Posaconazolo Teva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Posaconazolo Teva: ultimo aggiornamento pagina: 17/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
POSACONAZOLO TEVA 100 mg compresse gastroresistenti
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa gastroresistente contiene 100 mg di posaconazolo. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 1,25 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa gastroresistente
Compressa a forma di capsula di colore giallo, lunga circa 17,5 mm e larga circa 6,7 mm, con impresso “100P” su un lato e liscia sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
POSACONAZOLO TEVA è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1):
Aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali;
Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B;
Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria ad itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo;
Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali.
La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.
POSACONAZOLO TEVA è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti:
Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (LMA) o sindromi mielodisplastiche (SMD) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive;
Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per i medicinali a base di posaconazolo sospensione orale per l’uso nella candidiasi orofaringea.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Non interscambiabilità tra posaconazolo compresse gastroresistenti e posaconazolo sospensione orale
La compressa e la sospensione orale non devono essere usate in modo interscambiabile a causa delle differenze tra queste due formulazioni per frequenza di dosaggio, somministrazione con il cibo e concentrazioni plasmatiche raggiunte dal medicinale. Pertanto, è necessario seguire le raccomandazioni di dosaggio specifiche per ciascuna formulazione.
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.
Posologia
Posaconazolo è disponibile anche come sospensione orale da 40 mg/ml e come concentrato per soluzione per infusione da 300 mg. Posaconazolo in compresse gastroresistenti è la formulazione preferita per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche e in generale per fornire esposizioni plasmatiche al medicinale più elevate rispetto alla formulazione in sospensione orale.
La dose raccomandata è indicata nella Tabella 1.
Tabella 1. Dose raccomandata in base all’indicazione
| Indicazione |
Dose e durata della terapia (Vedere paragrafo 5.2) |
|---|---|
| Infezioni fungine invasive (IFI) refrattarie/pazienti con IFI intolleranti alla 1a linea di trattamento |
La dose di carico è 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno. Ogni dose può essere assunta con o senza il cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia di base del paziente, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica. |
| Profilassi di infezioni fungine invasive |
La dose di carico è 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno. Ogni dose può essere assunta con o senza il cibo. La durata della terapia si basa sul recupero da neutropenia o immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con posaconazolo deve iniziare parecchi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm3. |
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non è atteso alcun effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda alcuna aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa della possibilità di un aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Non sono disponibili dati per la formulazione in compresse.
Modo di somministrazione Per uso orale
Le compresse gastroresistenti possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse vanno deglutite intere con un sorso d’acqua e non devono essere frantumate, masticate o rotte.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con alcaloidi dell’ergot (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con substrati del CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Co-somministrazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità
Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.
Tossicità epatica
Reazioni epatiche (ad esempio innalzamenti da lievi a moderati di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è risultato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente.
Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Monitoraggio della funzionalità epatica
I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più grave. La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio relativi alla funzionalità epatica (in particolare i test di funzionalità epatica e la bilirubina).
Se i segni e i sintomi clinici sono coerenti con lo sviluppo della malattia epatica deve essere presa in considerazione la sospensione del posaconazolo.
Prolungamento dell’intervallo QTc
Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Il Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che sono noti per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Il Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni pro-aritmiche quali:
Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc
Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca
Bradicardia sinusale
Aritmie sintomatiche preesistenti
Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3).
I disturbi elettrolitici, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio,
devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Posaconazolo è un inibitore del CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Midazolam e altre benzodiazepine
A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la co- somministrazione di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dal CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità della vincristina
La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).
Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz.
Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Esposizione plasmatica
Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo seguenti alla somministrazione di compresse di posaconazolo sono in genere più alte rispetto a quelle ottenute con la sospensione orale di posaconazolo. In alcuni pazienti, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo seguenti alla somministrazione di compresse di posaconazolo possono aumentare con il passare del tempo (vedere paragrafo 5.2). I dati di sicurezza ottenuti a livelli di esposizione più elevati con compresse di posaconazolo sono al momento limitati.
Disfunzioni gastrointestinali
Nei pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (come la diarrea grave) i dati farmacocinetici sono limitati. I pazienti con diarrea o vomito grave devono essere mantenuti sotto stretto controllo medico per l’eventuale insorgenza di infezioni fungine intercorrenti.
POSACONAZOLO TEVA contiene sodio:
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su posaconazolo
Il Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed in vitro è un substrato della proteina di efflusso p-glicoproteina (P-gp). Per questo motivo, gli inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o gli induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo rispettivamente al 57% e al 51%.
L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.
Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, si raccomanda uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione in dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.
Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica
Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti quando posaconazolo in compresse viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Non è necessaria alcuna regolazione della dose di posaconazolo in compresse quando viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica.
Effetti di posaconazolo su altri medicinali
Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo è usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani nei quali si presentava un’esposizione maggiore a posaconazolo rispetto a pazienti cui viene somministrata la stessa dose. L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere lievemente inferiore a quanto osservato nei volontari sani, e ci si attende che sia variabile tra pazienti a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. L’effetto della somministrazione concomitante con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 potrebbe essere variabile anche nel paziente stesso.
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4)
La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi dell’ergot
Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi dell’ergot (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso il CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina)
Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati dal CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi della vinca
La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.
Rifabutina
Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).
La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus in tutto il sangue. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co- somministrazione e alla sospensione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Pertanto, devono essere raggiunte le concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e si deve prestare attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.
In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessarie riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati, casi di innalzamento dei livelli di ciclosporina con conseguenti reazioni avverse gravi, compresa nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose correntemente assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione, e alla sospensione del trattamento con posaconazolo e se necessario la dose di ciclosporina deve essere aggiustata.
Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) rispettivamente del 121% e del358%. Negli studi di efficacia clinica sono state riferite interazioni clinicamente significative che hanno portato al ricovero e/o alla sospensione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo la sospensione di posaconazolo, e se necessario la dose di tacrolimus deve essere aggiustata.
Inibitori di HIV proteasi
Poiché gli inibitori della proteasi dell’ HIV sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate in media rispettivamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte). A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate in media rispettivamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte). L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co- somministrazione con posaconazolo si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati del CYP3A4.
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4
In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83%. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) in media rispettivamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte); la sospensione orale di posaconazolo 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte). Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione.
A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose nel caso in cui il posaconazolo venga co-somministrato con qualunque benzodiazepina metabolizzata attraverso il CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4).
Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso il CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina)
Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.
La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Pertanto, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.
Sulfoniluree
Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
Fertilità
Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario ottenute con una dose da 300 mg per compressa nei pazienti) o nei ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario ottenute con una dose da 300 mg per compressa nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché con l’uso di posaconazolo sono state riportate alcune reazioni avverse (ad es. capogiro, sonnolenza, ecc.) che possono potenzialmente influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, è necessario prestare cautela.
04.8 Effetti indesiderati
I dati relativi alla sicurezza derivano principalmente da studi condotti con la sospensione orale.
La formulazione in compressa è stata studiata solo in soggetti affetti da LMA e SMD e in soggetti post- HSCT con o a rischio di malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD). La durata massima dell’esposizione alla compressa è stata inferiore a quella con la sospensione orale. L’esposizione plasmatica ottenuta con la compressa è stata più elevata rispetto a quella osservata con la sospensione orale. Non è possibile escludere una maggiore incidenza di reazioni avverse.
Sintesi del profilo di sicurezza
Posaconazolo compresse
La sicurezza delle compresse di posaconazolo è stata valutata in 230 pazienti arruolati nello studio clinico cardine. I pazienti sono stati arruolati in uno studio non comparativo di farmacocinetica e di sicurezza su posaconazolo compresse somministrato come profilassi antifungina. I pazienti erano immunocompromessi con presenza di una patologia preesistente, tra cui forme tumorali ematologiche, neutropenia post-chemioterapia, GVHD e post-HSCT. La durata media della terapia con posaconazolo è stata di 28 giorniVenti pazienti hanno ricevuto la dose giornaliera da 200 mg e 210 pazienti hanno ricevuto la dose giornaliera da 300 mg (a seguito di due dosaggi giornalieri al Giorno 1 in ciascuna coorte).
Sicurezza di posaconazolo compressa e sospensione orale
La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata valutata in > 2400 pazienti e volontari sani arruolati in sperimentazioni cliniche e dall’esperienza successiva alla commercializzazione. Le reazioni avverse serie riferite con maggior frequenza includevano nausea, vomito, diarrea, piressia e innalzamento dei livelli di bilirubina.
La sicurezza di posaconazolo compressa è stata valutata in 336 pazienti e volontari sani arruolati in sperimentazioni cliniche. Il profilo di sicurezza delle compresse era simile a quello della sospensione orale.
Tabella riepilogativa delle reazioni avverse
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota.
Tabella 2. Reazioni avverse suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza*
| Patologie del sistema | |
|---|---|
| emolinfopoietico | |
| Comune: | neutropenia |
| Non comune: | trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, |
| linfadenopatia, infarto della milza | |
| Raro: | sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica |
| trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia | |
|
Disturbi del sistema immunitario Non comune: Raro: |
reazione allergica reazione di ipersensibilità |
|
Patologie endocrine Raro: |
insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina ematica |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: Non comune: |
squilibrio elettrolitico, anoressia, calo dell’appetito, ipokaliemia, ipomagnesemia iperglicemia, ipoglicemia |
|
Disturbi psichiatrici Non comune: Raro: |
sogni anomali, stato confusionale, disturbi del sonno, disturbo psicotico, depressione |
|
Patologie del sistema nervoso Comune: |
parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia |
| Non comune: | convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremori, afasia, |
| Raro: |
insonnia ictus, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope |
|
Patologie dell’occhio Non comune: Raro: |
visione offuscata, fotofobia, riduzione dell’acuità visiva, diplopia, scotoma |
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto Raro: |
deficit dell’udito |
|
Patologie cardiache Non comune: Raro: |
sindrome del QT lungo1, elettrocardiogramma anormale1, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | ipertensione |
| Non comune: | ipotensione, vasculite |
| Raro: | embolia polmonare, trombosi venosa profonda |
| Patologie respiratorie, toraciche e | |
| mediastiniche | |
| Non comune: | tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore |
| pleuritico, tachipnea | |
| Raro: | ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite |
|
Disturbi gastrointestinali Molto comune: Comune: |
nausea vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci, flatulenza, stipsi, fastidio ano-rettale |
|
Non comune: Raro: |
pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema orale emorragia gastrointestinale, ileo |
|---|---|
|
Patologie epatobiliari Comune: |
innalzamento dei valori di funzionalità epatica (innalzamento di ALT e AST, innalzamento di bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, anomalie nei valori di funzionalità epatica insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi |
| Non comune: | |
| Raro: | |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Non comune: Raro: |
eruzione cutanea, prurito ulcera orale, alopecia, dermatite, eritema, petecchie sindrome di Stevens-Johnson, eritema vescicolare |
| Patologie del sistema | |
| muscoloscheletrico e del tessuto | |
| connettivo | |
| Non comune: | dolore alla schiena, dolore al collo, dolore |
| muscoloscheletrico, dolore alle estremità | |
|
Patologie renali e urinarie Non comune: Raro: |
insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina ematica acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: Raro: |
disturbi mestruali dolore al seno |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: |
piressia (febbre), astenia, spossatezza |
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Non comune: Raro: |
edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al medicinale, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose edema della lingua, edema del viso |
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Esami diagnostici Non comune: |
alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale |
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti e con il concentrato per soluzione per infusione.
§ Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Patologie epatobiliari
Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale è stato riportato grave danno epatico con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazioni delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema
nazionale di segnalazione
dell’Agenzia Italiana del Farmaco www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Non vi è esperienza di sovradosaggio con posaconazolo compresse.
Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate nei pazienti trattati a dosi più basse.
Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore.
Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. È possibile prendere in considerazione l’uso di terapie di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati del triazolo, codice ATC: J02AC04.
Meccanismo d’azione
Posaconazolo inibisce l’enzima lanosterol 14α-demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo.
Microbiologia
Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi: Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, e Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. I dati microbiologici suggeriscono che posaconazolo è attivo contro Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; tuttavia i dati clinici sono al momento troppo limitati per stabilire l’efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti.
Resistenza
Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo. Il principale meccanismo di resistenza è l’acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.
Valori di cut-off epidemiologico (ECOFF) per Aspergillus spp.
I valori di ECOFF per posaconazolo, che distinguono la popolazione ceppo selvatico dagli isolati con resistenza acquisita, sono stati determinati tramite la metodologia EUCAST.
Valori EUCAST di ECOFF:
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
I valori di ECOFF non sono equivalenti ai breakpoint clinici. Concentrazione-limite di sensibilità (breakpoint)
EUCAST MIC breakpoint per posaconazolo [sensibile (S); resistente (R)]:
Aspergillus fumigatus1,2
: S ≤0,13 mg/l, R >0,25 mg/l
Aspergillus terreus1,2
: S ≤0,13 mg/l, R >0,25 mg/l
Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
1 Nei pazienti trattati per le infezioni fungine si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni di valle degli azoli.
2 A patto che sia stata confermata un’esposizione adeguata al medicinale per mezzo del Monitoraggio Terapeutico del Medicinale (therapeutic drug monitoring, TDM).
Restano alcune incertezze in relazione ai valori di cut-off per le concentrazioni di posaconazolo, che separano i pazienti con un’elevata probabilità di successo clinico da quelli con una bassa probabilità di successo clinico. In qualche circostanza deve essere ricercata una concentrazione minima relativamente alta (per es. pazienti con neutropenia persistente e profonda, lesioni ampie, o quelli con altre caratteristiche associate a un esito clinico sfavorevole). I dati preclinici e clinici suggeriscono che tale valore dovrebbe essere > 1 mg/l allo stato stazionario. Per altri gruppi di pazienti può essere più accettabile una concentrazione minima più bassa. Per la profilassi è stata suggerita una concentrazione bersaglio di > 0,7 mg/l (EUCAST Clinical breakpoints for fungi v9.0).
Al momento non vi sono dati sufficienti per impostare breakpoint clinici per altre specie di Candida o Aspergillus.
Associazione con altri agenti antifungini
L’uso di terapie antifungine in associazione non dovrebbe ridurre l’efficacia né del posaconazolo né delle altre terapie; tuttavia, al momento non vi sono evidenze cliniche che la terapia in associazione apporti un beneficio aggiuntivo.
Esperienza clinica
Riassunto dello studio di bridging su posaconazolo compresse
Lo studio 5615 era uno studio multicentrico non comparativo condotto al fine di valutare le proprietà farmacocinetiche, la sicurezza e la tollerabilità di posaconazolo compresse. Lo Studio 5615 è stato condotto in una popolazione di pazienti simile a quella studiata in precedenza nel programma clinico pilota su posaconazolo sospensione orale. I dati farmacocinetici e di sicurezza dello Studio 5615 sono stati collegati ai dati esistenti (compresi i dati di efficacia) sulla sospensione orale.
La popolazione di soggetti includeva: 1) pazienti affetti da LMA o SMD recentemente trattati con chemioterapia e che avevano sviluppato neutropenia significativa o per i quali era atteso lo sviluppo di neutropenia significativa, oppure 2) pazienti che erano stati sottoposti ad un HSCT e che stavano ricevendo una terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di GVHD. Sono stati valutati due diversi gruppi di dosaggio: 200 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 200 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Parte 1A) e 300 mg due volte al giorno il Giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno nel periodo successivo (Parte 1B e Parte 2).
Sono stati prelevati campioni farmacocinetici in serie il Giorno 1 e allo stato stazionario il Giorno 8 per tutti i soggetti della Parte 1 e per un sottogruppo di soggetti della Parte 2. Inoltre, sono stati prelevati alcuni campioni farmacocinetici in giorni diversi durante lo stato stazionario prima della dose seguente (Cmin) per un’ampia popolazione di soggetti. Sulla base delle concentrazioni medie Cmin, è stato possibile calcolare una concentrazione media prevista (Cav) per 186 soggetti della dose da 300 mg. Le analisi di farmacocinetica in pazienti Cav hanno rilevato che l’81% dei soggetti trattati con la dose da 300 mg una volta al giorno ha raggiunto la Cav prevista in stato stazionario tra 500-2500 ng/ml. Un soggetto (<1%) presentava una Cav prevista inferiore a 500 ng/ml e il 19% dei soggetti presentava una Cav prevista superiore a 2500 ng/ml. I soggetti hanno raggiunto una Cav media prevista allo stato stazionario di 1970 ng/ml.
Nella Tabella 3 vengono messe a confronto l’esposizione (Cav) dopo la somministrazione di posaconazolo compresse e posaconazolo sospensione orale alle dosi terapeutiche nei pazienti illustrata come analisi per quartili. Le esposizioni dopo somministrazione della compressa sono generalmente
superiori, ma sovrapponibili, rispetto alle esposizioni a seguito della somministrazione di posaconazolo sospensione orale.
Tabella 3. Analisi per quartili della Cav degli studi pilota sui pazienti con posaconazolo compressa e sospensione orale
|
Posaconazolo compressa |
Posaconazolo sospensione orale | |||
|---|---|---|---|---|
| Profilassi in LMA e HSCT Studio 5615 |
Profilassi in GVHD Studio 316 |
Profilassi della neutropenia Studio 1899 |
Trattamento – Aspergillosi invasiva Studio 0041 |
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300 mg una volta al giorno (Giorno 1 300 mg due volte al giorno)* |
200 mg tre volte al giorno | 200 mg tre volte al giorno |
200 mg quattro volte al giorno (in regime di ricovero) poi 400 mg due volte al giorno |
|
| Quartile | Intervallo pCav (ng/ml) | Intervallo Cav (ng/ml) | Intervallo Cav (ng/ml) | Intervallo Cav (ng/ml) |
| Q1 | 442 – 1.223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Q2 | 1.240 – 1.710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Q3 | 1.719 – 2.291 | 915 – 1.563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Q4 | 2.304 – 9.523 | 1.563 – 3.650 | 734 – 2.200 | 877 – 2.010 |
|
pCav: Cav prevista Cav = concentrazione media misurata allo stato stazionario *20 pazienti hanno ricevuto 200 mg una volta al giorno (Giorno 1 200 mg due volte al giorno) |
||||
Riassunto degli studi con posaconazolo sospensione orale Aspergillosi invasiva
Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o a itraconazolo o in pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi medicinali in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio (Studio 0041). I risultati clinici sono stati confrontati con quelli derivanti da un’analisi retrospettiva condotta sulla documentazione clinica di un gruppo di controllo esterno. Il gruppo di controllo esterno includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) per lo più nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo. La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88%) sia nel gruppo di controllo esterno (79%).
Come mostrato nella Tabella 4, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42% dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26% del gruppo di controllo esterno. Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato, randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo di controllo esterno devono essere valutati con cautela.
Tabella 4. Efficacia complessiva di posaconazolo sospensione orale alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno
| Posaconazolo sospensione orale | Gruppo di controllo esterno | |||
|---|---|---|---|---|
| Risposta complessiva | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
|
Successo per Specie Tutte confermate all’analisi micologica Aspergillus spp.1 |
34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
|
A. fumigatus |
12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
|
A. flavus |
10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
|
A. terreus |
4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
|
A. niger |
3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
1 Include altre specie meno comuni o specie sconosciute
Fusarium spp.
11 pazienti su 24 con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni refrattarie ad amfotericina B o itraconazolo, sette pazienti sono stati classificati come responder.
Cromoblastomicosi/Micetoma
9 pazienti su 11 sono stati trattati con successo con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella spp.
Coccidioidomicosi
11 pazienti su 16 sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti al basale) con posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni.
Profilassi di Infezioni Fungine Invasive (IFI) (Studi 316 e 1899)
Due studi randomizzati e controllati di profilassi sono stati condotti in pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
Lo Studio 316 era uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus- host disease, GVHD) trattati con posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo in capsule (400 mg una volta al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili 16 settimane dopo la randomizzazione, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti.
Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di trattamento (dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio + 7 giorni). All’inizio dello studio, la maggioranza dei pazienti inclusi (377/600, [63%]) era affetta da GVHD acuta di grado 2 o 3 oppure cronica estensiva (195/600, [32,5%]). La durata media della terapia è stata di 80 giorni per posaconazolo e di 77 giorni per fluconazolo.
Lo Studio 1899 era uno studio randomizzato, con valutatore in cieco condotto su pazienti neutropenici in corso di chemioterapia citotossica per leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche che valutava l’utilizzo di posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) rispetto a fluconazolo sospensione (400 mg una volta al giorno) oppure a itraconazolo soluzione orale (200 mg due volte al giorno). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di IFI provate/probabili durante il periodo di
trattamento, determinata in cieco da un gruppo esterno indipendente di esperti. Un endpoint chiave secondario era l’incidenza di IFI provate/probabili 100 giorni dopo la randomizzazione. La condizione
di base più comune è stata una nuova diagnosi di leucemia mieloblastica acuta (435/602, [72%]). La durata media della terapia è stata di 29 giorni per posaconazolo e 25 giorni per fluconazolo/itraconazolo.
In entrambi gli studi di profilassi, l’infezione intercorrente più comunemente riscontrata è stata l’aspergillosi. Vedere le Tabelle 5 e 6 per i risultati di entrambi gli studi. Sono state riscontrate meno infezioni intercorrenti da Aspergillus nei pazienti trattati con posaconazolo rispetto ai controlli.
Tabella 5. Risultati degli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive
| Studio | Posaconazolo sospensione orale | Controlloa | Valore P |
|---|---|---|---|
| Percentuale (%) di pazienti con IFI accertate/probabili | |||
| Periodo di trattamentob | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Periodo di tempo prefissatoc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Nello studio 1899: periodo che va dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni.
c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale.
d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati
Tabella 6. Risultati degli studi clinici nella profilassi di infezioni fungine invasive
| Studio | Posaconazolo sospensione orale | Controlloa |
|---|---|---|
| Percentuale (%) di pazienti con aspergillosi accertata/probabile | ||
| Periodo di trattamentob | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Periodo di tempo prefissatoc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazolo; ITZ = itraconazolo; POS = posaconazolo. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni; nello studio 316: periodo dalla prima all’ultima dose del medicinale in studio più 7 giorni.
c: Nello studio 1899: periodo dalla randomizzazione a 100 giorni dopo la randomizzazione; nello studio 316: periodo dal basale a 111 giorni post-basale.
d: Tutti randomizzati e: Tutti trattati
Nello Studio 1899, è stata osservata una significativa diminuzione di tutte le cause di mortalità a favore di posaconazolo [POS 49/304 (16%) rispetto a FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Sulla base di stime di Kaplan-Meier, la probabilità di sopravvivenza fino al giorno 100 dopo la randomizzazione era significativamente più alta per i pazienti che assumevano posaconazolo; questo beneficio di sopravvivenza è stato dimostrato quando l’analisi ha preso in considerazione tutte le cause di mortalità (P= 0,0354) cosi come i decessi correlati ad IFI (P= 0,0209).
La mortalità globale nello Studio 316 è stata simile (POS, 25%; FLU, 28%); tuttavia, la percentuale di decessi correlati ad IFI è stata significativamente inferiore nel gruppo POS (4/301) rispetto al gruppo
Popolazione pediatrica
Non ci sono dati disponibili per posaconazolo compresse nella popolazione pediatrica.
Sedici pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni sono stati trattati con posaconazolo sospensione orale 800 mg al giorno in uno studio per le infezioni fungine invasive. Sulla base dei dati disponibili per 16 di questi pazienti pediatrici, il profilo di sicurezza sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥18 anni.
Inoltre, dodici pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale 600 mg al giorno come profilassi di infezioni fungine invasive (Studi 316 e 1899). Il profilo di sicurezza in questi pazienti di età < 18 anni sembra simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti. Sulla base di dati di farmacocinetica ottenuti in 10 di questi pazienti pediatrici, il profilo di farmacocinetica sembra essere simile a quello dei pazienti di età ≥ 18 anni.
Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia in pazienti pediatrici al di sotto dei 18 anni di età.
Valutazione elettrocardiografica
ECG multipli sono stati eseguiti a tempi corrispondenti nell’arco di 12 ore, prima e durante la somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno con pasti ad elevato contenuto di grassi) su 173 volontari sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 85 anni. Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nell’intervallo QTc medio (Fridericia) rispetto al basale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Relazionifarmacocinetiche/farmacodinamiche
È stata osservata una correlazione tra l’esposizione totale al medicinale divisa per la MIC (AUC/MIC) e il risultato clinico. Il rapporto critico per i soggetti con infezioni da Aspergillus è risultato ~200. È particolarmente importante cercare di garantire il raggiungimento dei livelli plasmatici massimi nei pazienti con infezione da Aspergillus (vedere paragrafi 4.2 e 5.2 per i regimi di dosaggio raccomandati).
Assorbimento
Posaconazolo compresse viene assorbito con una Tmax mediana di 4/5 ore e mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo la somministrazione singola e multipla fino a 300 mg.
A seguito della somministrazione di una singola dose di posaconazolo compresse da 300 mg dopo un pasto a elevato contenuto di grassi a volontari sani, l’AUC0-72 ore e la Cmax erano maggiori rispetto alla somministrazione a digiuno (51% e 16% rispettivamente per AUC0-72 ore e Cmax).
In alcuni pazienti, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di posaconazolo compresse possono aumentare con il passare del tempo. Il motivo di tale dipendenza dal tempo non è totalmente compresa.
Distribuzione
A seguito della somministrazione della compressa, posaconazolo presenta un volume apparente medio di distribuzione di 394 litri (42%), con un intervallo compreso tra 294 e 583 litri negli studi in volontari sani.
Posaconazolo è altamente legato alle proteine (>98%), principalmente all’albumina sierica.
Biotrasformazione
Posaconazolo non presenta alcun principale metabolita circolante ed è improbabile che le sue concentrazioni siano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. Tra i metaboliti circolanti, la maggior parte è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo con solo minime quantità di metaboliti ossidativi (CYP450-mediati). Si stima che i metaboliti escreti nelle urine e nelle feci corrispondano al 17% circa della dose radiomarcata somministrata.
Eliminazione
A seguito della somministrazione delle compresse, posaconazolo viene lentamente eliminato con un’emivita media (t½) di 29 ore (con un range da 26 a 31 ore) e una clearance media apparente con range da 7,5 a 11 L/ora. Dopo la somministrazione di 14C-posaconazolo, la radioattività è stata ritrovata principalmente nelle feci (77% della dose radiomarcata) con il principale componente che consisteva nel composto originario (66% della dose radiomarcata). La clearance renale è una via di eliminazione minore, con il 14% della dose radiomarcata escreta nelle urine (il composto originario è <0,2% della dose radiomarcata). Le concentrazioni plasmatiche di stato stazionario vengono raggiunte entro il giorno 6 con la dose da 300 mg (una volta al giorno dopo una dose di carico di due volte al giorno al Giorno 1).
Farmacocinetica in categorie particolari di pazienti
Bambini (< 18 anni)
Non ci sono dati disponibili per posaconazolo compresse nella popolazione pediatrica.
La farmacocinetica di posaconazolo sospensione orale è stata valutata nei pazienti pediatrici. A seguito della somministrazione di 800 mg al giorno di posaconazolo sospensione orale come dose suddivisa per il trattamento di infezioni fungine invasive, le minime concentrazioni plasmatiche medie valle ottenute in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni (776 ng/ml) erano simili a quelle ottenute in 194 pazienti di età compresa tra 18 e 64 anni (817 ng/ml). Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti pediatrici di età inferiore a 8 anni. Allo stesso modo, negli studi di profilassi, la concentrazione media (Cav) di posaconazolo allo stato stazionario in dieci adolescenti (13-17 anni di età) era paragonabile alla Cav osservata negli adulti (≥ 18 anni di età).
Sesso
La farmacocinetica di posaconazolo compresse è comparabile in uomini e donne.
Anziani
La farmacocinetica di posaconazolo compresse è comparabile in soggetti giovani e anziani. Nel complesso non sono state osservate differenze riguardo alla sicurezza tra pazienti geriatrici e pazienti più giovani; non è pertanto raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti geriatrici.
Ci sono dati insufficienti tra le differenze di razza con posaconazolo compresse .
È stata rilevata una leggera diminuzione (16%) nella AUC e nella Cmax di posaconazolo sospensione orale in soggetti neri rispetto a soggetti caucasici. Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei soggetti neri e caucasici è risultato simile.
Peso
I modelli di farmacocinetica con la formulazione orale in compresse suggeriscono che i pazienti con un peso superiore ai 120 kg possono avere una esposizione al posaconazolo più bassa. Pertanto, si suggerisce di monitorare attentamente l’insorgenza di infezioni fungine intercorrenti in pazienti che pesano più di 120 kg.
I pazienti, che ricevono posaconazolo dopo HSCT, che hanno un basso peso corporeo (<60 kg),sono maggiormente suscettibili ad aumenti della concentrazione plasmatica di posaconazolo e devono essere monitorati attentamente per l’insorgenza di eventi avversi.
Compromissione renale
La compromissione renale lieve e moderata (n= 18, Clcr ≥20 ml/min/1,73 m2) non ha mostrato di produrre effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo a seguito di somministrazione di una dose singola di posaconazolo sospensione orale; non si rende pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio. In soggetti con grave compromissione renale (n= 6, Clcr <20 ml/min/1,73 m2), l’AUC di posaconazolo è risultata estremamente variabile [>96% CV (coefficiente di varianza)]in confronto ad altri gruppi con compromissione renale [ <40% CV]. Tuttavia, poiché posaconazolo non viene eliminato significativamente per via renale, non si prevede che la compromissione renale grave abbia un effetto sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio.
Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi.
Raccomandazioni simili si applicano al posaconazolo compresse; tuttavia, non è stato effettuato uno studio specifico con il posaconazolo compresse.
Compromissione epatica
Dopo una dose singola di 400 mg di posaconazolo sospensione orale a pazienti (6 per gruppo) con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), moderata (Child-Pugh Classe B) o grave (Child- Pugh Classe C), l’AUC media è stata da 1,3 a 1,6 volte più alta in confronto a quella dei corrispondenti soggetti di controllo con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni libere non sono state determinate e non può essere escluso che ci sia un aumento più ampio dell’esposizione a posaconazolo libero, rispetto all’aumento del 60% osservato nell’AUC totale. L’emivita di eliminazione (t½) è risultata prolungata da circa 27 ore a ~43 ore nei rispettivi gruppi. Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a grave ma si consiglia cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione plasmatica.
Raccomandazioni simili si applicano per posaconazolo compresse; tuttavia, non è stato condotto uno studio specifico con il posaconazolo compresse.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Come osservato con altri agenti antifungini azolici, in studi di tossicità a dosi ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all’inibizione della sintesi dell’ormone steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o superiori a quelli ottenuti nell’uomo a dosi terapeutiche.
Fosfolipidosi neuronale si è verificata in cani trattati per 3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. Questo non è stato osservato in scimmie trattate per un anno. In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie, non sono stati osservati effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica superiori a quelli raggiunti clinicamente.
In uno studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. Questi fenomeni non sono necessariamente indicativi di potenziali variazioni funzionali nell’uomo.
Non sono stati osservati effetti sugli elettrocardiogrammi, compresi intervalli QT e QTc, in uno studio farmacologico di sicurezza a dosi ripetute nelle scimmie a livelli di concentrazioni plasmatiche massime 8,5 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo. L’ecocardiografia non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco in uno studio farmacologico di sicurezza con somministrazioni ripetute nei ratti ad un livello di esposizione sistemica 2,1 volte maggiore di quello raggiunto in terapia. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mmHg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica 2,1 volte e 8,5 volte, rispettivamente, maggiori rispetto a quelli raggiunti a dosi terapeutiche nell’uomo.
Sono stati condotti studi sulla riproduzione e sullo sviluppo peri- e postnatale nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell’uomo, posaconazolo ha causato modifiche dello scheletro e malformazioni, distocia, aumento del periodo di gestazione, riduzione della dimensione media della nidiata e della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come osservato con altri agenti antifungini azolici, questi effetti sulla riproduzione sono stati considerati causati da un effetto del trattamento sulla steroidogenesi.
Posaconazolo non si è dimostrato genotossico in studi in vitro ed in vivo. Studi di carcinogenesi non hanno evidenziato particolari rischi per gli esseri umani.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Acido metacrilico-etilacrilato copolimero (1:1) (Tipo B) Trietilcitrato
Xilitolo Idrossipropilcellulosa Gallato propilico Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Sodio stearilfumarato
Rivestimento della compressa Alcool polivinilico
Titanio diossido (E171) Macrogol 3350
Talco
Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
30 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le compresse vengono fornite in blister Alu -Alu da 24 o 96 compresse gastroresistenti in blister non perforati e da 24 x 1 e 96 x 1 compresse in blister monodose perforati.
Blister di colore bianco opaco in PVC/PCTFE-Alu da 24 o 96 compresse gastroresistenti in blister non perforati e da 24 x 1 e 96 x 1 compresse in blister monodose perforati.
Blister di colore bianco opaco in PVC/PE/PVdC-Alu da 24 o 96 compresse gastroresistenti in blister non perforati e da 24 x 1 e 96 x 1 compresse in blister monodose perforati.
Flaconi in HDPE con tappo in polipropilene – 60 compresse gastroresistenti È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva B.V.
Swensweg 5 – 2031GA Haarlem Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
047914015 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 24 Compresse In Blister Al-Al 047914027 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 96 Compresse In Blister Al-Al
047914039 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 24 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Al
047914041 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 96 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Al
047914054 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 24 Compresse In Blister Pvc/Pctfe-Al 047914066 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 96 Compresse In Blister Pvc/Pctfe-Al 047914078 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 24 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pctfe-Al
047914080 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 96 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pctfe-Al
047914092 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 24 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al 047914104 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 96 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc-Al 047914116 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 24 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pe/Pvdc-Al
047914128 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 96 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pe/Pvdc-Al
047914130 – "100 Mg Compresse Gastroresistenti" 60 Compresse In Flacone Hdpe
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 17/04/2021