è stata riportata non comunemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed.

Sepsi, talvolta con esito fatale, è stata comunemente riportata negli studi clinici con pemetrexed.

Nel corso della sorveglianza dopo la commercializzazione, nei pazienti trattati con pemetrexed sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

Sono stati riportati casi non comuni di danno renale acuto con pemetrexed da solo o in associazione ad altri agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.4).

Casi non comuni di polmonite da radiazioni sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l’infusione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).

Casi rari di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi non comuni di ischemia periferica che talvolta conduce a necrosi delle estremità.

Sono stati riportati rari casi di condizioni bollose che includono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi hanno avuto esito fatale.

Raramente, in pazienti trattati con pemetrexed è stata riportata anemia emolitica.

Sono stati segnalati rari casi di shock anafilattico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo

l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

I sintomi di sovradosaggio riportati comprendono neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensitiva e reazione cutanea. Le complicazioni attese del sovradosaggio includono soppressione della funzione del midollo osseo come evidenziato da neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono essere osservate infezione con o senza febbre, diarrea e/o mucosite. Nel caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conte ematiche e devono ricevere una terapia di supporto come richiesto. Nel trattamento del sovradosaggio da pemetrexed deve essere preso in considerazione l’uso di folinato di calcio/acido folinico.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Analoghi dell’acido folico, codice ATC: L01BA04.

Pemetrexed Teva (pemetrexed) è un agente antifolato antitumorale multi-target che esplica la sua azione interrompendo i processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare.

Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo

la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide- ribonucleotide-formil

transferasi (GARFT), che sono enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi

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timidina e purina. Il pemetrexed è trasportato all’interno delle cellule sia per mezzo del carrier del

folato ridotto, che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato. Una volta

all’interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito in forme

poliglutammate tramite l’enzima foli-poliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate sono

trattenute nelle cellule e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT. La poliglutammazione è un processo tempo e concentrazione dipendente che si verifica nelle cellule

tumorali e in misura minore nei tessuti normali. I metaboliti poliglutammati hanno un’emivita intracellulare maggiore che determina un’azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne.

Efficacia clinica:

Mesotelioma:

EMPHACIS, uno studio di fase 3 in singolo cieco, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso cisplatino su pazienti con mesotelioma pleurico maligno, non pretrattati con chemioterapia, ha dimostrato che i pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2,8 mesi nella sopravvivenza mediana rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino.

Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B12 sono state aggiunte alla terapia dei pazienti per ridurre la tossicità. L’analisi primaria di questo studio è stata condotta sulla popolazione di tutti i pazienti assegnati in maniera randomizzata ad un braccio di trattamento che riceveva il farmaco in studio (randomizzati e trattati). Un’analisi di sottogruppo è stata effettuata sui pazienti che avevano ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 durante l’intero periodo di terapia dello studio (integrati per tutta la durata del trattamento). I risultati di queste analisi di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:

Efficacia di pemetrexed più cisplatino vs. cisplatino nel mesotelioma pleurico maligno

Pazienti
randomizzati e trattati
Pazienti integrati per tutta la durata del trattamento
Parametro di efficacia Pemetrexe d /
cisplatino (N=226)
Cisplatino (N=222) Pemetrexe d /
cisplatino (N=168)
Cisplatino (N=163)
Sopravvivenza mediana 12,1 9,3 13,3 10,0
globale (mesi) (95% CI) (10,0 (7,8 – 10,7) (11,4 (8,4 – 11,9)
14,4) 14,9)
Log Rank p-value* 0,020 0,051
Tempo alla progressione 5,7 3,9 6,1 3,9
tumorale mediano (mesi)
(95% CI) (4,9 – 6,5) (2,8 – 4,4) (5,3 – 7,0) (2,8 – 4,5)
Log Rank p-value* 0.001 0,008
Tempo al fallimento del 4,5 2,7 4,7 2,7
trattamento (3,9 – 4,9) (2,1 – 2,9) (4,3 – 5,6) (2,2 – 3,1)
(mesi) (95% CI)
Log Rank p-value* 0,001 0,001
Percentuale di risposta 41,3% 16,7% 45,5% 19,6%
globale** (95% CI) (34,8 (12,0 – (37,8 (13,8 –
48,1) 22,2) 53,4) 26,6)
Fisher’s exact p-value* < 0,001 < 0,001

Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza

* p-value riferito al confronto tra i due bracci.

** Nel braccio pemetrexed/cisplatino, randomizzati e trattati (N = 225) e integrati per tutta la durata del trattamento (N = 167).

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente rilevanti (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio pemetrexed/cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino (218 pazienti) utilizzando la Lung Cancer Symptom Scale. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare. La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio pemetrexed/cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel corso del tempo nel braccio di controllo.

Esistono dati clinici limitati sui pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con pemetrexed da

solo. Pemetrexed alla dose di 500 mg/m2 è stato studiato come singolo farmaco su 64 pazienti con mesotelioma pleurico maligno non pretrattati. La percentuale di risposta complessiva è stata del 14,1 %.

NSCLC, trattamento di seconda linea:

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed verso docetaxel su pazienti

con NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo una precedente chemioterapia, ha dimostrato

tempi di sopravvivenza mediana di 8,3 mesi per i pazienti trattati con pemetrexed (popolazione Intent To Treat n = 283) e di 7,9 mesi per i pazienti trattati con docetaxel (ITT n = 288). La precedente chemioterapia non includeva pemetrexed. Un’analisi dell’impatto dell’istologia del carcinoma polmonare non a piccole cellule sull’effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale è risultata a favore di pemetrexed rispetto a docetaxel per gli istotipi a predominanza non squamosa (n = 399, 9,3 verso 8,0 mesi, HR corretto = 0.78; 95 % CI = 0.61 – 1.00, p = 0.047) ed è risultata a favore di

docetaxel per gli istotipi squamosi (n = 172, 6,2 verso 7,4 mesi, HR corretto = 1.56; 95 % CI = 1.08 –

2.26, p = 0.018). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di pemetrexed, non sono state osservate

differenze clinicamente significative tra i sottogruppi istologici.

Dati clinici limitati, ottenuti da un singolo studio controllato, randomizzato, di fase 3, suggeriscono che i dati di efficacia (sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione) di pemetrexed sono simili tra i pazienti precedentemente pretrattati con docetaxel (n = 41) ed i pazienti che non sono stati precedentemente trattati con docetaxel (n = 540).

Efficacia di pemetrexed vs docetaxel in NSCLC – popolazione ITT

Pemetrexed Docetaxel
Sopravvivenza (mesi) (n=283) (n=288)
8,3 7,9
(7,0 – 9,4) (6,3 – 9,2)
0,99
(0,82 – 1, 0)
0,226
Sopravvivenza libera da (n=283) (n=288)
progressione (mesi) 2,9 2,9

Mediana (m)

95% CI per mediana

HR

95% CI per HR

p-value (HR) di non-inferiorità

 HR (95% CI) 0,97 (0,82 – 1,16)
Tempo al fallimento del trattamento (TTTF
 HR (95% CI)
(n=283) 2,3 (n=288) 2,1
0,84 (0,71 – 0,997)
Risposta (n: valutabili per risposta) (n=264)
9,1 (5,9 – 13,2)
45,8
(n=274)
8,8 (5,7 – 12,8)
46,4

Mediana

mesi)

Mediana

Percentuale di risposta (%) (95 % CI)

Stabilità di malattia (%)

Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = grandezza

della popolazione totale.

NSCLC, trattamento di prima linea:

Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed più cisplatino verso

gemcitabina più cisplatino su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

localmente avanzato o metastatico (stadio IIIb o IV), non pretrattati, ha mostrato che pemetrexed più cisplatino (popolazione Intent-To-Treat [ITT] n = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’efficacia clinica simile a quella di gemcitabina più cisplatino (ITT n = 863) nella sopravvivenza globale (hazard ratio corretto 0.94; 95 % CI 0.84 – 1.05). Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG.

L’analisi primaria di efficacia si basava sulla popolazione ITT. Sono state valutate, sulla popolazione Protocol Qualified (PQ), anche le analisi di sensibilità dei principali obiettivi di efficacia. Le analisi di efficacia che utilizzano la popolazione PQ sono coerenti con le analisi sulla popolazione ITT e supportano la non inferiorità di pemetrexed più cisplatino (AC) verso gemcitabina più cisplatino (GC).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed il tasso di risposta globale sono risultati simili tra i due bracci di trattamento: la PFS mediana era di 4,8 mesi per pemetrexed più cisplatino rispetto ai 5,1 mesi per gemcitabina più cisplatino (hazard ratio corretto 1.04; 95 % CI 0.94 – 1.15), ed il tasso di risposta globale era del 30,6 % (95 % CI 27.3 – 33.9) per pemetrexed più cisplatino rispetto a 28,2 % (95 % CI 25.0 – 31.4) per gemcitabina più cisplatino. I dati di PFS sono stati parzialmente confermati da una revisione indipendente (400/1.725 pazienti sono stati selezionati in maniera casuale per la revisione).

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule l’analisi dell’impatto dell’istologia sulla sopravvivenza

complessiva ha dimostrato differenze clinicamente significative a seconda del tipo istologico, vedere

la tabella qui di seguito.

Efficacia di pemetrexed + cisplatino vs. gemcitabina + cisplatino come trattamento di

prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule Popolazione ITT e sottogruppi istologici

Popolazione ITT
e sottogruppi istologici
Sopravvivenza globale media in mesi
(95 % CI)
Hazard ratio (HR)
corretto (95 % CI)
Superiori tà p-
value
Pemetrexed + cisplatino Gemcitabina + cisplatino
Popolazione 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259
ITT (N=1725) (9,8 (9,6 (0,84
11,2) 10,9) 1,05)
Adenocarcino 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033
ma (10,7 (10,2 (0,71
(N=847) 13,6) 11,9) 0,99)
Grandi cellule 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027
(N=153) (8,6 (5,5 (0,48
14,1) 9,0) 0,96)
Altri 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586
(N=252) (6,8 (8,1 (0,81
10,2) 10,6) 1,45)
Cellule 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050
squamose (8,4 (9,5 (1,00
(N=473) 10,2) 12,1) 1,51)

Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; N = dimensione della popolazione

globale.

a

Statisticamente significativo per la non-inferiorità, con l’intero intervallo di confidenza per l’HR

abbondantemente sotto il margine di non-inferiorità di 1,17645 (p <0.001).

Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza complessiva in base all’istologia

Non sono state osservate differenze clinicamente significative relativamente al profilo di sicurezza di

pemetrexed più cisplatino all’interno dei sottogruppi istologici.

I pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno richiesto un minor numero di trasfusioni (16,4%

verso 28,9 %, p < 0.001), trasfusioni di globuli rossi (16,1 % verso 27,3 %, p

<0.001) e trasfusioni di

piastrine (1,8 % verso 4,5 %, p = 0.002). Si sono rese inoltre necessarie un minor numero di

somministrazioni di eritropoietina/darbepoetina (10,4 % verso 18,1 %, p <0.001),

G-CSF/GM-CSF

(3,1 % verso 6,1 %, p = 0.004), e ferro derivati (4,3 % verso 7,0 %, p = 0.021).

NSCLC, trattamento di mantenimento:

JMEN

Uno studio di Fase 3 (JMEN) controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico,

ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed associato alla

miglior terapia di supporto (BSC) (n = 441) con l’efficacia e la sicurezza del trattamento con placebo

associato alla BSC (n = 222) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC),

localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV), che non hanno progredito dopo 4 cicli di

terapia di prima linea contenente Cisplatino, o Carboplatino, in associazione con Gemcitabina,

Paclitaxel, o Docetaxel. La terapia di prima linea con doppio farmaco, contenente pemetrexed, non è stata inclusa.

Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. I

pazienti hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e

la sicurezza sono state misurate dal tempo di randomizzazione dopo il completamento della terapia di

prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento di

mantenimento con pemetrexed e 3,5 cicli di placebo. Un totale di 213 pazienti (48,3%) hanno

completato ≥ 6 cicli e un totale di 103 pazienti (23,4%) hanno completato ≥ 10 cicli di trattamento con

pemetrexed.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 581, popolazione revisionata indipendentemente; mediana di 4,0 mesi e 2,0 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). La revisione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. La sopravvivenza globale (OS) mediana dell’intera popolazione (n = 663) è stata di 13,4 mesi per il braccio pemetrexed e 10,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,79, 95% CI: da 0,65 a 0,95; p = 0,01192).

Nello studio JMEN è stata osservata una differenza nell’efficacia, in accordo all’istologia del NSCLC,

coerentemente con altri studi con pemetrexed. Per pazienti con NSCLC, ad eccezione dell’istologia a

predominanza di cellule squamose (n = 430, popolazione revisionata indipendentemente), la PFS

mediana è stata di 4,4 mesi per il braccio pemetrexed e di 1,8 mesi per il braccio placebo (hazard

ratio = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001). La OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione

dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 481) è stata di 15,5 mesi per il braccio

pemetrexed e di 10,3 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,70 (95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).

Aggiungendo anche la fase d’induzione, la OS mediana per pazienti con NSCLC, ad eccezione

dell’istologia a predominanza di cellule squamose, è stata di 18,6 mesi per il braccio pemetrexed e di

13,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).

I risultati della PFS e della OS in pazienti con istotipi squamosi non suggerivano alcun vantaggio per

pemetrexed rispetto a placebo.

Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti osservate per il profilo di sicurezza di pemetrexed

all’interno dei sottogruppi istologici.

JMEN: Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e per la

sopravvivenza complessiva di pemetrexed rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose:

PARAMOUNT

Uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo

(PARAMOUNT), ha comparato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con pemetrexed in

mantenimento più BSC (n = 359) con quelle del trattamento con placebo più BSC (n = 180) in pazienti

con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV), ad eccezione dell’istologia a

predominanza di cellule squamose, che non ha progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea con

pemetrexed in combinazione con cisplatino. Dei 939 pazienti trattati in induzione con pemetrexed più

cisplatino, 539 pazienti sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento con pemetrexed o

placebo. Dei pazienti randomizzati, il 44,9% ha ottenuto una risposta completa/parziale e il 51,9%

stabilità di malattia, dopo induzione con pemetrexed più cisplatino. Tutti i pazienti randomizzati al

trattamento di mantenimento dovevano avere un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. Il

tempo mediano dall’inizio della terapia di induzione con pemetrexed più cisplatino all’inizio del

mantenimento è stato di 2,96 mesi sia nel braccio pemetrexed che nel braccio placebo. I pazienti

randomizzati hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia.

L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal momento della randomizzazione dopo il

completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4

cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 4 cicli di placebo. Un totale di 169 pazienti

(47,1%) ha completato ≥ 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed, rappresentando almeno 10 cicli totali di pemetrexed.

Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento statisticamente

significativo della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 472, popolazione

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sottoposta a revisione indipendente; mediana di 3,9 mesi e 2,6 mesi, rispettivamente) (hazard ratio =

0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revisione indipendente degli esami radiologici dei pazienti

ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. Per i pazienti

randomizzati, quando misurati dall’inizio del trattamento di pemetrexed più cisplatino in prima linea

(induzione), la PFS mediana rilevata dallo sperimentatore è stata di 6,9 mesi per il braccio pemetrexed e 5,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Dopo induzione con pemetrexed più cisplatino (4 cicli), il trattamento con pemetrexed ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con placebo (mediana 13,9 mesi versus 11.0 mesi, Hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). Al momento dell’analisi finale di sopravvivenza il 28,7% dei pazienti nel braccio pemetrexed era vivo o perso al follow-up rispetto al 21,7% nel braccio con placebo. L’effetto relativo del trattamento con

pemetrexed era consistente in tutti i sottogruppi (comprendenti stadio di malattia, risposta al trattamento d’induzione, performance status secondo la scala ECOG, status di fumatore, genere, istologia ed età), e simile a quello osservato nell’analisi complessiva della sopravvivenza globale (OS) e della

sopravvivenza libera da progressione (PFS). I tassi di sopravvivenza ad 1 e 2 anni per i pazienti trattati con pemetrexed sono risultati rispettivamente 58% e 32% rispetto a 45% e 21% per i pazienti trattati con placebo. Dall’inizio del trattamento di prima linea con pemetrexed più cisplatino (induzione), la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata 16,9 mesi per i pazienti nel braccio pemetrexed e 14 mesi per i pazienti nel braccio placebo (hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96). La percentuale di pazienti che hanno ricevuto un trattamento successivo a quello in studio è stato il 64,3% di quelli nel braccio pemetrexed e il 71,7% di quelli nel braccio placebo.

PARAMOUNT: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e

Sopravvivenza Globale (OS) per la continuazione di pemetrexed in mantenimento rispetto a

placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose

(misurata dalla randomizzazione)

I profili di sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed nei due studi JMEN e

PARAMOUNT sono risultati essere simili.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed come singolo farmaco sono state valutate in

426 pazienti oncologici, con una diversità di tumori solidi, a dosi tra 0,2 e 838 mg/m2 somministrate

per infusione in un periodo di 10 minuti. Il pemetrexed ha un volume di distribuzione allo steady-state

di 9 l/m2. Studi in vitro indicano che il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l’81 %. Il

legame non è particolarmente modificato da gradi variabili di insufficienza renale. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. Il pemetrexed viene principalmente eliminato nelle urine, con il 70 % – 90 % della dose somministrata che è ritrovata immodificata nelle urine nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Gli studi in vitro indicano che il pemetrexed è eliminato

attivamente dal trasportatore degli anioni organici OAT3. La clearance totale sistemica del pemetrexed è di 91,8 ml/min e l’emivita di eliminazione plasmatica è 3,5 ore in pazienti con normale funzionalità

renale (clearance della creatinina di 90 ml/min). La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta

essendo pari al 19,3 %. L’esposizione totale sistemica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica

del pemetrexed aumentano in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica di pemetrexed è

costante durante i cicli di trattamento multipli.

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla somministrazione

contemporanea di cisplatino. L’integrazione di acido folico per via orale e vitamina B12 per via

intramuscolare non influenza la farmacocinetica del pemetrexed.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione dell’attività

fetale, una riduzione del peso del feto, un’incompleta ossificazione di alcune strutture scheletriche e la

fissurazione del palato.

La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva

caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare. Uno studio condotto sul cane

beagle, somministrando per 9 mesi boli endovenosi di pemetrexed, ha evidenziato alterazioni

testicolari (degenerazione/necrosi dell’epitelio seminifero). Ciò suggerisce che il pemetrexed possa

alterare la fertilità maschile. L’effetto sulla fertilità femminile non è stato studiato.

Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test in vitro di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogenico nel test in vivo sul micronucleo nel topo.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogenico di pemetrexed.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Mannitolo (E421) Sodio idrossido

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Pemetrexed è incompatibile fisicamente con i solventi che contengono calcio, compresi Ringer lattato

per preparazioni iniettabili e Ringer per preparazioni iniettabili. In assenza di altri studi di

compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino chiuso 2 anni.

Soluzioni ricostituite e per infusione

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La stabilità chimica e fisica durante l’uso delle soluzioni di pemetrexed ricostituite e per infusione è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Flaconcino chiuso

Questo medicinale non richiede nessuna speciale precauzione per la conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino di vetro di Tipo I da 50 ml con tappo di gomma clorobutilica e ghiera in alluminio, dotato di copertura in polipropilene, contenente 500 mg di pemetrexed. I flaconcini sono “guainati”, ovvero forniti con una copertura trasparente e posti in scatole di cartone.

Confezione da 1 flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Durante la ricostituzione e l’ulteriore diluizione del pemetrexed per la somministrazione

dell’infusione endovenosa usare le tecniche di asepsi.

Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Pemetrexed Teva necessari.

Ricostituire i flaconcini da 500 mg con 20 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %)

per preparazioni iniettabili, senza conservanti, per ottenere una soluzione contenente 25 mg/ml

di pemetrexed. Scuotere con delicatezza ogni flaconcino finché la polvere non è completamente

solubilizzata. La soluzione così ottenuta è chiara ed è variabile da incolore a giallo o gialloverde

senza influenzare negativamente la qualità del prodotto. Il pH della soluzione ricostituita è

tra 6,6 e 7,8. È necessaria un’ulteriore diluizione.

L’appropriato volume di soluzione ricostituita di pemetrexed deve essere ulteriormente diluito a

100 ml con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per preparazioni iniettabili, senza

conservanti e somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti.

Le soluzioni d’infusione di pemetrexed preparate come sopra indicato sono compatibili con

sacche per infusione e set per la somministrazione rivestiti in polivinilcloruro e poliolefine.

Prima della somministrazione, i prodotti medicinali per uso parenterale devono essere controllati

visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore. Non eseguire la somministrazione se viene osservata presenza di particelle.

Le soluzioni di pemetrexed sono esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i

rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale

vigente.

Precauzioni per la preparazione e la somministrazione: Come con altri agenti antitumorali

potenzialmente tossici, deve essere usata cautela nel maneggiare e preparare le soluzioni per

l’infusione di pemetrexed. È raccomandato l’uso dei guanti. Se una soluzione di pemetrexed entra in

contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se soluzioni di

pemetrexed entrano in contatto con mucose, lavare accuratamente con acqua. Il pemetrexed non è

vescicante. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di pemetrexed. Sono stati riportati alcuni

casi di stravaso di pemetrexed che non sono stati considerati gravi dallo sperimentatore. Come per altri agenti non vescicanti, lo stravaso deve essere gestito secondo le procedure standard.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

043751027 – “500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione” 1 flaconcino in vetro da 10 ml

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione:

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

06/06/2016

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

Indice

  • Alimta 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusion – 1 fl Polv 500 mg

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