Plerixafor Viatris
Plerixafor Viatris (Plerixafor)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Plerixafor Viatris: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Plerixafor Viatris
01.0 Denominazione del medicinale
Plerixafor Viatris 20 mg/mL soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un mL di soluzione contiene 20 mg di plerixafor. Ciascun flaconcino contiene 24 mg di plerixafor in 1,2 mL di soluzione.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile.
Plerixafor Viatris è una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, con pH compreso tra 6,0 e 7,5, osmolarità pari a 260-320 mOsmol/kg e priva di particelle visibili.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Pazienti adulti Plerixafor Viatris è indicato in combinazione con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per migliorare la mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche verso il sangue periferico per il prelievo e il successivo trapianto autologo in pazienti adulti affetti da linfoma o mieloma multiplo le cui cellule hanno una scarsa mobilizzazione (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti pediatrici (da 1 anno a meno di 18 anni) Plerixafor Viatris è indicato in combinazione con G-CSF per migliorare la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche verso il sangue periferico per il prelievo e il successivo trapianto autologo in bambini affetti da linfoma o tumori maligni solidi:
- preventivamente, quando si prevede che la conta delle cellule staminali circolanti nel giorno
previsto per il prelievo dopo un’adeguata mobilizzazione con G-CSF (con o senza chemioterapia) sia insufficiente rispetto alla resa desiderata di cellule staminali ematopoietiche oppure
- nei quali in precedenza non si è riusciti a prelevare una quantità sufficiente di cellule staminali
emopoietiche (vedere paragrafo 4.2).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con Plerixafor Viatris deve essere iniziata e supervisionata da un medico esperto in oncologia e/o ematologia. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere eseguite in collaborazione con un centro oncoematologico con esperienza accettabile in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici ematopoietiche può essere eseguito correttamente.
Come predittori di scarsa mobilizzazione sono stati identificati i fattori seguenti: età superiore a 60 anni e/o precedente chemioterapia mielosoppressiva e/o precedente chemioterapia estesa e/o conta delle cellule staminali circolanti di picco inferiore a 20 cellule staminali/microlitro.
Posologia Pazienti adulti La dose giornaliera raccomandata di plerixafor mediante iniezione sottocutanea (s.c.) è:
- Dose fissa da 20 mg o 0,24 mg/kg di peso corporeo per pazienti di peso ≤ 83 kg (vedere paragrafo
5.2).
- 0,24 mg/kg di peso corporeo per pazienti di peso > 83 kg.
Pazienti pediatrici (da 1 anno a meno di 18 anni) La dose giornaliera raccomandata di plerixafor mediante iniezione sottocutanea (s.c.) è:
- 0,24 mg/kg di peso corporeo (vedere paragrafo 5.1).
Ciascun flaconcino di plerixafor è riempito in modo da fornire 1,2 mL di soluzione iniettabile acquosa di plerixafor 20 mg/mL contenente 24 mg di plerixafor. Plerixafor deve essere aspirato in una siringa la cui dimensione deve essere stabilita in base al peso del paziente. Per i pazienti di peso basso, fino a 45 kg di peso corporeo, possono essere utilizzate siringhe da 1 mL impiegate nei pazienti neonati. Questo tipo di siringa presenta gradazioni maggiori per 0,1 mL e minori per 0,01 mL ed è pertanto adatto per somministrare plerixafor, a una dose di 240 μg/kg a pazienti pediatrici con peso corporeo pari ad almeno 9 kg. Per i pazienti di peso superiore a 45 kg, è possibile utilizzare una siringa da 1 mL o 2 mL con gradazioni che consentano di misurare un volume da 0,1 mL.
Il medicinale deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea da 6 a 11 ore prima dell’inizio di ciascuna aferesi dopo 4 giorni di pre-trattamento con G-CSF. Nelle sperimentazioni cliniche, Plerixafor Viatris è stato comunemente utilizzato per 2-4 (e fino a 7) giorni consecutivi.
Il peso utilizzato per calcolare la dose di plerixafor deve essere ottenuto entro 1 settimana prima della dose iniziale di plerixafor. Negli studi clinici, la dose di plerixafor è stata calcolata in base al peso corporeo dei pazienti fino al 175% del peso corporeo ideale. La dose di plerixafor e il trattamento dei pazienti con un peso superiore al 175% del peso corporeo ideale non è stata esaminata. Il peso corporeo ideale può essere determinato utilizzando le seguenti equazioni:
maschio (kg): 50 + 2,3 × ((altezza (cm) × 0,394) – 60); femmina (kg): 45,5 + 2,3 × ((altezza (cm) × 0,394) – 60).
Considerando l’incremento dell’esposizione con l’aumento del peso corporeo, la dose di plerixafor non deve eccedere 40 mg/die.
Medicinali concomitanti raccomandati Negli studi clinici cardine a supporto dell’utilizzo di Plerixafor Viatris, tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere di 10 µg/kg di G-CSF per 4 giorni consecutivi prima della dose iniziale di plerixafor e ogni mattina prima dell’aferesi.
Popolazioni particolari Compromissione renale I pazienti con clearance della creatinina di 20-50 mL/min devono ricevere una dose ridotta di plerixafor di un terzo a 0,16 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici relativi a tale aggiustamento della dose sono limitati. L’esperienza clinica è al momento insufficiente per fornire delle raccomandazioni su posologie alternative per i pazienti con clearance della creatinina < 20 mL/min, così come per i pazienti in emodialisi.
Considerando l’incremento dell’esposizione con l’aumento del peso corporeo, la dose non deve superare 27 mg/die qualora la clearance della creatinina risulti inferiore a 50 mL/min.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Plerixafor Viatris nei bambini (con età compresa tra 1 anno e meno di 18 anni) sono state studiate in uno studio in aperto, multicentrico e controllato (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).
Pazienti anziani (> 65 anni) Nei pazienti anziani con una funzionalità renale normale non sono necessarie variazioni di dose. Si raccomanda l’aggiustamento della dose nei pazienti anziani con clearance della creatinina ≤ 50 mL/min (consultare il sottoparagrafo precedente “Compromissione renale”). In generale, si deve scegliere con cura la dose per pazienti anziani data la frequenza maggiore di diminuzione della funzionalità renale con l’avanzare dell’età.
Modo di somministrazione Plerixafor Viatris viene somministrato mediante iniezione sottocutanea. Ciascun flaconcino è esclusivamente monouso.
I flaconcini devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione e non devono essere utilizzati in presenza di particolato o alterazione del colore. Poiché Plerixafor Viatris si presenta come una formulazione sterile e priva di conservanti, si deve adottare una tecnica asettica per il trasferimento del contenuto del flaconcino in una siringa adatta alla somministrazione sottocutanea (vedere paragrafo 6.3).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Mobilizzazione di cellule tumorali in pazienti con linfoma e mieloma multiplo Utilizzando Plerixafor Viatris viene utilizzato insieme al G-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche in pazienti con linfoma o mieloma multiplo, dal midollo possono essere rilasciare cellule tumorali successivamente raccolte nel prodotto della leucaferesi. I risultati hanno mostrato che, in caso siano mobilizzate cellule tumorali, il numero di cellule tumorali mobilizzate non è aumentato dall’uso di Plerixafor Viatris e G-CSF rispetto all’uso del solo G-CSF. Mobilizzazione di cellule tumorali in pazienti affetti da leucemia In un programma di uso compassionevole, Plerixafor Viatris e G-CSF sono stati somministrati in pazienti con leucemia mieloide acuta e leucemia plasmacellulare. In alcuni casi, tali pazienti hanno manifestato un incremento nel numero di cellule leucemiche in circolazione. Allo scopo di mobilizzare le cellule staminali ematopoietiche, plerixafor può causare la mobilizzazione di cellule leucemiche e la conseguente contaminazione del prodotto dell’aferesi. Pertanto, plerixafor non è raccomandato per la mobilizzazione e la raccolta di cellule staminali ematopoietiche in pazienti affetti da leucemia.
Effetti ematologici Iperleucocitosi La somministrazione di Plerixafor Viatris insieme a G-CSF aumenta i leucociti in circolazione, così come le popolazioni di cellule staminali ematopoietiche. La conta dei globuli bianchi deve essere monitorata durante la terapia con Plerixafor Viatris. È opportuno affidarsi al giudizio clinico in fase di somministrazione di Plerixafor Viatris in pazienti con conte dei neutrofili nel sangue periferico superiori a 50 × 109/L.
Trombocitopenia La trombocitopenia è una complicazione nota dell’aferesi ed è stata osservata in pazienti ai quali è stato somministrato Plerixafor Viatris. Le conte piastriniche devono essere monitorate in tutti i pazienti ai quali viene somministrato Plerixafor Viatris e che vengono sottoposti ad aferesi.
Reazioni allergiche Plerixafor Viatris è stato eccezionalmente associato a potenziali reazioni sistemiche correlate all’iniezione sottocutanea, come orticaria, gonfiore periorbitale, dispnea o ipossia (vedere paragrafo 4.8). I sintomi hanno risposto ai trattamenti (ad es. antistaminici, corticosteroidi, idratazione o ossigeno supplementare) o si sono risolti spontaneamente. Dall’esperienza post-marketing in tutto il mondo sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche, compreso shock anafilattico. Devono essere prese le dovute precauzioni data la possibilità di tali reazioni.
Reazioni vasovagali A seguito di iniezioni sottocutanee possono verificarsi reazioni vasovagali, ipotensione ortostatica e/o sincope (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese le dovute precauzioni data la possibilità di tali reazioni.
Effetti sulla milza In studi preclinici, aumenti assoluti e relativi del peso della milza associati all’ematopoiesi extramidollare sono stati osservati a seguito della somministrazione sottocutanea giornaliera prolungata (da 2 a 4 settimane) di plerixafor nei ratti a dosi circa 4 volte superiori rispetto alla dose raccomandata nell’uomo.
L’effetto di plerixafor sulle dimensioni della milza nei pazienti non è stato valutato specificatamente in studi clinici. Sono stati riportati casi di ingrossamento e/o rottura della milza dopo la somministrazione di Plerixafor Viatris in combinazione con il fattore di crescita G-CSF. I soggetti che ricevono Plerixafor Viatris in combinazione con G-CSF e riportano un dolore addominale sul lato superiore sinistro e/o dolore scapolare o alle spalle devono essere valutati relativamente all’integrità splenica. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Gli esami in vitro hanno mostrato che plerixafor non è stato metabolizzato dagli enzimi CYP P450 e che non ha inibito né indotto gli enzimi CYP P450. In uno studio in vitro, plerixafor non ha agito come substrato o inibitore della P-glicoproteina.
In studi clinici su pazienti affetti da linfoma non Hodgkin, l’aggiunta di rituximab a un regime di mobilizzazione di plerixafor e G-CSF non ha influito sulla sicurezza dei pazienti o sulla produzione di cellule CD34+.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono ricorrere a un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.
Gravidanza Non vi sono dati sufficienti riguardanti l’uso di plerixafor in donne in gravidanza. Il meccanismo farmacodinamico di azione suggerisce che plerixafor può causare malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Plerixafor Viatris non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento con plerixafor.
Allattamento Non è noto se plerixafor sia escreto nel latte materno. Il rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Plerixafor Viatris.
Fertilità Gli effetti di plerixafor sulla fertilità maschile e femminile non sono noti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Plerixafor Viatris può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni pazienti hanno manifestato capogiro, stanchezza o reazioni vasovagali; pertanto si consiglia di prestare attenzione in caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza I dati di sicurezza su Plerixafor Viatris in combinazione con G-CSF in pazienti oncologici con linfoma e mieloma multiplo sono stati ottenuti da 2 studi di fase III controllati con placebo (301 pazienti) e da 10 studi di fase II non controllati (242 pazienti). I pazienti sono stati trattati principalmente con dosi giornaliere di 0,24 mg/kg di plerixafor mediante iniezione sottocutanea. L’esposizione a plerixafor in tali studi si è protratta per un periodo compreso tra 1 e 7 giorni consecutivi (mediana = 2 giorni). Nei due studi di fase III condotti su pazienti affetti da linfoma non Hodgkin e mieloma multiplo (AMD3100-3101 e AMD3100-3102, rispettivamente), 301 pazienti in totale sono stati trattati nel gruppo Plerixafor Viatris e G-CSF e 292 pazienti sono stati trattati nel gruppo placebo e G-CSF. I pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere di G-CSF 10 μg/kg per 4 giorni prima della dose iniziale di plerixafor o placebo e ogni mattina prima dell’aferesi. Le reazioni avverse occorse più frequentemente con Plerixafor Viatris e G-CSF rispetto a placebo e G-CSF e riportate come correlate in ≥ 1% dei pazienti che hanno ricevuto Plerixafor Viatris, durante la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche e l’aferesi e prima del trattamento ablativo/chemioterapico in preparazione del trapianto, sono mostrate nella Tabella 1.
Dal trattamento ablativo/chemioterapico in preparazione del trapianto fino a 12 mesi post-trapianto, non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’incidenza delle reazioni avverse tra i gruppi di trattamento.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze vengono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. Reazioni avverse occorse più frequentemente con Plerixafor Viatris rispetto al placebo e considerate come correlate a Plerixafor Viatris durante la mobilizzazione e l’aferesi negli studi di fase III
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non nota | Splenomegalia, rottura splenica (vedere paragrafo 4.4) ** |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Reazione allergica* Reazioni anafilattiche, incluso shock anafilattico (vedere paragrafo 4.4)** |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Insonnia |
| Non comune | Sogni anormali, incubi |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Capogiro, cefalea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Diarrea, nausea |
| Comune | Vomito, dolore addominale, fastidio addominale, dispepsia, distensione dell’addome, stipsi, flatulenza, ipoestesia orale, bocca secca |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune | Iperidrosi, eritema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | Artralgia, dolore muscoloscheletrico |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Reazioni in sede di iniezione e infusione |
| Comune | Stanchezza, malessere |
* La frequenza delle reazioni allergiche presentata è basata sulle reazioni avverse che si sono verificate negli studi in oncologia (679 pazienti). Gli eventi hanno incluso uno o più dei seguenti disturbi: orticaria (n = 2), gonfiore periorbitale (n = 2), dispnea (n = 1) o ipossia (n = 1). Tali eventi sono stati in genere lievi o moderati e si sono verificati entro circa 30 minuti dalla somministrazione di Plerixafor Viatris. ** Da esperienza post-marketing
Le reazioni avverse riportate nei pazienti con linfoma e mieloma multiplo che hanno assunto Plerixafor Viatris negli studi controllati di fase III e negli studi non controllati, incluso uno studio di fase II su Plerixafor Viatris come monoterapia per la mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche, sono simili. Non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza delle reazioni avverse per i pazienti oncologici dovuta a malattia, età o sesso.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Infarto miocardico Negli studi clinici, 7 dei 679 pazienti oncologici sono stati colpiti da infarto miocardico dopo la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Tutti gli eventi sono avvenuti almeno 14 giorni dopo l’ultima somministrazione di Plerixafor Viatris. Inoltre, due pazienti oncologici di sesso femminile nel programma di uso compassionevole sono state colpite da infarto miocardico dopo la mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche con plerixafor e G-CSF. Uno di questi eventi si è verificato 4 giorni dopo l’ultima somministrazione di Plerixafor Viatris. La mancanza di un rapporto temporale in 8 dei 9 pazienti, unita al profilo di rischio dei pazienti con infarto miocardico, non suggerisce che Plerixafor Viatris conferisca un rischio indipendente di infarto miocardico in pazienti che ricevono anche il G-CSF.
Iperleucocitosi Sono state osservate conte dei globuli bianchi di 100 x 109/L o superiori il giorno precedente o in qualunque giorno di aferesi, nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto Plerixafor Viatris e nell’1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo negli studi di fase III. Non sono stati osservati complicazioni o sintomi clinici di leucostasi.
Reazioni vasovagali Negli studi clinici di Plerixafor Viatris su volontari sani e oncologici, meno dell’1% dei soggetti ha manifestato reazioni vasovagali (ipotensione ortostatica e/o sincope) a seguito della somministrazione sottocutanea di dosi di plerixafor ≤ 0,24 mg/kg. La maggioranza di tali eventi si è verificata entro 1 ora dalla somministrazione di Plerixafor Viatris.
Patologie gastrointestinali Negli studi clinici di Plerixafor Viatris su pazienti oncologici, sono stati riportati rari eventi gastrointestinali gravi, inclusi diarrea, nausea, vomito e dolore addominale.
Parestesia La parestesia è stata osservata comunemente in pazienti oncologici sottoposti a trapianto autologo in seguito a molteplici interventi per la malattia. Negli studi di fase III controllati con placebo, l’incidenza della parestesia è stata rispettivamente del 20,6% e del 21,2% nei gruppi plerixafor e placebo.
Pazienti anziani Nei due studi clinici controllati con placebo di plerixafor, il 24% dei pazienti aveva un’età ≥ 65 anni. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’incidenza delle reazioni avverse in tali pazienti anziani, se confrontata con quella dei pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica Trenta pazienti sono stati trattati con 0,24 mg/kg di Plerixafor Viatris in uno studio in aperto, multicentrico e controllato (DFI 12860) (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza in questo studio pediatrico si è rivelato in linea con quello riscontrato negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse .
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In base ai dati limitati relativi alle dosi superiori a quella raccomandata e fino a 0,48 mg/kg, la frequenza delle patologie gastrointestinali, delle reazioni vasovagali, dell’ipotensione ortostatica e/o della sincope può essere superiore.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri immunostimolanti; codice ATC: L03AX16
Meccanismo d’azione Plerixafor è un derivato del biciclam, un antagonista reversibile selettivo del recettore per le chemochine CXCR4 in grado di bloccare il legame del suo legante affine, il fattore derivato dalle cellule stromali-1α (SDF-1α), definito anche CXCL12. La leucocitosi e gli incrementi nei livelli di cellule progenitrici ematopoietiche in circolazione indotti da plerixafor si ritengono un risultato della rottura del legame del CXCR4 con il suo legante affine, con la conseguente comparsa di cellule pluripotenti e mature nella circolazione sistemica. Le cellule CD34+ mobilizzate da plerixafor sono funzionali e in grado di attecchire con una capacità di ripopolamento a lungo termine.
Effetti farmacodinamici In studi farmacodinamici su volontari sani del solo plerixafor, il picco di mobilizzazione delle cellule CD34+ è stato osservato dalle 6 alle 9 ore dopo la somministrazione. In studi farmacodinamici in volontari sani di plerixafor in combinazione con il G-CSF, somministrati allo stesso regime di dosaggio di quello degli studi su pazienti, è stato osservato un incremento considerevole nella conta CD34+ nel sangue periferico dalle 4 alle 18 ore dopo la somministrazione di plerixafor, con un picco di risposta compreso tra le 10 e le 14 ore.
Per confrontare la farmacocinetica e la farmacodinamica di plerixafor in seguito alla somministrazione della dose di 0,24 mg/kg e della dose fissa (20 mg), è stata condotta una sperimentazione in pazienti adulti con NHL (N = 61) che erano stati trattati con 0,24 mg/kg o 20 mg di plerixafor. La sperimentazione è stata condotta in pazienti di peso pari o inferiore a 70 kg (mediana: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). La dose fissa da 20 mg ha dimostrato un’esposizione (AUC – ) 1,43 volte maggiore rispetto alla dose da 0 10h 0,24 mg/kg (Tabella 2). La dose fissa da 20 mg ha anche dimostrato un tasso di risposta numericamente superiore (5,2% [60,0% vs 54,8%] in base ai risultati dei laboratori locali e 11,7% [63,3% vs 51,6%] in base ai risultati del laboratorio centrale) nell’ottenere il target di ≥ 5 × 106 cellule CD34+/kg rispetto alla dose calcolata in base ai mg/kg. Il tempo mediano al raggiungimento di ≥ 5 × 106 cellule CD34+/kg è stato di 3 giorni per entrambi i gruppi di trattamento e il profilo di sicurezza era simile nei due gruppi. Come punto di cut-off per il passaggio dei pazienti dalla dose fissa alla dose calcolata in base al peso è stato scelto il peso corporeo di 83 kg (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Tabella 2. Confronti dell’esposizione sistemica (AUC ) dei regimi a dose fissa e in base al peso 0-10h
| Regime | AUC media geometrica |
| Dose fissa 20 mg (n = 30) | 3 991,2 |
| 0,24 mg/kg (n = 31) | 2 792,7 |
| Rapporto (IC 90%) | 1,43 (1,32; 1,54) |
Efficacia e sicurezza clinica In due studi randomizzati e controllati di fase III, i pazienti con linfoma non Hodgkin o mieloma multiplo hanno ricevuto Plerixafor Viatris 0,24 mg/kg o placebo ogni sera prima dell’aferesi. I pazienti hanno ricevuto dosi mattutine giornaliere di G-CSF 10 μg/kg per 4 giorni prima della dose iniziale di plerixafor o placebo e ogni mattina prima dell’aferesi. I numeri ottimali (5 o 6 × 106 cellule/kg) e minimi (2 × 106 cellule/kg) di cellule CD34+/kg entro un determinato numero di giorni, oltre agli endpoint compositi primari che hanno incorporato gli attecchimenti riusciti, vengono presentati nelle Tabelle 3 e 5; la proporzione dei pazienti che hanno ottenuto numeri ottimali di cellule CD34+/kg in base al giorno di aferesi è presentata nelle Tabelle 4 e 6. Tabella 3. Risultati di efficacia dello studio AMD3100-3101: mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti con linfoma non Hodgkin
| Endpoint di efficaciab | Plerixafor 20 mg/mL soluzione iniettabile e G-CSF (n = 150) | Placebo e G-CSF (n = 148) | Valore pa |
| Pazienti che hanno raggiunto ≥ 5 × 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi e un attecchimento riuscito | 86 (57,3%) | 28 (18,9%) | < 0,001 |
| Pazienti che hanno raggiunto ≥ 2 × 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi e un attecchimento riuscito | 126 (84,0%) | 64 (43,2%) | < 0,001 |
a Valore p calcolato utilizzando il test chi-quadrato di Pearson b Un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 5 × 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Plerixafor Viatris e G-CSF (n = 89; 59,3%) rispetto al placebo e G-CSF (n = 29; 19,6%), p < 0,001; un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 2 × 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Plerixafor Viatris e G-CSF (n = 130; 86,7%) rispetto al placebo e G-CSF (n = 70; 47,3%), p < 0,001.
Tabella 4. Studio AMD3100-3101: proporzione di pazienti che hanno raggiunto ≥ 5 × 106 cellule CD34+/kg per giorno di aferesi in pazienti con linfoma non Hodgkin
| Giorni | Proporzionea in plerixafor 20 mg/mL soluzione iniettabile e G-CSF (n = 147b) | Proporzionea in placebo e G-CSF (n = 142b) |
| 1 | 27,9% | 4,2% |
| 2 | 49,1% | 14,2% |
| 3 | 57,7% | 21,6% |
| 4 | 65,6% | 24,2% |
a Percentuali determinate in base al metodo di Kaplan Meier b n include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno un giorno di aferesi Tabella 5. Risultati di efficacia dello studio AMD3100-3102: mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti con mieloma multiplo
| Endpoint di efficaciab | Plerixafor 20 mg/mL soluzione iniettabile e G-CSF (n = 148) | Placebo e G-CSF (n = 154) | Valore pa |
| Pazienti che hanno raggiunto ≥ 6 × 106 cellule/kg in ≤ 2 giorni di aferesi e un attecchimento riuscito | 104 (70,3%) | 53 (34,4%) | < 0,001 |
a Valore p calcolato con il metodo statistico di Cochran-Mantel-Haenszel bloccato in base alla conta piastrinica al basale b Un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 6 × 106 cellule/kg in ≤ 2 giorni di aferesi con Plerixafor Viatris e G-CSF (n = 106; 71,6%) rispetto al placebo e G-CSF (n = 53; 34,4%), p < 0,001; un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 6 × 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Plerixafor Viatris e G-CSF (n = 112; 75,7%) rispetto al placebo e G-CSF (n = 79; 51,3%), p < 0,001; un numero maggiore statisticamente significativo di pazienti ha raggiunto ≥ 2 × 106 cellule/kg in ≤ 4 giorni di aferesi con Plerixafor Viatris e G-CSF (n = 141; 95,3%) rispetto al placebo e G-CSF (n = 136; 88,3%), p = 0,031.
Tabella 6. Studio AMD3100-3102: proporzione di pazienti che hanno raggiunto ≥ 6 × 106 cellule CD34+/kg per giorno di aferesi in pazienti con mieloma multiplo
| Giorni | Proporzionea in plerixafor 20 mg/mL soluzione iniettabile e G-CSF (n = 144b) | Proporzionea in placebo e G-CSF (n = 150b) |
| 1 | 54,2% | 17,3% |
| 2 | 77,9% | 35,3% |
| 3 | 86,8% | 48,9% |
| 4 | 86,8% | 55,9% |
a Percentuali determinate in base al metodo di Kaplan Meier b n include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno un giorno di aferesi
Pazienti sottoposti a procedura di salvataggio Nello studio AMD3100-3101, 62 pazienti (10 nel gruppo Plerixafor Viatris + G-CSF e 52 nel gruppo placebo + G-CSF) non in grado di mobilizzare un numero sufficiente di cellule CD34+ e pertanto impossibilitati a procedere al trapianto hanno avuto accesso a una procedura di salvataggio in aperto con Plerixafor Viatris e G-CSF. Di questi, il 55% (34 su 62) ha mobilizzato ≥ 2 × 106/kg di cellule CD34+, ottenendo un attecchimento riuscito. Nello studio AMD3100-3102, 7 pazienti (tutti del gruppo placebo + G-CSF) hanno avuto accesso alla procedura di salvataggio. Di questi, il 100% (7 su 7) ha mobilizzato ≥ 2 × 106/kg di cellule CD34+, ottenendo un attecchimento riuscito.
La dose di cellule staminali ematopoietiche utilizzata per ciascun trapianto è stata determinata dallo sperimentatore e non tutte le cellule staminali ematopoietiche raccolte sono state necessariamente trapiantate. Per i pazienti trapiantati negli studi di fase III, il tempo mediano per l’attecchimento dei neutrofili (10-11 giorni), il tempo mediano per l’attecchimento delle piastrine (18-20 giorni) e la durata dell’innesto fino a 12 mesi post-trapianto sono stati simili nei gruppi con Plerixafor Viatris e placebo. I dati di mobilizzazione e attecchimento ricavati dagli studi di supporto di fase II (plerixafor a 0,24 mg/kg somministrato la sera o il mattino precedente l’aferesi) in pazienti con linfoma non Hodgkin, malattia di Hodgkin o mieloma multiplo, sono stati simili ai dati relativi agli studi di fase III.
Negli studi controllati con il placebo, è stato stimato un incremento nella conta delle cellule CD34+ nel sangue periferico (cellule/µL) in un periodo di 24 ore dal giorno precedente la prima aferesi fino a poco prima la valutazione della stessa (Tabella 7). Durante tale periodo di 24 ore, la prima dose da 0,24 mg/kg di plerixafor o placebo è stata somministrata 10-11 ore prima dell’aferesi.
Tabella 7. Incremento nella conta delle cellule CD34+ nel sangue periferico a seguito della somministrazione di Plerixafor Viatris
| Studio | Plerixafor 20 mg/mL soluzione iniettabile e G-CSF | Placebo e G-CSF | ||
| Mediana | Media (DS) | Mediana | Media (DS) | |
| AMD3100-3101 | 5,0 | 6,1 (5,4) | 1,4 | 1,9 (1,5) |
| AMD3100-3102 | 4,8 | 6,4 (6,8) | 1,7 | 2,4 (7,3) |
Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Plerixafor Viatris nei bambini di età compresa tra 0 e 1 anno per la mielosoppressione causata dalla chemioterapia somministrata per trattare patologie maligne, che richiede un trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’efficacia e la sicurezza di Plerixafor Viatris sono state valutate in uno studio in aperto, multicentrico, controllato in pazienti pediatrici con tumori solidi (inclusi neuroblastoma, sarcoma, sarcoma di Ewing) o linfoma idonei al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (DFI12860). Sono stati esclusi i pazienti con leucemia, coinvolgimento persistente del midollo ad alta percentuale prima della mobilizzazione o precedente trapianto di cellule staminali.
Quarantacinque pazienti pediatrici (con età compresa tra 1 anno e meno di 18 anni) sono stati randomizzati secondo un rapporto di 2:1 utilizzando 0,24 mg/kg di Plerixafor Viatris più la mobilizzazione standard (G-CSF con o senza chemioterapia) rispetto al controllo (mobilizzazione standard da sola). L’età mediana era di 5,3 anni (min:max 1:18) nel braccio trattato con Plerixafor Viatris rispetto a 4,7 anni (min:max 1:17) nel braccio di controllo. Solo un paziente con età inferiore ai 2 anni è stato randomizzato nel braccio di trattamento con plerixafor. È stato osservato uno squilibrio tra i bracci di trattamento in termini di conta delle cellule CD34+ nel sangue periferico il giorno prima della prima aferesi (ovvero prima della somministrazione di plerixafor), con meno cellule CD34+ circolanti nel sangue periferico nel braccio trattato con plerixafor. Le conte mediane delle cellule CD34+ nel sangue periferico al basale erano pari a 15 cellule/μL nel braccio trattato con Plerixafor Viatris rispetto a 35 cellule/μL nel braccio di controllo. L’analisi primaria ha mostrato che l’80% dei pazienti nel braccio trattato con Plerixafor Viatris ha mostrato almeno un raddoppio della conta delle cellule CD34+ nel sangue periferico, osservato dal mattino del giorno precedente alla prima aferesi pianificata al mattino prima dell’aferesi, rispetto al 28,6 % dei pazienti del braccio di controllo (p = 0,0019). L’aumento mediano delle conte delle cellule CD34+ nel sangue periferico dal basale al giorno dell’aferesi è stato pari a 3,2 volte nel braccio trattato con Plerixafor Viatris e a 1,4 volte nel braccio di controllo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di plerixafor è stata valutata in pazienti con linfoma e mieloma multiplo al dosaggio clinico di 0,24 mg/kg dopo un pretrattamento con G-CSF (10 µg/kg una volta al giorno per 4 giorni consecutivi).
Assorbimento Plerixafor viene assorbito rapidamente a seguito dell’iniezione sottocutanea, raggiungendo il picco di concentrazione in circa 30-60 minuti (t ). A seguito della somministrazione sottocutanea nei pazienti di max una dose da 0,24 g/kg dopo un pretrattamento di 4 giorni con G-CSF, la concentrazione plasmatica (C ) max e l’esposizione sistemica (AUC ) massime di plerixafor sono state, rispettivamente, di 887 ± 217 ng/mL 0-24 e 4 337 ± 922 ng × h/mL.
Distribuzione Plerixafor si lega moderatamente alle proteine del plasma umano fino al 58%. Il volume apparente di distribuzione di plerixafor nell’uomo è di 0,3 L/kg, a dimostrazione del fatto che plerixafor è ampiamente confinato, ma non limitato, allo spazio dei fluidi extravascolari.
Biotrasformazione Plerixafor non viene metabolizzato in vitro utilizzando microsomi epatici umani o epatociti primari umani e non manifesta attività inibitorie in vitro nei confronti dei principali enzimi CYP450 metabolizzanti i farmaci (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). Negli studi in vitro con epatociti umani, plerixafor non induce la produzione di enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Tali risultati mostrano che plerixafor presenta un potenziale ridotto di coinvolgimento nelle interazioni farmaco-farmaco dipendenti da P450.
Eliminazione La principale via di eliminazione di plerixafor è quella urinaria. Considerando una dose da 0,24 mg/kg in volontari sani con una funzionalità renale normale, circa il 70% della dose viene escreto immodificato nell’urina durante le prime 24 ore successive alla somministrazione. L’emivita di eliminazione (t ) nel 1/2 plasma è di 3-5 ore. In uno studio in vitro condotto con modelli cellulari MDCKII e MDCKII-MDR1, plerixafor non ha agito come substrato o inibitore della P-glicoproteina.
Popolazioni particolari Compromissione renale Considerando una dose singola da 0,24 mg/kg di plerixafor, la clearance è risultata ridotta in soggetti con gradi variabili di compromissione renale ed è stata correlata positivamente alla clearance della creatinina (CrCl). Valori medi di AUC di plerixafor in soggetti con compromissione renale lieve (CrCl 0-24 51-80 mL/min), moderata (CrCl 31-50 mL/min) e grave (CrCl ≤ 30 mL/min) sono stati, rispettivamente, di 5 410, 6 780 e 6 990 ng × h/mL, valori superiori rispetto all’esposizione osservata nei soggetti sani con una funzionalità renale normale (5 070 ng × h/mL). La compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla C . max
Sesso Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto del sesso sulla farmacocinetica di plerixafor.
Anziani Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcun effetto dell’età sulla farmacocinetica di plerixafor.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di plerixafor è stata valutata in 48 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 anno e meno di 18 anni) affetti da tumori solidi che sono stati trattati con dosi sottocutanee pari a 0,16, 0,24 e 0,32 mg/kg con mobilizzazione standard (G-CSF con o senza chemioterapia). In base al modello di farmacocinetica di popolazione e analogamente agli adulti, il dosaggio basato su µg/kg induce un aumento dell’esposizione a plerixafor con l’aumentare del peso corporeo dei pazienti pediatrici. Allo stesso regime di dosaggio basato sul peso di 240 µg/kg, l’esposizione media a plerixafor (AUC ) è 0-24h inferiore nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 6 anni (1 410 ng × h/mL), 6 e < 12 anni (2 318 ng ××h/mL) e 12 e < 18 anni (2 981 ng × h/mL) rispetto agli adulti (4 337 ng × h/mL). In base al modello di farmacocinetica di popolazione, le esposizioni medie a plerixafor (AUC ) alla dose di 320 µg/kg in 0-24h pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 6 anni (1 905 ng × h/mL), 6 e < 12 anni (3 063 ng × h/mL) e 12 e < 18 anni (4 015 ng × h/mL) si avvicinano di più all’esposizione negli adulti trattati con 240 µg/kg. Tuttavia, la conta della mobilizzazione delle cellule CD34+ nel sangue periferico è stata osservata nella fase 2 della sperimentazione.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I risultati ottenuti da studi su dosi singole sottocutanee in topi e ratti hanno mostrato che plerixafor può indurre effetti neuromuscolari transitori ma gravi (movimento scoordinato), effetti simili a quelli dei sedativi (ipoattività), dispnea, decubiti ventrali o laterali e/o spasmi muscolari. Effetti aggiuntivi di plerixafor notati costantemente in studi su animali con dosi ripetute hanno incluso l’aumento dei livelli di globuli bianchi in circolazione e dell’escrezione urinaria di calcio e magnesio in ratti e cani, un leggero aumento del peso della milza nei ratti e diarrea e tachicardia nei cani. I risultati istopatologici dell’ematopoiesi extramidollare sono stati osservati nel fegato e nella milza di ratti e/o cani. Uno o più di questi risultati sono stati in genere osservati a esposizioni sistemiche nello stesso ordine di ampiezza o in un ordine leggermente superiore rispetto all’esposizione clinica dell’uomo.
I risultati dello studio di definizione dell’intervallo della dose in giovani maialini nani e gli studi definitivi e di definizione dell’intervallo nei ratti giovani sono stati simili a quelli osservati nei topi, nei ratti e nei cani adulti. I margini di esposizione nello studio condotto su ratti giovani alla dose massima tollerata (maximum tolerated dose, MTD) sono stati ≥ 18 volte rispetto alla dose clinica pediatrica massima nei bambini con età fino a 18 anni.
Uno screening in vitro dell’attività recettoriale generale ha mostrato che plerixafor, a una concentrazione (5 µg/mL) diverse volte superiore al livello massimo sistemico nell’uomo, possiede un’affinità di legame moderata o forte per numerosi recettori diversi, prevalentemente ubicati sulle terminazioni nervose presinaptiche nel sistema nervoso centrale (SNC) e/o nel sistema nervoso periferico (SNP) (recettori del canale del calcio di tipo N, recettori del canale del potassio SK , recettori H dell’istamina, recettori CA 3 muscarinici M e M dell’acetilcolina, recettori adrenergici α1 e α2 , recettori del neuropeptide Y/Y e 1 2 B C 1 recettori del glutammato NMDA modulati dalle poliammine). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Gli studi di farmacologia di sicurezza su plerixafor somministrato per via endovenosa nei ratti hanno mostrato effetti depressori cardiaci e respiratori a esposizioni sistemiche leggermente superiori rispetto all’esposizione clinica nell’uomo, mentre la somministrazione sottocutanea ha suscitato effetti respiratori e cardiovascolari solo a livelli sistemici più elevati.
Il ruolo svolto da SDF-1α e CXCR4 nello sviluppo embrio-fetale è considerevole. È stato mostrato che plerixafor causa maggiori riassorbimenti, un minor peso fetale, un ritardo nello sviluppo scheletrico e un aumento delle anormalità fetali in ratti e conigli. I dati ricavati dai modelli animali suggeriscono anche la modulazione dell’ematopoiesi fetale, della vascolarizzazione e dello sviluppo cerebellare da parte di SDF-1α e CXCR4. L’esposizione sistemica al NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – Dose senza nessun effetto avverso osservato) per gli effetti teratogenici in ratti e conigli è stata della stessa ampiezza o di ampiezza inferiore rispetto alle dosi terapeutiche nei pazienti. Tale potenziale teratogenico è probabilmente dovuto al meccanismo farmacodinamico di azione. In studi di distribuzione nei ratti, concentrazioni di plerixafor radiomarcato sono state rilevate negli organi riproduttivi (testicoli, ovaie, utero), due settimane dopo dosi singole o ripetute per 7 giorni nei soggetti di sesso maschile e dopo dosi ripetute per 7 giorni nei soggetti di sesso femminile. Il tasso di eliminazione dai tessuti è stato basso. Gli effetti potenziali do plerixafor sulla fertilità maschile e sullo sviluppo postnatale non sono stati valutati in studi preclinici.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con plerixafor. Plerixafor non è risultato genotossico in una batteria adeguata di test di genotossicità.
Plerixafor ha inibito la crescita tumorale nei modelli in vivo di linfoma non Hodgkin, glioblastoma, midolloblastoma e leucemia linfoblastica acuta, se somministrato in modo intermittente. Un incremento della crescita del linfoma non Hodgkin è stato notato dopo una somministrazione continuata di plerixafor per 28 giorni. Il rischio potenziale associato a questo effetto si prevede essere basso per la breve durata prevista del dosaggio di plerixafor nell’uomo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cloruro di sodio Acido cloridrico (aggiustamento del pH) Sodio idrossido (aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino sigillato 3 anni
Dopo l’apertura Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino di vetro trasparente da 2 mL, tappo in gomma clorobutilica da 13 mm con un sigillo a strappo da 13 mm giallo dorato. Ogni flaconcino contiene 1,2 mL di soluzione.
Ogni confezione contiene 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC 050931017 “20 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE” 1 FLACONCINO IN VETRO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 aprile 2024 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Aprile 2024
